Aplastisen anemian patogeneesi

Nykyaikaisten, lukuisiin viljely-, elektronimikroskooppisiin, histologisiin, biokemiallisiin ja entsymaattisiin tutkimusmenetelmiin perustuvien käsitysten mukaan aplastisen anemian patogeneesissä on kolme päämekanismia: pluripotenttien kantasolujen (PSC) suora vaurio, kantasolun mikroympäristön muutokset ja niiden seurauksena sen toiminnan estyminen tai häiriintyminen; sekä immunopatologinen tila.

Nykykäsitysten mukaan pansytopenian syynä solu- ja kineettisellä tasolla on PSC-solujen ja kypsempien erytro-, myelo- ja trombosytopoieesin esiasteiden määrän merkittävä väheneminen. Tietty rooli on myös jäljellä olevien kantasolujen laadullisella puutteella, joka ilmenee niiden kyvyttömyytenä tuottaa riittävää määrää kypsiä jälkeläisiä. PSC-solujen puutos on primaarinen sairaus, joka ilmenee tai pahenee erilaisten etiologisten tekijöiden vaikutuksesta. PSC-solujen puutteen ensisijaisuus aplastisen anemian patogeneesin johtavana tekijänä perustuu potilaiden luuydinsolujen pesäkemuodostuskyvyn jyrkän heikkenemisen havaitsemiseen, joka jatkuu jopa kliinisen ja hematologisen remission aikana, sekä morfologisesti puutteellisten hematopoieettisten solujen havaitsemiseen, mikä osoittaa PSC-solujen toiminnallista alemmuutta. On todettu, että kun PSC-taso laskee yli 10 % normaalista, erilaistumis- ja proliferaatioprosessien epätasapaino on vallitseva, mikä todennäköisimmin selittää luuytimen pesäkemuodostuskyvyn heikkenemisen. PSC-vian ensisijaisuus aplastisessa anemiassa vahvistetaan seuraavilla tosiasioilla:

• aplastisen anemian kehittyminen on mahdollista kloramfenikolin (levomyketiini) ottamisen taustalla, joka estää peruuttamattomasti aminohappojen liittymisen mitokondriaalisiin proteiineihin ja RNA-synteesiin luuytimen esiastesoluissa, mikä johtaa niiden lisääntymisen ja erilaistumisen häiriintymiseen;
• säteilyaltistus aiheuttaa osan PSC:n kuoleman, ja säteilytettyjen yksilöiden kantasolujärjestelmässä kehittyvät muutokset voivat olla aplastisen anemian syynä;
• allogeenisen luuydinsiirron tehokkuus aplastisessa anemiassa on osoitettu;
• Aplastisen anemian ja klonaalisten sairauksien välinen yhteys on vahvistettu - aplastisen anemian muuttuminen paroksysmaaliseksi yölliseksi hemoglobinuriaksi, myelodysplastiseksi oireyhtymäksi ja akuutiksi myeloblastiseksi leukemiaksi on mahdollista.

Nykyään uskotaan, että hematopoieettisten progenitorien määrän väheneminen välittyy ohjelmoidun solukuoleman mekanismin (apoptoosin) kautta. Hematopoieettisten aplasioiden kehittymisen syynä on todennäköisesti kantasolujen lisääntynyt apoptoosi. Kantasolujen lisääntynyt alttius apoptoosille voi olla synnynnäinen (tällainen mekanismi on oletettu synnynnäisille aplasioille) tai indusoitua immuunivasteen aktivoituneiden osallistujien proapoptoottisten geenien yliekspression seurauksena (idiopaattiset aplasiat, aplasiat luovuttajalymfosyyttien infuusioiden jälkeen) tai myelotoksisista vaikutuksista (γ-säteily). On todettu, että progenitorien määrän vähenemisen nopeus ja apoptoosin spesifiset efektorimekanismit vaihtelevat AA:n eri varianteissa.

Tärkeä osa aplastisen anemian patogeneesiä on hematopoieettisen mikroympäristön patologia. Hematopoieettisen mikroympäristön solujen primaarinen vika on mahdollinen, mistä on osoituksena luuytimen fibroblastien pesäkkeiden muodostavan toiminnan väheneminen ja luuytimen strooman mikroympäristön solujen ultrastruktuuristen ja ultrasytokemiallisten indikaattoreiden muutos. Niinpä aplastista anemiaa sairastavilla potilailla havaitaan täydellisen rasvakudoksen rappeutumisen ohella muutoksia, jotka ovat yhteisiä kaikille strooman soluille riippumatta niiden sijainnista luuytimen parenkyymissä. Lisäksi havaittiin mitokondrioiden, ribosomien ja polysomien määrän lisääntyminen solujen sytoplasmassa. Luuytimen strooman toiminnassa on mahdollinen vika, mikä johtaa strooman solujen kyvyn heikkenemiseen erittää hematopoieettisia kasvutekijöitä. Viruksilla on merkittävä rooli hematopoieettisen mikroympäristön muuttamisessa. Tiedetään, että on olemassa ryhmä viruksia, jotka kykenevät vaikuttamaan luuytimen soluihin - nämä ovat hepatiitti C -virus, denguevirus, Epstein-Barr-virus, sytomegalovirus, parvovirus B19 ja ihmisen immuunikatovirus. Virukset voivat vaikuttaa hematopoieettisiin soluihin sekä suoraan että hematopoieettisen mikroympäristön muutosten kautta, mistä on osoituksena useiden patologisten sulkeumien havaitseminen lähes kaikkien stroomasolujen ytimissä elektronimikroskopialla. Pysyvät viruspartikkelit kykenevät vaikuttamaan solujen geneettiseen laitteeseen, vääristäen siten geneettisen tiedon siirron riittävyyttä muihin soluihin ja häiriten solujen välisiä vuorovaikutuksia, jotka voivat periä.

Aplastisen anemian kehittymisen immunologiset mekanismit ovat merkittäviä. On kuvattu useita immuuni-ilmiöitä, jotka voivat kohdistua hematopoieettiseen kudokseen: T-lymfosyyttien lisääntynyt aktiivisuus (pääasiassa CD8-fenotyypissä) yhdessä interleukiini-2:n tuotannon lisääntymisen ja interleukiini-1:n suppression kanssa, luonnollisten tappajasolujen aktiivisuuden heikkeneminen, monosyyttien kypsymisen heikkeneminen makrofageiksi, lisääntynyt interferonin tuotanto ja mahdollisesti vasta-aineiden läsnäolo, jotka estävät pesäkkeitä muodostavien solujen aktiivisuutta. DR2-histoyhteensopivuusantigeenien ilmentymisen lisääntymistä ja tuumorinekroositekijän, joka on mahdollinen hematopoieesin estäjä, pitoisuuksien nousua on raportoitu. Nämä immunologiset muutokset johtavat hematopoieesin estymiseen ja edistävät hematopoieettisen aplasian kehittymistä.

Siten aplastisen anemian kehittyminen perustuu monitekijöisiin patologisiin mekanismeihin.

Vahingollisen vaikutuksen seurauksena aplastista anemiaa sairastavien potilaiden luuytimessä tapahtuu useita merkittäviä muutoksia. Väistämättä lisääntyvien hematopoieettisten solujen määrä vähenee, mikä johtaa luuytimen solumaisuuden (tuma) vaihtelevaan vähenemiseen sekä luuytimen korvautumiseen rasvakudoksella (rasvainen infiltraatio) ja lymfoidielementtien ja stroomasolujen määrän lisääntymiseen. Vaikeissa tapauksissa hematopoieettiset solut häviävät lähes kokonaan. Tiedetään, että aplastisen anemian yhteydessä punasolujen elinikä lyhenee, mikä yleensä johtuu yksittäisten erytroidientsyymien aktiivisuuden vähenemisestä, kun taas taudin pahenemisvaiheessa sikiön hemoglobiinipitoisuus nousee. Lisäksi on todettu, että erytroidisolut tuhoutuvat intramedullaarisesti.

Leukopoieesin patologia ilmenee granulosyyttien määrän vähenemisenä ja niiden toiminnan häiriintymisenä, imukudospoolissa tapahtuu rakenteellisia muutoksia yhdistettynä lymfosyyttien kinetiikan häiriintymiseen. Humoraalisen immuniteetin (immunoglobiinien G ja A pitoisuus) ja epäspesifisten puolustustekijöiden (beeta-lysiinit, lysotsyymi) indikaattoreiden lasku. Trombopoieesin häiriintyminen ilmenee trombosytopeniana, megakaryosyyttien määrän jyrkkänä vähenemisenä luuytimessä, erilaisina morfologisina muutoksina. Verihiutaleiden elinikä lyhenee kohtalaisesti.

Perinnöllisten aplastisten anemioiden patogeneesissä geneettiset viat ja epäsuotuisten vaikutusten vaikutus alkionkehityksen alkuvaiheissa ovat erittäin tärkeitä. Tällä hetkellä on todettu, että perinnöllisten aplastisten anemioiden esiintyminen liittyy PSC:n lisääntyneeseen synnynnäiseen taipumukseen apoptoosiin. Fanconin anemia voi periytyä autosomaalisesti peittyvästi; noin 10–20 % potilaista on syntynyt verisukulaisliitoista. Fanconin anemiaa sairastavilla lapsilla tehdyt sytogeneettiset tutkimukset paljastivat selviä muutoksia kromosomirakenteessa erilaisten kromosomipoikkeavuuksien muodossa (kromatidien katkeamiset, aukot, uudelleenjärjestymiset, vaihdot, endoreduplikaatiot), jotka johtuivat kromosomien 1 ja 7 muutoksista (täydellinen tai osittainen deleetio tai transformaatio). Aiemmin uskottiin, että Fanconin anemian patogeneesi perustuu DNA:n korjauksen häiriöön, koska Fanconin anemian diagnosoinnissa käytetään monia klastogeeneiksi kutsuttuja aineita, mikä viittaa edellä mainittuun mekanismiin. Nämä aineet (mitomysiini C, diepoksibutaani, typpisinappi) vahingoittavat DNA:ta aiheuttamalla säikeiden välisiä ja sisäisiä ristisidoksia sekä katkeamisia. Tällä hetkellä vaihtoehtoisena hypoteesina on, että Fanconin anemiasolujen lisääntynyt herkkyys mitomysiini C:lle johtuu happiradikaalien aiheuttamista vaurioista eikä DNA:n ristisidosten poikkeavuuksista. Happivapaisiin radikaaleihin kuuluvat superoksidianioni, vetyperoksidi ja hydroksyyliradikaali. Ne ovat mutageeneja, ja erityisesti hydroksyyli-ioni voi aiheuttaa kromosomipoikkeavuuksia ja DNA:n katkeamisia. Happivapaiden radikaalien poistamiseksi ja solujen suojaamiseksi vaurioilta on olemassa useita vieroitusmekanismeja. Näitä ovat entsymaattiset järjestelmät superoksididismutaasi (SOD) ja katalaasi. SOD:n tai katalaasin lisääminen Fanconin anemiaa sairastavien potilaiden lymfosyytteihin vähentää kromosomivaurioita. Rekombinantti-SOD:ta käyttävät kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että sen anto joissakin tapauksissa vähentää katkeamisten määrää. Saadut tiedot toimivat perustana happivapaiden radikaalien roolin uudelleenarvioinnille Fanconin anemiaa sairastavien potilaiden solujen lisääntyneessä herkkyydessä mitomysiini C:lle ja apoptoosin roolin tutkimiselle tässä tilanteessa. Mitomysiini C esiintyy inaktivoidussa tilassa ja oksidina. Monet solun entsyymit voivat katalysoida yhden elektronin menetystä mitomysiini C -molekyylistä, josta tulee erittäin aktiivinen. Hypoksisten solulinjojen soluissa esiintyvillä alhaisilla happipitoisuuksilla mitomysiini C reagoi DNA:n kanssa ja johtaa ristisidosten muodostumiseen. Korkeilla happipitoisuuksilla, jotka ovat tyypillisiä normaalille soluviljelmälle, mitomysiini C:tä kuitenkin ylihapettaa happi muodostaen happivapaita radikaaleja, ja sen kyky ristisidota DNA:ta heikkenee merkittävästi. Apoptoositutkimukset erityisillä tutkimusjärjestelmillä ovat osoittaneet, että alhaisilla (5 %) happipitoisuuksilla ei ole eroja apoptoosin vakavuudessa normaaleissa soluissa ja Fanconin anemiaa sairastavien potilaiden soluissa. Korkeilla happipitoisuuksilla (20 %)jotka edistävät vapaiden radikaalien muodostumista mitomysiini C:n vaikutuksesta, Fanconin anemiaa sairastavien potilaiden solujen apoptoosi on voimakkaampaa ja laadullisesti erilaista kuin normaaleissa soluissa.

Blackfan-Diamond-anemiassa on todettu, että tautiin ei liity mikroympäristön erytropoieesia tukevan kyvyn menetystä eikä immuunivastetta erytroidiesiasteita vastaan (tätä hypoteesia tukevat tutkimukset ovat osoittaneet verensiirrosta riippuvaisen alloimmunisaation). Todennäköisin hypoteesi Blackfan-Diamond-anemian kehittymiselle on solunsisäinen vika signaalitransduktiomekanismeissa tai transkriptiotekijöissä varhaisen hematopoieesin vaiheessa (varhaisimmat erytroidiesiasteet tai pluripotentit kantasolut). Tällaiset muutokset voivat johtaa erytroidisolujen lisääntyneeseen herkkyyteen apoptoosille: kun niitä viljellään in vitro ilman erytropoietiinia, tällaiset solut menevät ohjelmoituun solukuolemaan nopeammin kuin kontrolliryhmän yksilöiden normaalit solut.

Blackfan-Diamond-anemian genetiikka: yli 75 % tapauksista on satunnaisia, 25 %:lla potilaista on mutaatio kromosomeissa 19ql3 sijaitsevassa geenissä, joka koodaa ribosomiproteiinia S19. Tämän mutaation seurauksena on Blackfan-Diamond-anemian kehittyminen. Geenimutaatiota on havaittu sekä satunnaisissa että perinnöllisissä anemiatapauksissa, kun samassa perheessä on useita tätä anemiaa sairastavia potilaita. Perinnöllisiin tapauksiin kuuluu selkeästi dominoiva anemian periytyminen sekä lapsella että toisella vanhemmista tai poikkeavuuksien esiintyminen peräkkäin syntyneillä sisaruksilla; autosomaalisesti peittyvän ja X-kromosomiin kytkeytyvän periytymistavan mahdollisuutta ei voida sulkea pois. Satunnaisia poikkeavuuksia havaittiin useimmilla Blackfan-Diamond-anemiaa sairastavilla potilailla, esimerkiksi kromosomien 1 ja 16 poikkeavuuksia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]