Aivohalvaukseen käytettävät lääkkeet

TAP (rekombinantti kudosplasminogeeniaktivaattori, aktivaasi, alteplaasi)

Laskimonsisäinen annos - 0,9 mg/kg (enintään 90 mg)

Aspiriini

Määrätään annoksella 325 mg/vrk tabletin muodossa, jossa on suolistossa liukeneva kalvopäällyste. Annosta pienennetään 75 mg:aan/vrk, jos ilmenee vakavia ruoansulatuskanavan vaivoja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tiklopidiini (Ticlid)

Tavanomainen annos on 250 mg suun kautta kaksi kertaa päivässä ruoan kanssa. Kliininen verikoe, jossa määritetään verihiutaleiden ja valkosolujen määrä, tehdään ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen kahden viikon välein ensimmäisten kolmen hoitokuukauden ajan. Myöhemmin hematologiset testit tehdään kliinisten oireiden mukaan.

Klopidogreeli (Plavice)

Määrätty suun kautta annoksella 75 mg kerran päivässä

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspiriini/dipyridamoli-depottabletti (apreiox)

Yksi kapseli lääkettä sisältää 25 mg aspiriinia ja 200 mg depotmuotoista dipyridamolia. Määrätty 1 kapseli 2 kertaa päivässä.

[ 12 ]

Hepariini

Hepariinin laskimonsisäinen anto täydellä annoksella suoritetaan osittaisen tromboplastiiniajan kontrolloinnissa (hoidon aikana tämän indikaattorin tulisi nousta kaksinkertaiseksi kontrolliin verrattuna). Paras antikoagulaatiotason hallinta saadaan antamalla hepariinia jatkuvana infuusiona infuusiopumpulla nopeudella 1000 yksikköä tunnissa.

Potilaille, joilla ei ole todettua aivoinfarktia, hepariinia annetaan boluksena annoksella 2500–5000 yksikköä nopeamman vaikutuksen saavuttamiseksi. Osittaista tromboplastiiniaikaa tulee mitata 4 tunnin välein, kunnes indikaattori vakiintuu. Koska infarktipotilailla on kallonsisäisten verenvuotokomplikaatioiden riski, infuusio aloitetaan ilman alkubolusta. Verenvuotokomplikaatioiden riski on suurin heti boluksen antamisen jälkeen. Koska antikoagulanttivaikutus ilmenee nopeasti lääkkeen laskimonsisäisen annon jälkeen, hoitoa on seurattava tarkasti ja yksilöllisesti mahdollisimman paljon verenvuotokomplikaatioiden riskin minimoimiseksi. Jos terapeuttista vaikutusta ei ole ensimmäisten 4 tunnin aikana, infuusionopeutta tulee nostaa 1200 yksikköön tunnissa.

Varfariini (Coumadin)

Hoito suoritetaan kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) alaisena, joka on protrombiiniajan kalibroitu analogi. Potilailla, joilla on suuri aivohalvauksen riski (esimerkiksi tekoläppä tai toistuva systeeminen embolia), INR-arvo nostetaan korkeammalle tasolle (3–5). Kaikilla muilla potilailla INR-arvo pidetään alhaisemmalla tasolla (2–3).

Hoito aloitetaan 5 mg:n vuorokausiannoksella, jota ylläpidetään, kunnes INR alkaa nousta. INR-arvoa tulee seurata päivittäin, kunnes se vakiintuu, sitten viikoittain ja lopuksi kuukausittain. Annosta säädetään joka kerta pienellä määrällä halutun INR-arvon saavuttamiseksi.

Varfariini on vasta-aiheinen raskauden aikana, koska se voi aiheuttaa useita sikiöepämuodostumia ja kohtukuoleman. Koska hepariini ei läpäise istukkaa, sitä tulisi suosia tapauksissa, joissa antikoagulanttihoito on ehdottoman välttämätöntä raskauden aikana.

Äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava määrättäessä varfariinia potilaalle, jolla on verenvuototaipumusta.

Kun varfariinia käytetään pitkään, on tärkeää ottaa huomioon yhteisvaikutusten mahdollisuus muiden lääkkeiden kanssa: tietyt lääkkeet voivat lisätä tai vähentää varfariinin tehoa. Esimerkiksi useat lääkkeet voivat vaikuttaa varfariinin metaboliaan tai veren hyytymistekijöihin. Koska tämä vaikutus voi olla tilapäinen, varfariiniannoksen toistuva säätäminen voi olla tarpeen, kun muita lääkkeitä käytetään samanaikaisesti.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset voivat johtaa hengenvaarallisiin tilanteisiin, joten potilaan tulee kertoa lääkärille kaikista uusista lääkkeistä, joita hän aloittaa. Alkoholi ja käsikauppalääkkeet voivat myös olla yhteisvaikutuksessa varfariinin kanssa, erityisesti lääkkeet, jotka sisältävät merkittäviä määriä K- ja E-vitamiinia. Laboratorioseurantaa tulee lisätä, kunnes uuden lääkkeen vaikutus on tiedossa ja hyytymisparametrit ovat vakiintuneet.

Verihiutaleiden vastaisten aineiden ja varfariinin hoidon näkymät

Vaikka aspiriini vähentää aivohalvauksen riskiä potilailla, joilla on ollut aiemmin aivohalvaus tai TIA, monilla potilailla on toistuvia aivohalvauksia hoidosta huolimatta. Sen alhainen hinta ja suotuisa sivuvaikutusprofiili tekevät aspiriinista ensisijaisen lääkkeen pitkäaikaishoitoon potilailla, joilla on suuri aivohalvauksen riski. Potilaita, jotka eivät siedä aspiriinia, voidaan hoitaa tiklopidiinilla tai klopidogreelilla. Jos aspiriinin tavanomaisia annoksia ei siedetä, voidaan käyttää pienen aspiriiniannoksen ja pitkävaikutteisen dipyridamolin yhdistelmää. Klopidogreelilla ja aspiriinin ja dipyridamolin yhdistelmällä on etuja tiklopidiiniin verrattuna niiden suotuisamman sivuvaikutusprofiilin vuoksi.

Tapauksissa, joissa aspiriinihoidon aikana ilmenee toistuvia iskeemisiä aivohalvauksia tai ohimeneviä aivohalvauksia, varfariinia käytetään usein käytännössä. Tämä käytäntö perustuu kuitenkin väärinkäsitykseen, että aspiriinin pitäisi välttämättä estää aivohalvauksia. Koska jotkut potilaat ovat resistenttejä aspiriinille, on tarkoituksenmukaisempaa vaihtaa heidät klopidogreeliin tai tiklopidiiniin varfariinin sijaan.

Neuroprotektio

Tällä hetkellä ei ole olemassa hermoja suojaavia aineita, joiden teho aivohalvauksessa olisi vakuuttavasti todistettu. Vaikka monilla lääkkeillä on osoitettu merkittävää hermoja suojaavaa vaikutusta kokeissa, tätä ei ole vielä osoitettu kliinisissä tutkimuksissa.

Sydänlihaksen iskemiassa on olemassa hyvin kehitettyjä strategioita, jotka samanaikaisesti palauttavat perfuusion ja suojaavat sydänlihasta riittämättömän energiansaannin aiheuttamilta vaurioilta. Neuroprotektiivisilla menetelmillä pyritään myös lisäämään aivosolujen vastustuskykyä iskemialle ja palauttamaan niiden toiminta verenkierron palautumisen jälkeen. Sydänlihaksen iskemian suojaava hoito vähentää sydämen kuormitusta. Sydänlihaksen energiantarvetta vähennetään määräämällä aineita, jotka vähentävät esi- ja jälkikuormitusta. Tällainen hoito auttaa säilyttämään sydämen toiminnan pidempään ja viivästyttämään energiavajauksen ja soluvaurioiden kehittymistä. Voidaan olettaa, että aivoiskemiassa energiantarpeen väheneminen voi myös suojata soluja iskemialta ja edistää niiden toipumista.

Aivoiskemian kudosviljelymallin luominen mahdollisti hermosolujen herkkyyttä määräävien tekijöiden määrittämisen. Mielenkiintoista kyllä, nämä tekijät ovat samanlaisia kuin sydänlihaksen herkkyyden kannalta tärkeät tekijät.

Vammojen vastustuskyky määräytyy kyvyn mukaan ylläpitää ja palauttaa solun homeostaasi. Solujen päätehtävät ovat ionigradientien ylläpitäminen ja solun "polttoaineen" hapettaminen energian saamiseksi. NMDA-reseptorin oletetaan olevan avainasemassa iskemian kehittymisessä, koska sen sisältämä ionikanava päästää auki ollessaan massiivisen ionivirran läpi. Lisäksi, kuten kuvassa näkyy, tämä kanava on läpäisevä sekä natriumille että kalsiumille. Mitokondrioiden ATP:n muodossa tuottaman energian kuluttaa Na ⁺ /K ⁺ ATPaasi, joka pumppaa natriumioneja ulos solusta. Mitokondriot suorittavat puskurointifunktion kalsiumionien suhteen, mikä voi vaikuttaa solun energiatilaan. Kuva ei heijasta monia potentiaalisesti tärkeitä vuorovaikutuksia natriumin, kalsiumin, toisiolähettijärjestelmien ja energianhuoltoprosessien välillä.

NMDA-reseptorin monimutkaista rakennetta edustaa kolme numeroitua aluetta. Alue 1 on ligandin, eksitatorisen välittäjäaineen glutamaatin, sitoutumiskohta. Kilpailevat reseptoriantagonistit, kuten APV tai CPR, voivat estää tämän alueen. Alue 2 on ionikanavan sisällä oleva sitoutumiskohta. Jos tämä alue estetään ei-kilpailevalla antagonistilla, kuten MK-801:llä tai cerestaatilla, ionien liikkuminen kanavan läpi pysähtyy. Alue 3 on moduloivien alueiden kompleksi, joka sisältää glysiinin ja polyamiinien sitoutumiskohdan. Myös hapettumiselle ja pelkistymiselle herkkä alue on kuvattu. Kaikki nämä kolme aluetta voivat olla kohteita hermosoluja suojaaville aineille. Useiden ionien pitoisuusgradientti ja kalsiumgradientin häiriintyminen näyttävät olevan tärkein soluvaurioita aiheuttava tekijä. Hapettumisprosessien tiukka hallinta on myös edellytys solurakenteiden eheyden ylläpitämiselle. Redox-homeostaasin häiriintyminen oksidatiivisen stressin kehittymisen myötä on tärkein soluvaurioita aiheuttava tekijä. Oksidatiivisen stressin oletetaan olevan voimakkainta reperfuusion aikana, mutta myös itse iskemia häiritsee solun homeostaasia. Vapaat radikaalit, joiden määrän nousu on ominaista oksidatiiviselle stressille, syntyvät paitsi mitokondrioiden oksidatiivisten reaktioiden prosessissa, myös solunsisäisten signalointiprosessien sivutuotteena. Näin ollen kalsiumin homeostaasin ylläpitäminen ja vapaiden radikaalien tuotannon rajoittamiseen tähtäävät toimenpiteet voivat vähentää soluvaurioita aivoiskemiassa.

Eputamaatti ja NMDA-reseptorit.

Yksi tärkeimmistä hermosoluvaurioihin vaikuttavista tekijöistä ovat eksitatoriset aminohapot, joista glutamiinihappo (glutamaatti) on tärkein. Myös muilla endogeenisillä yhdisteillä, kuten asparagiinihapolla (aspartaatti), N-asetyyli-aspartyyli-glutamiinihapolla ja kinoliinihapolla, on eksitatorinen vaikutus.

Farmakologisissa ja biokemiallisissa tutkimuksissa on tunnistettu neljä pääasiallista eksitatoristen aminohappojen reseptorien perhettä. Kolme näistä on ionotrooppisia reseptoreita, jotka ovat ionikanavia, joiden tilaa säätelevät reseptori-ligandi-vuorovaikutukset. Neljäs tyyppi on metabotrooppinen reseptori, joka on kytketty toiseen lähettijärjestelmään G-proteiinin kautta.

Kolmesta ionotrooppisesta reseptorista NMDA (N-metyyli-D-aspartaatti) -reseptoriperhettä on tutkittu intensiivisimmin. Tällä reseptorityypillä voi olla keskeinen rooli hermosoluvaurioissa, koska sen ionikanava läpäisee sekä natriumin että kalsiumin. Koska kalsiumilla on johtava rooli soluvaurioiden kehittymisessä, ei ole yllättävää, että NMDA-reseptorien salpauksella on hermostoa suojaava vaikutus laboratorioeläinten aivoiskemian kokeellisessa mallissa. Vaikka on näyttöä siitä, että muiden ionotrooppisten eksitatoristen aminohappojen reseptorien salpauksella voi olla suojaava vaikutus kudosviljelmissä ja aivohalvauksen kokeellisissa malleissa, vain NMDA-reseptorien antagonisteja tutkitaan tällä hetkellä laajamittaisesti kliinisesti. Ottaen huomioon eksitatoristen aminohappojen tärkeän roolin aivotoiminnassa, voidaan odottaa, että näiden aineiden reseptoreita salpaavilla lääkkeillä on lukuisia ja mahdollisesti erittäin vakavia sivuvaikutuksia. Prekliiniset ja kliiniset tutkimukset osoittavat, että vaikka näillä aineilla on negatiivisia vaikutuksia kognitiiviseen toimintaan ja ne aiheuttavat sedaatiota, ne ovat yleensä suhteellisen turvallisia, ehkä siksi, että keskushermoston ulkopuolella on hyvin vähän eksitatorisia aminohappojen reseptoreita.

Sydänlihaksen tapauksessa työmäärän vähentäminen riittää lisäämään lihassolujen vastustuskykyä vaurioille. Tähän voidaan ryhtyä melko radikaaleihin toimenpiteisiin, jotka muistuttavat niitä, joita käytetään sydämen suojaamiseen elinsiirron aikana. Tällä lähestymistavalla on kuitenkin rajansa, koska työmäärää ei pidä vähentää tasolle, joka vaarantaisi sydämen toiminnan. Aivoissa ei ole välttämätöntä estää kaikkia eksitatorisia järjestelmiä kokonaan ja aiheuttaa koomaa hermosolujen suojaamiseksi iskemialta. Tavoitteena ei tietenkään ole tehdä hermosoluista haavoittumattomia iskemialle, vaan pikemminkin lisätä niiden vastustuskykyä valtimon tukkeutumisesta johtuvan perfuusion heikkenemisen kielteisille vaikutuksille.

Kudosviljely- ja eläinmalleista on saatu runsaasti näyttöä siitä, että glutamaattireseptorin antagonistit lisäävät hermosolujen vastustuskykyä iskeemiselle vauriolle. Alkuperäiset eläinkokeet perustuivat globaalin iskemian luomiseen, joka simuloi sydänpysähdystä. Tässä tapauksessa perfuusiota alennettiin hyvin alhaiselle tasolle lyhyeksi ajaksi (alle 30 minuutiksi). Tässä tapauksessa vaurio rajoittuu aivojen herkimpiin alueisiin ja on havaittavin hippokampuksessa. Tämän mallin piirre on hermosoluvaurioiden viivästynyt luonne: hippokampuksen hermosolut näyttävät ehjiltä useita päiviä iskemian jälkeen ja rappeutuvat vasta myöhemmin. Vaurion viivästynyt luonne antaa mahdollisuuden pelastaa hermosoluja jonkin aikaa estämällä glutamaattireseptoreita. Tässä mallissa osoitettiin, että iskemiaan liittyy solunulkoisten glutamaattipitoisuuksien jyrkkä nousu. Korkeilla glutamaattipitoisuuksilla voi olla tärkeä rooli hermosoluvaurion alkamisessa. Sen haittavaikutukset voivat kuitenkin jatkua myös toipumisjakson ajan, koska glutamaattireseptorin antagonistit tarjoavat suojaavan vaikutuksen jopa useita tunteja iskemian jälkeen annettuna.

Tarkempi malli aivohalvauksen aikana tapahtuvista prosesseista on fokaalinen iskemia, joka syntyy tukkimalla yksi verisuonista. Glutamaattireseptorin antagonistit ovat osoittautuneet tehokkaiksi myös tässä mallissa.

On todennäköistä, että penumbrassa sijaitsevien hermosolujen iskeeminen vaurio tapahtuu hitaasti alhaisen perfuusion, metabolisen ja ionisen stressin taustalla, jotka johtuvat eksitatoristen aminohappojen vaikutuksesta. Tämä lisää kudosten herkkyyttä iskemialle ja pahentaa energiavajetta. Penumbrassa rekisteröity hermosolujen toistuva depolarisaatio, joka liittyy ionien liikkeisiin ja pH-muutoksiin, voi osaltaan vaikuttaa iskeemisen kudoksen vaurioihin.

On tärkeää määrittää oireiden alkamisesta kuluva ajanjakso, jonka aikana hoito on järkevää aloittaa. Tiedetään, että trombolyyttinen hoito tulisi aloittaa mahdollisimman varhain. Muuten verenvuotokomplikaatioiden riski kasvaa jyrkästi, mikä mitätöi kaikki reperfuusion saavutukset. Neuroprotektiivisten aineiden "terapeuttisen ikkunan" kestoa ei kuitenkaan ole vielä määritetty. Kokeessa sen ajanjakson kesto, jonka aikana hermosoluvaurioita on mahdollista vähentää, riippuu iskemian mallista ja vakavuudesta sekä käytetystä neuroprotektiivisesta aineesta. Joissakin tapauksissa lääke on tehokas vain, jos se annetaan ennen iskemian alkamista. Toisissa tapauksissa vaurioita voidaan vähentää, jos lääke annetaan 24 tunnin kuluessa iskemialle altistumisesta. Kliininen tilanne on monimutkaisempi. Toisin kuin kokeellisessa mallissa vakio-olosuhteissa, potilaan verisuonten tukkeutumisaste voi muuttua ajan myötä. On myös olemassa iskeemisen alueen laajenemisen riski aivohalvauksen jälkeisten ensimmäisten päivien aikana. Viivästetty hoito voi siis pikemminkin suojata alueita, jotka vaurioituvat lähitulevaisuudessa, kuin edistää jo vaurioituneiden alueiden palautumista.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Neuroprotektiiviset aineet

Kun suojautumista tarkastellaan metabolisen stressin kontekstissa, käy selväksi, miksi niin erilaiset aineet voivat heikentää iskeemistä soluvauriota kudosviljelmissä tai koe-eläimissä. Useita aineita, joilla on oletettu neuroprotektiivinen vaikutus, on parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien vaiheen III tutkimukset.

Cerestat

Cerestat on ei-kilpaileva NMDA-reseptorin antagonisti. Lääkettä testattiin äskettäin faasi III -tutkimuksessa, mutta sen myyntilupa keskeytettiin. NMDA-reseptorin salpaukseen liittyvät tärkeimmät sivuvaikutukset olivat uneliaisuus ja psykotomimeettinen vaikutus. On muistettava, että fensyklidiini (psykoaktiivinen aine, joka aiheuttaa väärinkäyttöä) ja ketamiini (dissosiatiivinen anestesialääke) ovat myös ei-kilpailevia NMDA-reseptorin antagonisteja. Yksi tärkeimmistä NMDA-reseptorin antagonistien kehittämiseen liittyvistä ongelmista on annoksen määrittäminen, joka tuottaa neuroprotektiivisen, mutta ei psykotomimeettisen vaikutuksen.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefeeni)

Querven on opioidireseptorin antagonisti, jota lääkärit ovat jo käyttäneet opioidien vaikutusten estämiseen. Opioidireseptorin antagonistilla on hermoja suojaava vaikutus aivohalvauksen eläinmalleissa, mahdollisesti johtuen sen kyvystä estää glutamaatin vapautumista.

[ 27 ], [ 28 ]

Seisokkiaika (lubelutsoli)

Prosynapin vaikutusmekanismi on edelleen tuntematon, vaikka sen on osoitettu heikentävän glutamaattireseptorin aktivaation välittämiä kudosviljelyvaurioita.

[ 29 ]

Sitikoliini (sytidyylidifosfokoli)

Sitikoliinin vaikutus ei näytä liittyvän glutamaattiergisen signaloinnin estoon. Sitikoliini on luonnollinen aine, joka toimii esiasteena lipidisynteesissä. Farmakokineettiset tutkimukset osoittavat, että suun kautta otettuna se metaboloituu pääasiassa kahdeksi komponentiksi - sytidiiniksi ja koliiniksi. Rotilla suun kautta annettu sitikoliini muuttaa aivojen lipidikoostumusta. Viimeaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa testattiin lääkkeen neuroprotektiivisia ominaisuuksia, lääke oli tehoton, kun sitä annettiin 24 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta.

Viimeaikaiset kaksoissokkoutetut, lumekontrolloidut kliiniset tutkimukset aivohalvauspotilailla eivät myöskään osoittaneet GABA-reseptoriagonistin klometiatsolin neuroprotektiivista aktiivisuutta.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]