Amyloidoosi ja munuaisvaurio - Syyt ja patogeneesi

Amyloidin kudoskertymien perustana ovat amyloidifibrillit - erityiset proteiinirakenteet, joiden halkaisija on 5-10 nm ja pituus jopa 800 nm, ja jotka koostuvat kahdesta tai useammasta yhdensuuntaisesta filamentista. Amyloidifibrillien proteiinialayksiköille on ominaista molekyylin spesifinen spatiaalinen orientaatio - risti-P-taitettu konformaatio. Juuri tämä määrittää amyloidille ominaiset väri- ja optiset ominaisuudet. Spesifisin näistä on säteen kaksinkertainen taittuminen mikroskopiassa polarisoidussa valossa Kongon punaisella värjättyissä preparaateissa, jolloin saadaan omenanvihreä hehku. Tämän ominaisuuden havaitseminen on amyloidoosin diagnoosin perusta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Amyloidoosin patogeneesi

Amyloidiproteiinien tyyppien eroista huolimatta amyloidoosin muodostumismekanismit ovat samankaltaisia. Taudin kehittymisen tärkein edellytys on tietyn, usein lisääntyneen määrän amyloidogeenistä esiastetta. Amyloidogeenisyyden esiintyminen tai lisääntyminen voi johtua esiasteproteiinien molekyyliheterogeenisyydestä (transtyretiinivariantit, aminohapposubstituutioilla varustetut kevyet ketjut, SAA-proteiinin eri isotyypit) ja sen seurauksena sellaisten proteiinivarianttien verenkierrosta, joilla on lisääntynyt molekyylin yleinen hydrofobisuus ja häiriintynyt pintamolekyylivarausten suhde, mikä johtaa proteiinimolekyylin epävakauteen ja edistää sen aggregaatiota amyloidifibrilliksi. Nämä mekanismit näkyvät erityisen selvästi proteiineissa, joiden toimintaan kuuluu fysiologisen konformaation muutoksen tarve. Siten lähes kaikki apolipoproteiinit, joiden sekundäärirakenne muodostuu kolesterolin siirtyessä verisuonen seinämän läpi, osallistuvat eri amyloidoosimuotojen patogeneesiin.

Amyloidogeneesin viimeisessä vaiheessa amyloidiproteiini on vuorovaikutuksessa veriplasman proteiinien ja kudosglykosaminoglykaanien kanssa. Tässä tapauksessa amyloidikertymiin kuuluvat seerumin amyloidi P-komponentti, interstitiaalisen glykokalyksin heparaanisulfaatit ja dermataanisulfaatit. Rakenteellisten ominaisuuksien lisäksi tärkeitä ovat myös solujen välisen matriisin fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, joihin amyloidifibrilli kootaan (esimerkiksi munuaisten interstitiumin alhainen pH voi edistää negatiivisesti varautuneiden proteiinien aggregaatiota). Kokeellisen amyloidoosin käytännössä tiedetään hyvin, että amyloidin vaikutusalueella olevien eläinten kudoksista saatu amyloidimassojen suspensio voi provosoida sitä, kun sitä annetaan terveille eläimille (amyloidin virtausta kiihdyttävä aine). Amyloidin kyky siirtyä tunnetaan myös kliinisessä käytännössä - ATTR-amyloidoosia sairastavilla potilailla: huolimatta patologisen transtyretiinin kierron pysähtymisestä terveen maksan siirron jälkeen, amyloidikertymien massa sydämessä kasvaa edelleen normaalin, muuttumattoman transtyretiinin sitoutumisen vuoksi. Tarttuvan amyloidoosin erikoinen muoto on aivovaurio prionisairauksissa. Monia amyloidoosin muotoja yhdistää se, että niitä esiintyy vanhuudessa ja seniilissä iässä (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); tämä viittaa ikään liittyvien evoluutiomekanismien olemassaoloon useiden proteiinien rakenteessa kohti lisääntynyttä amyloidogeenisyyttä ja antaa meille mahdollisuuden pitää amyloidoosia yhtenä kehon ikääntymisen mallina.

Amyloidoosin päätyyppien ominaisuudet

Fibrillin β-taitettu konfiguraatio liittyy amyloidin resistenssiin solujen välisen matriisin proteolyyttisille entsyymeille, mikä aiheuttaa sen merkittävää kertymistä ja samalla vaurioituneen elimen asteittaista tuhoutumista ja sen toiminnan menetystä. Amyloidifibrillien (glykoproteiinien) heterogeenisyydestä huolimatta amyloidogeenisten tekijöiden joukossa johtava rooli on amyloidin esiasteproteiinien konformaatiolabiiliudella, joka on spesifinen kullekin amyloidoosityypille ja jonka pitoisuus fibrillissä on 80%.

Muiden amyloidiproteiinien joukossa erityisen tärkeä on niin kutsuttu amyloidi P-komponentti. Se on maksan syntetisoiman akuutin vaiheen proteiinin johdannainen ja rakenteellisesti samanlainen kuin C-reaktiivinen proteiini. Kyky estää soluadheesiota selittää amyloidi P-proteiinin osallistumisen tulehdusreaktion rajoittamiseen ja autoimmuniteetin estämiseen. Osana amyloidia P-komponentti suojaa fibrillejä amyloidoklasti-makrofagien entsymaattiselta tuhoutumiselta. Amyloidifibrilleihin sisältyvästä pääproteiinista riippuen erotetaan useita amyloidoosityyppejä.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

AA-amyloidoosi

Tähän ryhmään kuuluu reaktiivinen (sekundaarinen) amyloidoosi; sen yleisimmät syyt ovat nivelreuma (30–50 %), krooniset märkivä-tuhoavat sairaudet (osteomyeliitti, bronkiektasia), tulehdukselliset suolistosairaudet (haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti), tuberkuloosi, kasvaimet (useimmiten lymfogranulomatoosi ja munuaissyöpä). AA-amyloidoosiin kuuluu myös amyloidoosi kryopyrinopatioissa (esimerkiksi Muckle-Wellsin oireyhtymässä - perinnöllinen jaksoittainen kuume yhdistettynä kuurouteen ja urtikariaan), jaksoittainen sairaus.

Perinnöllinen Välimeren kuume (familiaalinen Välimeren kuume) on autosomaalisesti peittyvästi periytyvä sairaus, jota esiintyy Välimeren alueen asukkailla: juutalaisilla, armenialaisilla, harvemmin arabeilla, turkkilaisilla sekä Kreikan, Italian ja Pohjois-Afrikan rannikon asukkailla. Sille on ominaista toistuvat aseptisen serosiitin (peritoniitti, pleuriitti, synoviitti) kohtaukset, jotka ilmenevät vatsan, rinnan ja nivelten kipuna yhdessä kuumeen kanssa ja 20–40 %:ssa tapauksista johtaa amyloidoosin kehittymiseen. Perinnöllisen jaksollisen taudin oletus perustui leesion etniseen luonteeseen, taudin perinnölliseen luonteeseen ja taudin puhkeamiseen lapsuudessa. Taudin geneettinen käsitys vahvistettiin vuonna 1997, kun MEFV-geeni (Välimeren kuume) tunnistettiin kromosomin 16 lyhyestä haarasta. Pääasiassa neutrofiilien ilmentämä MEFV-geeni koodaa pyriini-proteiinin (marenostriinin) synteesiä. Nykykäsitysten mukaan pyriini on neutrofiilien tulehdusvasteen tärkein säätelijä. Pyriinigeenissä tunnetaan yli 20 mutaatiota, jotka liittyvät periodisen taudin kehittymiseen. Nämä mutaatiot johtavat viallisen proteiinin synteesiin ja lopulta neutrofiilien tulehduskontrollin häiriintymiseen, jolloin niiden tulehdusta edistävä potentiaali säilyy vakiona.

Yhteys perinnöllisen kroonisen tulehdussairauden ja sitä vaikeuttavan AA-amyloidoosin välillä johti hypoteesiin geneettisestä alttiudesta amyloidoosille jaksollisessa sairaudessa. Käsite amyloidoosin perinnöllisyydestä tässä sairaudessa oli olemassa jo pitkään, vaikka se oli ristiriidassa samanlaisen amyloidoosi-ultrastruktuurin (AA-proteiini) kanssa kuin sekundaarinen amyloidoosi, mikä mahdollisti amyloidoosin luokittelun jaksollisessa sairaudessa reaktiiviseksi, toistuvan aseptisen tulehduksen seurauksena kehittyväksi. Vasta SAA-geenin löytäminen kromosomissa 11 ja sen mutaatioiden tunnistaminen mahdollistivat hypoteesin jaksollisen sairauden ja amyloidoosin yhdestä geneettisestä luonteesta kumoamisen ja jälkimmäisen sekundaarisen luonteen tunnistamisen.

AA-amyloidi muodostuu seerumin proteiinin esiasteesta SAA:sta – akuutin vaiheen proteiinista, jota maksasolut, neutrofiilit ja fibroblastit normaalisti syntetisoivat hyvin pieninä määrinä. Sen pitoisuus kasvaa merkittävästi interleukiini-1:n ja -6:n sekä TNF-a:n vaikutuksesta vasteena tulehdukseen ja kasvaimen kasvuun. SAA-pitoisuuden nousu veressä on merkittävässä roolissa AA-amyloidoosin patogeneesissä.

Pelkkä korkea SAA-pitoisuus ei kuitenkaan riitä amyloidoosin kehittymiseen – myös esiasteproteiinin on oltava amyloidogeeninen. Ihmisen genotyyppi koodaa neljää SAA-proteiinia, joista vain SAA1 ja SAA2 ovat akuutin vaiheen proteiineja. Amyloidoosin kehittyminen ihmisillä liittyy SAA1:n kertymiseen; tunnetaan viisi SAA1-isotyyppiä, joista korkein amyloidogeenisyys johtuu 1a/a- ja 18-isotyypeistä. Amyloidogeneesin viimeinen vaihe – amyloidifibrillien muodostuminen esiasteproteiinista – tapahtuu monosyytti-makrofagien pintakalvoon liittyvien proteaasien epätäydellisellä pilkkomisella. Myöhemmin AA-proteiini aggregoituu amyloidifibrilleiksi myös makrofagien pinnalla kalvoentsyymien aktivoivan vaikutuksen alaisena. AA-proteiinin stabiloituminen ja tämän makromolekyylikompleksin liukoisuuden jyrkkä lasku johtuvat suurelta osin P-komponentin lisäämisestä ja vuorovaikutuksesta interstitiaalisten polysakkaridien kanssa.

AA-amyloidoosissa amyloidoosia esiintyy useissa elimissä: munuaisissa, maksassa, pernassa, lisämunuaisissa ja ruoansulatuskanavassa. Kliininen kuva ja ennuste määräytyvät kuitenkin munuaisvaurion perusteella.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

AL-amyloidoosi

AL-amyloidoosiin kuuluu primaarinen (idiopaattinen) amyloidoosi ja myeloomatautiin liittyvä amyloidoosi, jossa sitä esiintyy 7–10 %:lla potilaista. Nykykäsitysten mukaan primaarinen AL-amyloidoosi ja myeloomatauti (sekä amyloidoosiin liittyvät että siihen liittymättömät) katsotaan B-lymfosyyttien yksittäisen dyskrasian osaksi – plasmasolujen tai B-solujen epänormaalin kloonin lisääntyminen luuytimessä, johon liittyy amyloidogeenisen monoklonaalisen immunoglobuliinin liiallinen tuotanto. AL-amyloidoosin esiasteproteiinina pidetään immunoglobuliinien monoklonaalisia kevyitä ketjuja, joiden nimestä lyhenne L tulee, ja primaarisessa amyloidoosissa A-tyypin kevyitä ketjuja esiintyy kolme kertaa useammin kuin K-tyypin kevyitä ketjuja, toisin kuin myeloomataudissa, jolle on ominaista K-tyypin kevyiden ketjujen hallitsevuus. AL-amyloidoosin muodostumisessa kevyiden ketjujen proteolyysin häiriintyminen ja aggregaatioon kykenevien polypeptidifragmenttien muodostuminen on erittäin tärkeää.

AL-amyloidoosi on yleistynyt prosessi, jossa vaurioita esiintyy pääasiassa sydämessä, munuaisissa, ruoansulatuskanavassa, hermostossa ja ihossa.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR-amyloidoosi

ATTR-amyloidoosiin kuuluvat familiaalinen amyloidopolyneuropatia, joka periytyy autosomaalisesti dominantisti, ja systeeminen seniili amyloidoosi. Tässä amyloidoosimuodossa esiasteproteiini on transtyretiini, maksan syntetisoiman prealbumiinimolekyylin osa, joka toimii tyroksiinia kuljettavana proteiinina.

On todettu, että perinnöllinen ATTR-amyloidoosi johtuu transtyretiiniä koodaavan geenin mutaatiosta, joka johtaa aminohapposubstituutioon TTR-molekyylissä. Perinnöllistä amyloidoosin neuropatiaa on useita tyyppejä: portugalilainen, ruotsalainen, japanilainen ja muut. Yleisimmässä familiaalisessa variantissa (portugalilainen) metioniini korvautuu valiinilla transtyretiinimolekyylin N-terminaalista 30. asemassa, mikä lisää esiasteproteiinin amyloidogeenisyyttä ja helpottaa sen polymeroitumista amyloidifibrilleiksi. Tunnetaan useita transtyretiinivariantteja, mikä selittää perinnöllisen neuropatian kliinisten muotojen monimuotoisuuden.

Kliinisesti tälle taudille on ominaista progressiivinen perifeerinen ja autonominen neuropatia, johon liittyy sydämen, munuaisten ja muiden eriasteisten elinten vaurioita.

Systeeminen seniili amyloidoosi kehittyy 70 vuoden iän jälkeen ikään liittyvien normaalin transtyretiinin konformaatiomuutosten seurauksena, mikä ilmeisesti lisää sen amyloidogeenisyyttä. Seniilin amyloidoosin kohde-elimet ovat sydän, aivoverisuonet ja aortta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Muut amyloidoosin muodot

Perinnöllisiin amyloidoosin muotoihin kuuluvat myös harvinaisemmat AGel, AFib ja ALys, joissa gelsoliinin, fibrinogeenin ja lysotsyymin mutanttimuodoilla on amyloidogeenisuutta.

Näissä amyloidoosin muodoissa havaitaan pääasiassa munuaisvaurioita, mutta gelsoliiniamyloidoosille on ominaista nefropatian yhdistelmä retikulaarisen sarveiskalvon dystrofian ja perifeerisen neuropatian kanssa (pääasiassa aivohermot vaurioituvat).

Tällä hetkellä tunnetaan yli 20 amyloidogeenistä esiasteproteiinia ja vastaavasti amyloidoosin kliinisiä muotoja. AR-amyloidi on siis Alzheimerin taudin morfologinen perusta, AIAPP-amyloidi tyypin 2 diabeteksen, mutta näissä amyloidoosimuodoissa munuaisvaurioilla ei yleensä ole merkittävää kliinistä merkitystä.

AR ₂ M-amyloidoosi (krooniseen hemodialyysiin liittyvä) on erittäin tärkeä nefrologisessa käytännössä. Tämän amyloidoosin muodon esiasteproteiini, beeta ₂ -mikroglobuliini, on normaalisti läsnä veressä, virtsassa, aivo-selkäydinnesteessä ja nivelnesteessä. Normaalissa munuaisten toiminnassa sen pitoisuus veressä on 1-2 mg/l. Tämä proteiini suodattuu munuaisten glomeruluksissa ja metaboloituu takaisinimeytymisen jälkeen proksimaalisissa tubuluksissa. Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla beeta ₂ -mikroglobuliinin pitoisuus veressä kasvaa korreloiden kreatiniinipitoisuuden kanssa, mutta se saavuttaa maksimiarvonsa (20-70 kertaa normaalia korkeampi) useiden vuosien säännöllisen hemodialyysin jälkeen. Koska beeta ₂ -mikroglobuliinia ei poisteta toimenpiteen aikana, amyloidoosin kehittymiselle on edellytyksiä 7 vuoden tai pidemmän hoidon jälkeen. Yli 60-vuotiailla potilailla dialyysiamyloidoosi kehittyy nopeammin. Esiasteproteiinin korkean pitoisuuden lisäksi myös muilla tekijöillä on merkittävä rooli dialyysiamyloidoosin patogeneesissä. _Beeta2- mikroglobuliinin amyloidogeenisyys lisääntyy epätäydellisen proteolyysin yhteydessä, joka liittyy sytokiinien (interleukiinit-1 ja -6, TNF-a) toimintaan. Monosyyttien tuotantoa stimuloivat dialysaatin ja dialyysikalvon komponentit. Beeta2-mikroglobuliinilla havaittiin olevan _{korkea kollageenin sitoutumisaktiivisuus, joka lisääntyy sen pitoisuuden kasvaessa veressä. Lisäksi on osoitettubeeta2-} mikroglobuliinin affiniteetti rustoglykosaminoglykaaneihin, mikä voi selittää amyloidifibrillien pääasiallisen kertymisen nivelkudoksiin. Tällaisessa amyloidoosissa havaitaan luiden ja niveltä ympäröivien kudosten, harvemmin verisuonten, vaurioita.

Amyloidoosin luokittelu

Vielä äskettäin amyloidoosin yleisesti hyväksytty luokittelu perustui sen aiheuttaneen sairauden olemassaoloon. Kun osoitettiin, että amyloidin heterogeenisuus johtuu seerumin esiasteproteiinien monimuotoisuudesta ja taudin kliinisten muotojen ja näiden proteiinien tyypin välillä on yhteys, luotiin amyloidoosin luokittelu esiasteproteiinin biokemiallisen tyypin perusteella.

Amyloidiproteiini	Esiasteproteiini	Amyloidoosin kliininen muoto
AA	SAA-proteiini	Sekundaarinen amyloidoosi kroonisissa tulehdussairauksissa, mukaan lukien periodinen sairaus ja Muckle-Wellsin oireyhtymä
AL	Lambda, immunoglobuliinien k-kevyet ketjut	Amyloidoosi plasmasolujen dyskrasioissa - idiopaattinen, myeloomataudissa ja Waldenströmin makroglobulinemiassa
ATTR	Transtyretiini	Polyneuropatisen, kardiopatisen ja muun amyloidoosin perinnölliset muodot, systeeminen seniili amyloidoosi
Abeta2M	Beeta -2 -mikroglobuliini	Dialyysi-amyloidoosi
AGel	Gelsoliini	Suomalainen familiaalinen amyloidinen polyneuropatia
AApoAI	Apolipoproteiini AI	Amyloidinen polyneuropatia (tyyppi III, van Allenin mukaan, 1956)
Eteisvärinä	Fibrinogeeni	Amyloidinen nefropatia
Abeta	Beetaproteiini	Alzheimerin tauti, Downin oireyhtymä, perinnöllinen aivoverenvuoto amyloidoosilla (Hollanti)
APrpscr	Prioniproteiini	Creutzfeldt-Jakobin tauti, Gertsmann-Straussler-Scheinkerin tauti
AAN	Sydämen eteisten natriureettinen tekijä	Eristetty eteisamyloidoosi
AIAPP	Amilin	Eristetty amyloidoosi Langerhansin saarekkeissa tyypin 2 diabeteksessa, insulinooma
ACal	Prokalsitoniini	Medullaarisen kilpirauhassyövän hoitoon
ACys	Kystatiini C	Perinnöllinen aivoverenvuoto amyloidoosin kanssa (Islanti)

Nykyaikaisen luokituksen mukaan kaikki amyloidoosityypit on merkitty lyhenteellä, jossa ensimmäinen kirjain A tarkoittaa "amyloidoosia" ja seuraavat kirjaimet ovat amyloidin tärkeimpien fibrillaaristen proteiinien lyhennettyjä nimiä: A - amyloidiproteiini A, L - immunoglobuliinien kevyet ketjut, TTR - transtyretiini, P2M - beeta2-mikroglobuliini jne. Kliinisestä näkökulmasta on suositeltavaa erottaa systeeminen eli yleistynyt ja paikallinen amyloidoosin muoto. Systeemisten muotojen joukossa tärkeimpiä pidetään AA:na, AL:na, ATTR:nä ja Abeta2M amyloidoosina.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]