Rasvan ja tulehduksen torjunta: tutkijat ovat kehittäneet uusia yhdisteitä

Luonnontuotteiden muunnetut johdannaiset ovat johtaneet merkittäviin terapeuttisiin edistysaskeliin ja kaupalliseen menestykseen viime vuosina. Mentoli on luonnossa esiintyvä syklinen mentolialkoholi, jota löytyy useista kasveista, erityisesti minttukasvien heimoon kuuluvista kasveista, kuten piparmintusta ja vihermintusta. Se on yleinen ainesosa monissa makeisissa, purukumeissa ja suunhoitotuotteissa. Mielenkiintoista on, että mentolilla on myös korkea lääkinnällinen arvo sen kipua lievittävien, tulehdusta ehkäisevien ja syöpää ehkäisevien vaikutusten ansiosta.

Äskettäisessä tutkimuksessa professori Gen-Ichiro Arimuran johtama tiedemiesryhmä Tokion tiedeyliopiston biotieteiden ja teknologian laitokselta Japanista kehitti ja tutki valiinin (MV) ja isoleusiinin (MI) mentyyliestereitä, jotka ovat mentolin johdannaisia, jotka saadaan korvaamalla sen hydroksyyliryhmä valiinilla ja isoleusiinilla.

Heidän tuloksensa julkaistiin Immunology-lehdessä.

Professori Arimura kertoi nykyisen työn taustalla olevasta motivaatiosta: ”Kasvien toiminnalliset komponentit, jotka edistävät ihmisen terveyttä, ovat aina kiinnostaneet minua. Uusien molekyylien löytäminen luonnonmateriaaleista inspiroi tutkimusryhmäämme kehittämään näitä mentolin aminohappojohdannaisia.”

Tutkijat aloittivat syntetisoimalla kuuden aminohapon mentyyliestereitä, joille on ominaista vähemmän reaktiiviset sivuketjut. Sitten he arvioivat näiden esterien ominaisuuksia in vitro -tutkimuksilla solulinjoilla. Lopuksi he tekivät kokeita hiirillä tutkiakseen näiden yhdisteiden vaikutuksia indusoiduissa sairaustiloissa. MV:n ja MI:n poikkeukselliset tulehdusta estävät profiilit määritettiin arvioimalla tuumorinekroositekijä-α:n (Tnf) transkriptiotasoja stimuloiduissa makrofagisoluissa.

Yllättäen sekä MV että MI suoriutuivat mentolia paremmin tulehdusta estävässä testissä. RNA-sekvensointianalyysi osoitti, että 18 tulehdus- ja immuunivasteisiin liittyvää geeniä tukahdutettiin tehokkaasti.

Tutkijat menivät pidemmälle ja tutkivat mentyyliestereiden vaikutusmekanismia. He havaitsivat, että maksan X-reseptorilla (LXR), solunsisäisellä ydinreseptorilla, on tärkeä rooli tulehdusta estävissä vaikutuksissa, ja tämä on riippumaton kylmäherkästä transienttireseptorista TRPM8, joka ensisijaisesti havaitsee mentolin.

Perehdyttyään tarkemmin MV:n ja MI:n LXR-riippuvaiseen aktivaatioon he havaitsivat, että LXR aktivoi Scd1-geenin, joka on keskeinen lipidiaineenvaihdunnalle. Lisäksi hiirillä, joilla oli indusoitu suolistotulehdus, tulehdusta estävät vaikutukset vahvistuivat edelleen MV:n tai MI:n aiheuttamalla Tnf- ja Il6-geenien transkriptiotasojen suppressiolla LXR-riippuvaisella tavalla.

LXR-SCD1:n solunsisäisen mekaniikan löytämisen innoittamana professori Arimura ja hänen tiiminsä esittivät hypoteesin, että mentyyliestereillä on lihavuutta ehkäiseviä ominaisuuksia. He havaitsivat, että nämä esterit estivät adipogeneesiä eli rasvan kertymistä, erityisesti mitoottisen kloonisen laajenemisen vaiheessa 3T3-L1-adiposyyttisoluissa. Eläinkokeissa ruokavalion aiheuttama lihavuus hiirillä lieveni ja adipogeneesi tukahdutettiin.

Mentyyliestereillä on ainutlaatuisia etuja muihin parhaillaan tutkittaviin tai käytettäviin tulehdusta estäviin tai lihavuutta ehkäiseviin yhdisteisiin verrattuna. Niiden erityiset vaikutusmekanismit, jotka myötävaikuttavat niiden kaksoisvaikutuksiin – tulehdusta ja lihavuutta ehkäiseviin vaikutuksiin – erottavat ne muista yhdisteistä ja voivat tehdä niistä erityisen tehokkaita sekä tulehdustilojen että aineenvaihduntahäiriöiden hoidossa. Ne voivat olla hyödyllisiä tietyille väestöryhmille, kuten kroonisista tulehdussairauksista, metabolisesta oireyhtymästä tai lihavuuteen liittyvistä komplikaatioista kärsiville.

”Vaikka tässä tutkimuksessa keskityttiin yhdisteiden toimintoihin ja vaikutusmekanismeihin tulehdus- ja lihavuusongelmiin liittyvissä sairausmalleissa, odotamme, että nämä yhdisteet ovat tehokkaita myös monissa metaboliseen oireyhtymään liittyvissä sairauksissa, kuten diabeteksessa ja verenpainetaudissa, sekä allergisissa oireissa”, professori Arimura totesi optimistisesti.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä tutkimus korostaa luonnonaineista johdettujen monitoimisten molekyylien merkitystä ja arvoa. Näiden uusien ja parempien mentyyliestereiden tulevaisuudentutkimukset voivat johtaa terapeuttisten yhdisteiden kehittämiseen lihavuuteen ja tulehdustiloihin liittyvien kasvavien terveysongelmien torjumiseksi.