Fosfolipidivastainen oireyhtymä - Syyt ja patogeneesi

Fosfolipidivasta-aineiden syitä ei tiedetä. Useimmiten fosfolipidivasta-aineet kehittyvät reumaattisissa ja autoimmuunisairauksissa, pääasiassa systeemisessä lupus erythematosuksessa. Kohonneita fosfolipidivasta-ainetasoja havaitaan myös bakteeri- ja virusinfektioissa (streptokokit ja stafylokokit, tuberkuloosibakteerit, HIV, sytomegalovirus, Epstein-Barr-virukset, hepatiitti C ja B sekä muut mikro-organismit, vaikka tromboosi tällaisilla potilailla kehittyy harvoin), pahanlaatuisissa kasvaimissa ja tiettyjen lääkkeiden (hydralatsiini, isoniatsidi, ehkäisypillereiden, interferonien) käytössä.

Fosfolipidivasta-aineet ovat heterogeeninen joukko vasta-aineita, jotka kohdistuvat negatiivisesti varautuneiden (anionisten) fosfolipidien antigeeneihin ja/tai fosfolipidejä sitoviin (kofaktori) plasmaproteiineihin. Fosfolipidivasta-aineiden perheeseen kuuluvat vasta-aineet, jotka aiheuttavat väärän positiivisen Wassermanin reaktion; lupusantikoagulantti (vasta-aineet, jotka pidentävät veren hyytymisaikaa in vitro fosfolipidiriippuvaisissa hyytymistesteissä); vasta-aineet, jotka reagoivat kardiolipiini aPL:n ja muiden fosfolipidien kanssa.

Vasta-aineiden ja fosfolipidien vuorovaikutus on monimutkainen prosessi, jossa kofaktoriproteiineilla on keskeinen rooli. Fosfolipidejä sitovista plasman kofaktoriproteiineista tunnetuin on beeta2 glykoproteiini 1 (beeta2 _{- GP-I), jolla on antikoagulanttiominaisuuksia.Beeta2-} GP-I: n vuorovaikutuksessa endoteelisolujen ja verihiutaleiden fosfolipidien kanssa muodostuu "neoantigeenejä", joiden kanssa verenkierrossa olevat fosfolipidien vasta-aineet reagoivat, mikä johtaa verihiutaleiden aktivoitumiseen, verisuonten endoteelin vaurioitumiseen ja sen antitrombogeenisten ominaisuuksien menetykseen, fibrinolyysiprosessien häiriintymiseen ja luonnollisen antikoagulanttijärjestelmän proteiinien (proteiinit C ja S) aktiivisuuden heikkenemiseen. Siten antifosfolipidisyndroomaa sairastavilla potilailla havaitaan hemostaasijärjestelmän jatkuvaa aktivoitumista, joka kehittyy protromboottisten mekanismien lisääntyneen aktiivisuuden ja antitromboottisten mekanismien heikkenemisen vuoksi ja johtaa uusiutuvaan tromboosiin.

Fosfolipidivasta-aineoireyhtymää sairastavien potilaiden tromboosin kehittymisen syyn selittämiseksi on esitetty "kaksoisisku"-hypoteesi. Sen mukaan verenkierrossa olevat fosfolipidien vasta-aineet ("ensimmäinen isku") edistävät hyperkoagulaatiota, mikä luo edellytykset tromboosin kehittymiselle, ja trombin muodostumista aiheuttavat lisätekijät ("toinen isku"), joita pidetään paikallisina tromboottisina mekanismeina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Antifosfolipidisyndrooman patomorfologia

Antifosfolipidisyndrooman yhteydessä esiintyvän nefropatian morfologiselle kuvalle on ominaista akuuttien ja kroonisten vaso-okklusiivisten muutosten yhdistelmä.

• Akuutteja muutoksia edustaa tromboottinen mikroangiopatia, jossa fibriinitrombeja esiintyy glomerulaarisissa kapillaareissa ja preglomerulaarisissa verisuonissa. Tätä havaitaan vain 30 %:ssa antifosfolipidisyndrooman yhteydessä olevasta nefropatiasta kärsivien potilaiden munuaisbiopsioista.
• Lähes kaikissa biopsioissa havaitaan joitakin kroonisten muutosten merkkejä. Näitä ovat munuaisten sisäisten verisuonten arterioskleroosi ja arterioloskleroosi, interlobulaaristen valtimoiden intiman ja niiden haarojen fibroosinen hyperplasia myofibroblastien lisääntymisen vuoksi, jotka saavat "sipulinkuorimaisen" ulkonäön ja järjestävät trombeja rekanalisaation oireiden kanssa tai ilman niitä (ks. "Tromboottinen mikroangiopatia"). Akuuttien ja kroonisten muutosten yhdistelmä munuaisbiopsiassa heijastaa trombin muodostumisen uusiutumista munuaisten verisuonistossa ja viittaa akuutin tromboottisen mikroangiopatian kehittymisen mahdollisuuteen potilailla, joilla on krooninen vaso-okklusiivinen patologia.

Antifosfolipidisyndrooman yhteydessä esiintyvän nefropatian tärkeimmät morfologiset muutokset

Lokalisointi	Terävät muutokset	Krooniset muutokset
Pallojen pallot	Mesangiumin laajeneminen Mesangiolyysi Kapillaarisilmukoiden romahdus Kellarikalvojen rypistyminen Kaksisilmukkaiset kalvot Subendoteliaaliset kerrostumat Kapillaarin sisäinen tromboosi Sydänkohtaus	Kellarikalvon paksuuntuminen Kapillaarinkimpun vetäytyminen Bowmanin kapselitilan laajennus Kapillaarisilmukan iskemia Segmenttinen tai globaali glomeruloskleroosi
Valtimot, arteriolit	Tuoreet tukkeutuvat trombit Turvotus ja endoteelin rappeutuminen Subendoteelin limakalvojen turvotus Nekroosi	Trombien organisointi Trombien uudelleenkanalisaatio Mikroaneurysmat Subendoteliaalinen fibroosi Intima- ja lihaskerroksen samankeskinen hyperplasia Myofibroblastien lisääntyminen Diffuusi fibroosi

Tromboottisen mikroangiopatian etenemisen seurauksena sairastuneisiin verisuoniin kehittyy kuituinen tukkeuma, ja vakavimmissa tapauksissa näiden verisuonten altaassa esiintyy aivokuoren iskeemisen surkastumisen pesäkkeitä. Aivokuoren iskemian pesäkkeissä havaitaan kokonaisvaltainen muutoskompleksi munuaisparenkyymin kaikissa elementeissä: massiivinen interstitiaalinen fibroosi, tubulusatrofia, verisuonten tukkeuma, joka johtuu intiman kuituisesta hyperplasiasta ja/tai organisoituvista trombeista (harvemmin tuoreista trombeista). Glomerulit ovat kooltaan pienentyneitä, skleroottisia, kerääntyneet ryhmiin tai päinvastoin kystisesti suurentuneita, niissä ei ole kapillaarisilmukoita tai niillä on voimakas kapillaarikimpun vetäytyminen. Antifosfolipidisyndrooman yhteydessä esiintyvän nefropatian morfologisen kuvan piirre on skleroottisten ja "pseudokystisten" glomerulien esiintyminen yhdessä biopsiassa.

Arterioskleroosin, verisuonten intiman fibroottisen hyperplasian ja aivokuoren fokaalisen surkastumisen sekä interstitiaalisen fibroosin ja tubulaarisen surkastumisen yhdistelmä, riippumatta tromboottisen mikroangiopatian esiintymisestä tai puuttumisesta, mahdollistaa suurella todennäköisyydellä antifosfolipidisyndroomaan liittyvän nefropatian diagnoosin. Siten tromboottinen mikroangiopatia on vain morfologinen vastine tromboottisen prosessin akuutin kulun munuaisten sisäisissä verisuonissa. Käsite "antifosfolipidisyndroomaan liittyvä nefropatia" sisältää tromboottisen mikroangiopatian, mutta ei rajoitu siihen.

Munuaisbiopsianäytteissä antifosfolipidisyndroomaan liittyvien vaso-okklusiivisten muutosten ohella havaitaan usein glomerulaarisen kapillaarin tyvikalvon kaksinkertainen muotoutuminen, joskus - kuva fokaalisesta glomeruloskleroosista. Immunohistokemiallinen tutkimus paljastaa fibriinikerrostumia verisuonten seinämissä ja glomeruluksissa, joissakin tapauksissa yhdistettynä komplementin C3-komponentin ja IgM:n kertymiin valtimoiden intimassa.