Fosfolipidivastainen oireyhtymä ja munuaisvaurio - Oireet

Antifosfolipidisyndrooman oireet ovat melko vaihtelevia. Oireiden polymorfismi määräytyy trombien sijainnin mukaan laskimoissa, valtimoissa tai pienissä elinten sisäisissä verisuonissa. Yleensä tromboosit uusiutuvat joko laskimo- tai valtimoverenkierrossa. Perifeeristen verisuonten ja mikrokiertoelimistön verisuonten tromboottisen tukkeutumisen yhdistelmä muodostaa kliinisen kuvan useiden elinten iskemiasta, joka johtaa joillakin potilailla useiden elinten vajaatoimintaan.

Valtimo- ja laskimotromboosien kirjo ja niistä johtuvat antifosfolipidisyndrooman kliiniset ilmentymät

Lokalisointi	Oireet
Aivojen verisuonet	Toistuva akuutti aivoverisuonitapahtuma, ohimenevät aivoverenkiertohäiriöt, kouristusoireyhtymä, korea, migreeni, dementia, Guillain-Barrén oireyhtymä, laskimoiden sinustromboosi
Silmän alukset	Verkkokalvon valtimoiden ja laskimoiden tromboosi, näköhermon surkastuminen, sokeus
Selkäydinvaltimot	Poikittainen myeliitti
Sepelvaltimo- ja sydänlihasvaltimot, sydänläpät	Sydäninfarkti, sydänlihaksen sisäisten verisuonten tromboottinen mikroangiopatia, johon liittyy sydänlihaksen iskemian, sydämen vajaatoiminnan ja rytmihäiriöiden kehittymistä; shunttitromboosi sepelvaltimoiden ohitusleikkauksen jälkeen; Libman-Sachsin endokardiitti; läppäviat (useimmiten mitraaliläpän vajaatoiminta)
Keuhkojen alukset	Toistuva keuhkoembolia (pienet haarat); keuhkoverenpainetauti; hemorraginen alveoliitti
Maksan alukset	Iskeemiset maksainfarktit; Budd-Chiari-oireyhtymä
Munuaisten alukset	Munuaislaskimotromboosi, munuaisvaltimon tromboosi, munuaisinfarkti, tromboottinen mikroangiopatia
Lisämunuaisten verisuonet	Akuutti lisämunuaisten vajaatoiminta, Addisonin tauti
Ihon verisuonet	Livedo reticularis, haavaumat, tunnusteltava purppura, kynsivuoteen infarktit, sormien kuolio
Aortta ja ääreisvaltimot	Aortankaaren oireyhtymä; katkokävely, kuolio, reisiluun päiden aseptinen nekroosi
Perifeeriset laskimot	Tromboosi, tromboflebiitti, postflebiittioireyhtymä
Istukan verisuonet	Sikiön menetysoireyhtymä (toistuvat spontaanit keskenmenot, synnytystä edeltävä sikiökuolema, ennenaikainen synnytys, raskausmyrkytyksen korkea esiintyvyys) istukan tromboosin ja infarktin vuoksi

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Munuaisvaurio

Munuaiset ovat yksi tärkeimmistä kohde-elimistä sekä primaarisessa että sekundaarisessa fosfolipidivastattumuksessa. Tromboosi voi sijaita missä tahansa munuaisten verisuonistossa: munuaisvaltimoiden rungosta ja niiden haaroista munuaislaskimoihin, mukaan lukien pienet munuaisten sisäiset valtimot, arteriolit ja glomerulaariset hiussuonet. Vaurion laajuudesta, laajuudesta ja trombo-okklusiivisen prosessin kehittymisnopeudesta riippuen kliininen kuva voi vaihdella akuutista munuaisten vajaatoiminnasta, johon liittyy vaikea, joskus pahanlaatuinen, valtimoverenpainetauti tai ei sitä, minimaaliseen virtsatieoireyhtymään, lievään tai kohtalaiseen valtimoverenpainetautiin ja hitaasti etenevään munuaisten vajaatoimintaan.

Munuaisvaurion variantit antifosfolipidioireyhtymässä

Tromboosin lokalisointi	Oireet
Munuaislaskimo Munuaisvaltimon runko (tukos tai ahtauma) Munuaisvaltimon oksat Munuaisten sisäiset valtimot, arteriolit, glomerulaariset kapillaarit	Akuutti munuaisten vajaatoiminta, hematuria Renovaskulaarinen hypertensio, akuutti munuaisten vajaatoiminta Munuaisinfarkti, renovaskulaarinen hypertensio Tromboottinen mikroangiopatia

Munuaislaskimon tromboosi

Munuaislaskimotromboosi on harvinainen antifosfolipidioireyhtymän ilmentymä. Sekä munuaislaskimotromboosin erillinen kehittyminen in situ että tromboottisen prosessin leviäminen alaonttolaskimosta ovat mahdollisia. Jälkimmäisessä tapauksessa havaitaan useammin molemminpuolisia leesioita. Munuaislaskimotromboosin kliininen kuva riippuu laskimotukoksen kestosta ja vakavuudesta sekä prosessin yksi- tai molemminpuolisesta sijainnista. Yhden munuaislaskimon äkillinen täydellinen tukkeutuminen on usein oireeton. Kliinisesti manifesti munuaislaskimotromboosi ilmenee vaihtelevana voimakkuudeltaan lannerangan alueella ja vatsan lateraalisella alueella tapahtuvana kipuna, joka liittyy munuaiskapselin ylivenytymiseen, makrohematuriaan, proteinurian ilmenemiseen ja joissakin tapauksissa äkilliseen selittämättömään munuaisten toiminnan heikkenemiseen. Jälkimmäinen oire on tyypillisempi molemminpuoliselle tromboottiselle prosessille. Tähän asti munuaislaskimotromboosin diagnosointi on aiheuttanut tiettyjä vaikeuksia sen usein oireettoman kulun vuoksi.

Munuaisvaltimon tromboosi tai ahtauma

Munuaisvaltimoiden vaurio antifosfolipidisyndroomassa ilmenee niiden täydellisenä tukkeutumisena trombin muodostumisen seurauksena in situ tai tromboembolian seurauksena tromboottisten kerrostumien fragmenttien vuoksi vaurioituneista läpistä, sekä trombien organisoitumisesta johtuvana stenoosina, johon liittyy tai ei liity rekanalisaatiota, ja kuituisten muutosten kehittymisenä verisuonen seinämässä. Vaso-okklusiivisen munuaisvaltimon vaurion pääasiallinen kliininen oire on renovaskulaarinen valtimopainetauti, jonka vakavuus riippuu tukoksen kehittymisnopeudesta, sen vakavuudesta (täydellinen, epätäydellinen) ja lokalisaatiosta (yksipuolinen, molemminpuolinen). Samat tekijät määräävät akuutin munuaisten vajaatoiminnan kehittymisen mahdollisuuden, joissakin tapauksissa yhdistettynä renovaskulaariseen valtimopainetautiin. Vaikea oligurinen akuutti munuaisten vajaatoiminta on erityisen tyypillistä molemminpuoliselle munuaisvaltimon tromboosille. Jälkimmäisessä tapauksessa, kun verisuonen luumen tukkeutuu kokonaan, voi kehittyä molemminpuolinen kortikaalinen nekroosi, johon liittyy peruuttamaton munuaisten toiminnan heikkeneminen. Kroonisessa vaso-okklusiivisessa prosessissa ja epätäydellisessä tukkeumassa havaitaan renovaskulaarista valtimopainetautia, johon liittyy vaihteleva asteista kroonista munuaisten vajaatoimintaa. Tällä hetkellä antifosfolipidisyndroomaan liittyvää munuaisvaltimon vauriota on pidetty toisena renovaskulaarisen valtimopainetaudin syynä ateroskleroosin, vaskuliitin ja fibromuskulaarisen dysplasian ohella. Nuorilla potilailla, joilla on vaikea valtimoverenpainetauti, diagnostiseen hakuun tulisi sisällyttää antifosfolipidioireyhtymä, johon liittyy munuaisvaltimoiden vaurio.

Pienten munuaisten sisäisten verisuonten sairaus (APS:ään liittyvä nefropatia)

Munuaisvaltimoiden ja -laskimoiden tromboosin merkityksestä huolimatta niiden kehittymistä havaitaan antifosfolipidisyndroomaa sairastavilla potilailla harvemmin kuin pienten munuaisten sisäisten verisuonten vaurioita, jotka perustuvat tromboottiseen mikroangiopatiaan (ks. ”Tromboottinen mikroangiopatia”).

Tromboottisen mikroangiopatian kliiniset ja morfologiset ilmentymät ja patogeneesipiirteet antifosfolipidisyndrooman yhteydessä ovat samankaltaisia kuin muissa mikroangiopatisissa oireyhtymissä, pääasiassa HUS:ssa ja TTP:ssä. P. Klemperer ym. kuvasivat systeemisen lupus erythematosuksen yhteydessä esiintyvän munuaisten sisäisten verisuonten tromboottisen mikroangiopatian vuonna 1941, kauan ennen fosfolipidisyndrooman käsitteen muodostumista, ja 1980-luvun alkupuolelta lähtien glomerulaaristen kapillaarien ja munuaisten sisäisten arteriolien tromboosi lupusnefriitissä on yhdistetty verenkierrossa olevaan lupusantikoagulanttiin tai kohonneeseen aCL-tiitteriin. Munuaisten tromboottisen mikroangiopatian primaarista fosfolipidisyndroomaa sairastavilla potilailla kuvasivat ensimmäisen kerran P. Kincaid-Smith ym. vuonna 1988. Tarkkailemalla morfologisten muutosten dynamiikkaa naisten munuaisissa, joilla ei ollut systeemisen lupus erythematosuksen merkkejä, mutta joilla oli verenkierrossa lupusantikoagulantti, raskauden aiheuttama munuaisten vajaatoiminta ja toistuvia keskenmenoja, kirjoittajat ehdottivat uudenlaisen tromboottisen mikrovaskulaarisen leesion olemassaoloa, joka liittyy lupusantikoagulantin läsnäoloon. Kymmenen vuotta myöhemmin, vuonna 1999, D. Nochy ym. julkaisivat ensimmäisen kliinisen ja morfologisen tutkimuksen munuaispatologiasta 16 potilaalla, joilla oli primaarinen antifosfolipidisyndrooma. Tutkimuksessa he analysoivat antifosfolipidisyndroomalle ominaisen munuaisten verisuonivaurion morfologisia piirteitä ja ehdottivat sen nimeksi termiä "antifosfolipidisyndroomaan liittyvä nefropatia". Antifosfolipidisyndroomaan liittyvän nefropatian todellista esiintyvyyttä ei ole tarkasti määritetty, mutta alustavien tietojen mukaan se on 25 % primaarisessa antifosfolipidisyndroomassa ja 32 % sekundaarisessa antifosfolipidisyndroomassa systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla potilailla. Useimmissa sekundaarisen antifosfolipidisyndrooman tapauksissa tähän oireyhtymään liittyvä nefropatia yhdistetään lupusnefriittiin, mutta se voi kehittyä myös itsenäisenä munuaisvaurion muotona systeemisessä lupus erythematosuksessa.

Munuaisvaurion oireet antifosfolipidioireyhtymässä

Munuaisvaurion oireet, jotka liittyvät antifosfolipidisyndroomaan, ovat lieviä ja usein väistyvät taka-alalle verrattuna muiden elinten (keskushermosto, sydän, keuhkot) vakaviin vaso-okklusiivisiin vaurioihin, joita havaitaan primaarista antifosfolipidisyndroomaa sairastavilla potilailla, mikä johtaa nefropatian ennenaikaiseen diagnosointiin. Toisaalta systeemisessä lupus erythematosuksessa antifosfolipidisyndroomaan liittyvän nefropatian oireet voivat peittyä lupusnefriitin selkeämpien oireiden alle, jota on pitkään pidetty ainoana munuaissairauden vallitsevana muotona. Tässä suhteessa antifosfolipidisyndroomaan liittyvää nefropatiaa ei usein oteta huomioon hoitotaktiikoiden valinnassa ja sekä primaarisen että sekundaarisen antifosfolipidisyndrooman ennusteen arvioinnissa.

• Yleisin munuaisvaurion oire APS:ssä on kohonnut verenpaine, jota havaitaan 70–90 %:lla primaarista fosfolipidivasta oireyhtymää sairastavista potilaista. Useimmilla heistä on kohtalainen kohonnut verenpaine, joissakin tapauksissa ohimenevä, vaikka pahanlaatuinen kohonnut verenpaine, johon liittyy aivo- ja silmävaurioita, ja voi myös kehittyä peruuttamaton akuutti munuaisten vajaatoiminta. Tätä tapahtumakulkua on kuvattu pääasiassa katastrofaalisessa fosfolipidivasta oireyhtymässä. Antifosfolipidiskemiaan liittyvän nefropatian kohonneen verenpaineen pääasiallisena patogeneettisenä mekanismina pidetään reniini-angiotensiini-algoritmin (RAAS) aktivoitumista munuaisten iskemian ja myöhemmissä vaiheissa myös munuaisten toiminnan heikkenemisen seurauksena. Todiste munuaisiskemian hallitsevasta roolista kohonneen verenpaineen patogeneesissä on jukstaglomerulaarisen laitteen reniiniä sisältävien solujen hyperplasian havaitseminen puoliavoimessa munuaisbiopsiassa tai ruumiinavauksessa. Joillakin potilailla valtimoverenpainetauti voi olla ainoa munuaisvaurion oire, mutta useimmissa tapauksissa se havaitaan yhdessä munuaisten toimintahäiriön merkkien kanssa.
• Fosfolipidivapaaseen nefropatiaan liittyy tyypillinen piirre: varhainen, erillinen SCF:n lasku, joka joskus edeltää munuaisten typen eritystoiminnan heikkenemistä pitkään. Munuaisten vajaatoiminta on yleensä kohtalaista ja etenee hitaasti. Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan etenemiseen liittyy usein valtimoverenpainetauti. Palautumatonta akuuttia munuaisten vajaatoimintaa katastrofaalista fosfolipidivapaata sairastavilla potilailla on kuvattu vain yhdessä pahanlaatuisen valtimoverenpainetaudin kanssa.
• Virtsatieoireyhtymää edustaa useimmilla potilailla kohtalainen erillinen proteinuria. Nefroottisen oireyhtymän kehittyminen on mahdollista, eikä se sulje pois fosfolipidivastatoksiin liittyvän nefropatian diagnoosia. Yleensä proteinurian lisääntymistä havaitaan vaikeassa, huonosti korjatussa valtimoverenpainetaudissa. Hematuria ei ole yleinen oire fosfolipidivastatoksiin liittyvästä nefropatiasta: sitä esiintyy alle 50 %:lla potilaista yhdessä proteinurian kanssa. Eristettyä mikrohematuriaa tai makrohematuriaa ei ole kuvattu.

Primaarisessa fosfolipidivastattumassa on mahdollista sekä akuuttia että kroonista nefropatiaa, joka liittyy fosfolipidivastattumukseen.

• Akuuteissa tapauksissa havaitaan akuutin nefriittisen oireyhtymän kehittyminen, jolle on ominaista voimakas mikrohematuria ja proteinuria yhdessä valtimoverenpainetaudin ja kreatiniinipitoisuuden nousun kanssa veressä.
• Krooniselle kululle on useimmilla potilailla ominaista niin kutsuttu verisuoni-nefropatiaoireyhtymä, joka on yhdistelmä valtimoverenpainetautia ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa, pääasiassa suodatustoimintaa, johon liittyy minimaalinen virtsatieoireyhtymä. Pienellä osalla kroonista APS-nefropatiaa sairastavista potilaista on nefroottinen oireyhtymä.

Potilailla, joilla on sekundaarinen fosfolipidivajausoireyhtymä systeemisessä lupus erythematosuksessa, voi kehittyä myös fosfolipidivajausoireyhtymään liittyvä nefropatia, joka useimmissa tapauksissa yhdistetään lupusnefriittiin. Antifosfolipidivajausoireyhtymään liittyvän nefropatian ja lupusnefriitin morfologisen tyypin välillä ei kuitenkaan ole havaittu korrelaatiota. Potilailla, joilla on sekä lupusnefriitti että fosfolipidivajausoireyhtymään liittyvä nefropatia, on useammin vaikea valtimoverenpainetauti ja munuaisten vajaatoiminta kuin potilailla, joilla on erillinen lupusnefriitti, ja interstitiaalinen fibroosi havaitaan useammin morfologisen tutkimuksen aikana. Pienellä osalla systeemistä lupus erythematosusta sairastavista potilaista fosfolipidivajausoireyhtymään liittyvä nefropatia voi olla ainoa munuaisvaurion muoto, joka kehittyy ilman lupusnefriitin merkkejä. Tässä tapauksessa sen kliiniset oireet, paheneva munuaisten vajaatoiminta, vaikea valtimoverenpainetauti, proteinuria ja hematuria, jäljittelevät käytännössä nopeasti etenevän lupusnefriitin kuvaa.