Alzheimerin taudin dementia - hoito

Tähän mennessä FDA on hyväksynyt neljä asetyylikoliesteraasin estäjää – takriinin, donepetsiilin, rivastigmiinin ja galantamiinin – lievän tai kohtalaisen Alzheimerin taudin hoitoon sekä NMDA-glutamaattireseptorin antagonisti memantiinin vaikean dementian hoitoon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Takriini (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridiini) oli ensimmäinen Alzheimerin taudin hoitoon hyväksytty koliiniesteraasin estäjä. Se on keskushermostoon vaikuttava, ei-kilpaileva, reversiibeli asetyylikoliesteraasin estäjä. Vaikka lääke syntetisoitiin vuonna 1945, sen kyky estää asetyylikoliesteraasia tunnistettiin vasta vuonna 1953. Takriini hidastaa oireiden etenemistä joillakin Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, mutta terapeuttisen annoksen saavuttaminen vaatii useiden kuukausien titrauksen. Takriinin käyttöä Alzheimerin taudissa rajoittavat neljän kerran päivässä tapahtuvan annostelun tarve ja seerumin lääkepitoisuuksien tiheä seuranta sekä maksatoksisuuden ja ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten riski.

Farmakokinetiikka

Takriini imeytyy hyvin suolistosta, mutta sen biologinen hyötyosuus voi laskea 30–40 %, kun sitä otetaan ruoan kanssa. Lääkeaineen pitoisuus plasmassa saavuttaa huippunsa 1–2 tunnissa suun kautta otetun lääkkeen jälkeen. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 24–36 tunnissa säännöllisen lääkityksen aloittamisen jälkeen. Takriinin jakautumistilavuus on 300 l/kg ja puoliintumisaika 2–3 tuntia. Lääke metaboloituu maksassa CYP1A2-HCYP2D6-isoentsyymien kautta. Se hydroksyloituu ja konjugoituu muodostaen 1-hydroksitakriinia. Koska munuaisten kautta erittyy vain hyvin pieni määrä takriinia, annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta.

Farmakodynamiikka

Takriinin farmakologisen vaikutuksen perusteella voidaan olettaa, että sen terapeuttinen vaikutus liittyy asetyylikoliinin pitoisuuden nousuun aivoissa. Takriinin plasmapitoisuuden ja nautitun lääkeannoksen välinen suhde on epälineaarinen. Plasman takriinipitoisuudet ovat naisilla kaksi kertaa korkeammat kuin miehillä, mahdollisesti johtuen alhaisemmasta CYP1A2-aktiivisuudesta. Koska tupakansavun komponentit indusoivat CYP1A2:ta, seerumin takriinipitoisuus tupakoitsijoilla on kolmanneksen alhaisempi kuin tupakoimattomilla. Ikä ei vaikuta takriinin puhdistumaan.

Kliiniset tutkimukset

Huomionarvoista on merkittävä vaihtelu takriinin tehoa Alzheimerin taudissa arvioivien eri kliinisten tutkimusten metodologisessa luotettavuudessa. Ensimmäiset tutkimukset osoittivat lupaavia tuloksia, mutta niitä ei kontrolloitu. Myöhempien, 1980-luvulla tehtyjen tutkimusten tulokset olivat vaihtelevia metodologisten puutteiden, kuten riittämättömien annosten tai riittämättömän hoidon keston, vuoksi. Lääke hyväksyttiin käyttöön vasta sen jälkeen, kun kaksi hyvin suunniteltua 12 ja 30 viikon tutkimusta osoittivat takriinin tehon.

Lääkkeen käyttöön liittyvät ongelmat

Terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi takriinin vuorokausiannoksen tulee olla vähintään 80 mg ja yleensä yli 120 mg. 120 mg/vrk annoksen saavuttamiseksi tarvittavan titrausjakson tulisi olla vähintään 12 viikkoa. Jos ilmenee ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia tai lisääntynyttä transaminaasi-aktiivisuutta, titrausjaksoa voidaan pidentää. Takriinin käyttö tulee lopettaa, jos maksan transaminaasi-aktiivisuus ylittää normaalin ylärajan viisinkertaisesti. Lääkkeen käyttöä voidaan kuitenkin jatkaa transaminaasiarvojen normalisoitumisen jälkeen, koska tässä tapauksessa merkittävä osa potilaista voi saavuttaa alkuperäistä annosta suuremman annoksen hitaammalla titrauksella. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu hepatiitista johtuvia kuolemaan johtaneita tuloksia. Takriinia tulee käyttää varoen supraventrikulaarisissa sydämen rytmihäiriöissä ja mahahaavassa, koska lääke tehostaa parasympaattista aktiivisuutta.

Sivuvaikutukset

Useimmiten takriini aiheuttaa ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia. Näitä ovat ruoansulatushäiriöt, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ruokahaluttomuus ja vatsakipu. Lääkkeen ottamisen aikana on tarpeen seurata säännöllisesti transaminaasien aktiivisuutta maksasairauksien havaitsemiseksi ajoissa, mutta usein se jää oireettomaksi. Vaikka monien sivuvaikutusten esiintymistiheys takriinia saaneilla potilailla oli samanlainen kuin lumelääkettä saaneilla kontrolliryhmässä, tutkimuksesta keskeyttämistä havaittiin merkittävästi useammin testilääkettä saaneilla ryhmässä.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Kun takriinia yhdistetään teofylliinin tai simetidiinin kanssa, molempien lääkkeiden seerumipitoisuus kasvaa, koska ne metaboloituvat CYP1A2-entsyymin kautta. Takriini estää butyylikoliiniesteraasin, suksinyylikoliinin hajoamista edistävän entsyymin, aktiivisuutta, minkä seurauksena lihasrelaksanttien vaikutus voi pitkittyä.

[ 4 ]

Annostus

Takriinia tulee määrätä vasta perusteellisen lääkärintutkimuksen ja maksan transaminaasien aktiivisuuden määrittämisen jälkeen. Hoito aloitetaan annoksella 10 mg neljä kertaa päivässä, minkä jälkeen annosta suurennetaan 6 viikon välein 10 mg:lla annokseen 40 mg neljä kertaa päivässä. Titrausta voivat rajoittaa ruoansulatuskanavan sivuvaikutukset, kohonneet transaminaasiarvot tai muut haittavaikutukset. Siedettävyyttä voidaan parantaa ottamalla lääke ruoan kanssa, mutta biologinen hyötyosuus pienenee 30–40 %. Jos transaminaasiarvot nousevat, annosta ei saa suurentaa uudelleen ja annoksen pienentäminen voi olla tarpeen. Jos takriinihoito keskeytetään yli neljäksi viikoksi, hoitoa jatketaan annoksella 10 mg neljä kertaa päivässä.

Maksan toiminnan seuranta ja uusi anto

Jos potilas sietää takriinia hyvin ilman merkittävää maksan transaminaasiarvojen nousua (alaniiniaminotransferaasi (ALAT) -arvot eivät ylitä normaalin ylärajaa yli kaksinkertaisesti), on suositeltavaa määrittää ALAT-aktiivisuus kahden viikon välein 16 viikon ajan, sitten kerran kuukaudessa kahden kuukauden ajan ja sen jälkeen kerran kolmessa kuukaudessa. Jos ALAT-taso ylittää normaalin ylärajan 2–3 kertaa, on suositeltavaa suorittaa tämä tutkimus viikoittain. Jos ALAT-taso ylittää normaalin ylärajan 3–5 kertaa, takriiniannosta tulee pienentää 40 mg:aan päivässä ja entsyymiaktiivisuutta on seurattava viikoittain. Kun ALAT-taso normalisoituu, annoksen titrausta voidaan jatkaa, kun taas transaminaasiarvoja on määritettävä kahden viikon välein. Jos ALAT-taso ylittää normaalin ylärajan viisinkertaisesti, lääke on lopetettava ja jatkettava seurantaa mahdollisten myrkyllisen hepatiitin oireiden varalta. Jos ilmenee keltaisuutta (jonka kokonaisbilirubiinipitoisuus on yleensä yli 3 mg/dl) tai yliherkkyysoireita (esim. kuumetta), takriinihoito tulee lopettaa pysyvästi ilman uutta aloittamista. Takriinin maksatoksisuutta koskevissa tutkimuksissa 88 % potilaista pystyi jatkamaan lääkehoitoa, ja 72 %:ssa tapauksista saavutettiin suurempi annos kuin se, jolla lääkehoito oli lopetettava.

Kun takriinihoitoa jatketaan, seerumin entsyymitasot tulee mitata viikoittain. Kun transaminaasi-aktiivisuus on palautunut normaaliksi, takriinihoitoa jatketaan annoksella 10 mg neljä kertaa päivässä. Kuuden viikon kuluttua annosta voidaan suurentaa, jos vakavia sivuvaikutuksia ei esiinny ja transaminaasi-arvot eivät ylitä kolminkertaisia tai enempää normaalin ylärajaa. Kun transaminaasi-arvot ovat palautuneet normaaleiksi, hoitoa voidaan jatkaa, vaikka ALAT-arvot olisivat jopa 10 kertaa normaalin ylärajaa suuremmat. Jos takriiniyliherkkyys ilmenee eosinofiliana tai granulomatoottisena maksatulehduksena, lääkkeen uudelleenanto ei kuitenkaan ole sallittua.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Takriinin terapeuttinen vaikutus

Takriini saattaa pidentää Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden elinaikaa ja vähentää laitoshoidon tarvetta. Kahden vuoden seuranta, jossa katettiin 90 % 663 potilaasta 30 viikon kliinisessä takriinitutkimuksessa, osoitti, että yli 80 mg takriinia päivässä käyttäneillä oli pienempi todennäköisyys kuolla tai joutua laitoshoitoon kuin niillä, jotka käyttivät pienempiä lääkeannoksia (riskisuhde > 2,7). Vaikka kontrolliryhmän puuttuminen vaikeuttaa tulosten yleistämistä, annos-vastesuhde tekee niistä lupaavia.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Donepetsiilihydrokloridi (2,3-dihydro-5,6-demetoksi-2[[1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]metyyli]-1H-indeeni-1-monohydrokloridi) on toinen asetyylikoliiniesteraasin estäjä, joka on hyväksytty Yhdysvalloissa Alzheimerin taudin hoitoon. Sen etuja takriiniin verrattuna ovat mahdollisuus antaa sitä kerran päivässä, merkittävän maksatoksisuuden puuttuminen ja seerumin entsyymiaktiivisuuden säännöllisen seurannan tarve. Lisäksi pitkää annoksen titrausta ei tarvita, ja hoito voidaan aloittaa välittömästi terapeuttisella annoksella. In vitro donepetsiili on suhteellisen selektiivinen asetyylikoliiniesteraasin estämisessä ja sillä on vähemmän vaikutusta butyylikoliiniesteraasiin.

Farmakokinetiikka

Suun kautta otettuna donepetsiilin biologinen hyötyosuus saavuttaa 100 %, eikä ruoan saanti vaikuta siihen. Lääkkeen pitoisuus plasmassa saavuttaa huippunsa 3–4 tuntia suun kautta annon jälkeen, ja vakaan tilan jakautumistilavuus on 12 l/kg. Donepetsiili sitoutuu 96-prosenttisesti plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin (75 %) ja happamaan alfa1-glykoproteiiniin (21 %). Vakaan tilan plasmapitoisuus saavutetaan 15 päivän kuluttua, kun taas donepetsiilin pitoisuuden 4–7-kertainen nousu on mahdollista. Puoliintumisaika on 70 tuntia. Donepetsiili metaboloituu maksassa CYP3D4- ja CYP2D6-entsyymien vaikutuksesta ja glukuronidoituu. Tämän seurauksena muodostuu kaksi aktiivista metaboliittia, kaksi inaktiivista metaboliittia ja useita pieniä metaboliitteja, jotka kaikki erittyvät virtsaan. Valmistajan mukaan maksasairauksissa (esim. ei-progressiivinen alkoholiperäinen kirroosi) lääkkeen maksapuhdistuma pienenee 20 % verrattuna terveisiin yksilöihin. Munuaissairauksissa donepetsiilin puhdistuma ei muutu.

Farmakodynamiikka

Donepetsiili on asetyylikoliinin hydrolyysin ei-kilpaileva, reversiibeli estäjä. Siten se pääasiassa lisää tämän välittäjäaineen synaptista pitoisuutta aivoissa. Donepetsiili on asetyylikoliesteraasin aktiivisempi estäjä kuin takriini ja 1250 kertaa tehokkaampi asetyylikoliesteraasin estämisessä kuin butyylikoliesteraasi. Suun kautta otetun annoksen (1–10 mg/vrk) ja lääkkeen plasmapitoisuuden välillä on lineaarinen korrelaatio.

Kliiniset tutkimukset

Tehoa Alzheimerin taudin oireiden etenemisen hidastamisessa on osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa. 12 viikon pituisessa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla oli todennäköinen Alzheimerin taudin diagnoosi, donepetsiili 5 mg/vrk aiheutti merkittävän parannuksen ADAS-Cog-pisteissä (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive subscale) lumelääkkeeseen verrattuna. Pienemmillä annoksilla (1 mg ja 3 mg/vrk) ei havaittu merkittävää vaikutusta. Toisessa 12 viikon pituisessa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa donepetsiili 5 mg ja 10 mg aiheuttivat merkittävän parannuksen ADAS-Cog-pisteissä lumelääkkeeseen verrattuna. Erot 5 mg:n ja 10 mg:n ryhmien välillä eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Kolmen viikon taukojakson jälkeisessä seurantatutkimuksessa donepetsiilillä ei havaittu terapeuttista vaikutusta. 12. viikon loppuun mennessä donepetsiilia käyttäneillä potilailla havaittiin myös tilastollisesti merkitsevää (lumelääkeryhmään verrattuna) paranemista CIВIC-Plus-asteikolla, jonka avulla lääkärin kliinistä vaikutelmaa voidaan arvioida potilaan ja hänen hoitajansa kanssa käydyn keskustelun tulosten perusteella.

Donepetsiilin teho osoitettiin myös 30 viikon tutkimuksessa, jossa arvioitiin potilaiden tilaa ADAS- ja CIВIC-Plus-asteikoilla. Tutkimuksen ensimmäiset 24 viikkoa sisälsivät aktiivista hoitoa ja ne järjestettiin kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun periaatteen mukaisesti; viimeiset 6 viikkoa olivat sokkoutetun, lumekontrolloidun periaatteen mukaisesti järjestetty washout-jakso. Potilaat jaettiin satunnaisesti kolmeen ryhmään, joista yksi sai donepetsiilia annoksella 5 mg/vrk, toinen 10 mg/vrk (viikon 5 mg/vrk-annoksen jälkeen) ja kolmas lumelääkettä. 24 viikon loppuun mennessä havaittiin tilastollisesti merkitsevä (lumelääkeeseen verrattuna) paraneminen ADAS-Cog- ja CIВIC-Plus-asteikoilla molemmissa donepetsiilia saaneissa potilasryhmissä. 5 mg:n ja 10 mg:n donepetsiiliannoksilla olleiden potilaiden välillä ei ollut merkittäviä eroja. Kuuden viikon sokkoutetun washout-jakson loppuun mennessä ADAS-Cog-pisteissä ei kuitenkaan ollut merkittäviä eroja donepetsiilia ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä. Tämä osoitti, että donepetsiili ei vaikuta taudin kulkuun. Takriinista ja donepetsiilistä ei ole tehty suoria vertailututkimuksia, mutta donepetsiilin ADAS-Cog-pisteiden paras paraneminen oli korkeinta ja takriinin pitoisuus oli korkein.

Lääkkeen käyttöön liittyvät ongelmat

Donepetsiilillä ei ole maksatoksisia vaikutuksia. Koska donepetsiili tehostaa parasympaattisen järjestelmän toimintaa, varovaisuutta on noudatettava määrättäessä lääkettä potilaille, joilla on supraventrikulaarinen sydämen rytmihäiriö, mukaan lukien sairas sinus -oireyhtymä. Parasympatomimeettisen vaikutuksensa vuoksi donepetsiili voi aiheuttaa ruoansulatuskanavan toimintahäiriöitä ja lisätä mahanesteen happamuutta. Donepetsiilihoidon aikana potilaita, jotka käyttävät tulehduskipulääkkeitä (NSAID) ja joilla on ollut peptinen haavauma, tulee seurata tarkasti ruoansulatuskanavan verenvuodon riskin vuoksi. Käytettäessä 10 mg päivässä pahoinvointia, ripulia ja oksentelua havaitaan useammin kuin 5 mg päivässä.

Sivuvaikutukset

Yleisimpiä donepetsiilin haittavaikutuksia ovat ripuli, pahoinvointi, unettomuus, oksentelu, kouristukset, väsymys ja ruokahaluttomuus (taulukko 9.6). Ne ovat yleensä lieviä ja häviävät hoidon jatkuessa. Haittavaikutukset ovat yleisempiä naisilla ja iäkkäillä. Pahoinvointi, ripuli ja oksentelu ovat yleisimmät donepetsiilin haittavaikutukset, jotka johtavat hoidon lopettamiseen. Yhdessä mainituista tutkimuksista potilaat, jotka ottivat 10 mg päivässä (viikon 5 mg:n päivittäisen annoksen jälkeen), lopettivat hoidon todennäköisemmin kuin 5 mg päivässä ottaneet. Tutkimuksen avoimessa vaiheessa, kun annosta nostettiin 10 mg:aan päivässä 6 viikon kuluttua, nämä haittavaikutukset olivat harvinaisempia kuin nopeammalla titrauksella; niiden esiintyvyys oli sama kuin 5 mg päivässä ottavien potilaiden.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

In vitro -tutkimukset osoittavat, että merkittävä osa otetusta lääkkeestä sitoutuu plasman proteiineihin ja voi syrjäyttää muita lääkkeitä (furosemidin, varfariinin, digoksiinin) niiden proteiineihin sitoutumiskohdasta. Onko tällä ilmiöllä kliinistä merkitystä, on kuitenkin epäselvää. Tämä kysymys on erittäin tärkeä, koska monet Alzheimerin tautia sairastavat potilaat käyttävät useita lääkkeitä samanaikaisesti. Vaikka valmistaja ilmoittaa, että furosemidi, varfariini tai digoksiini eivät vaikuta donepetsiilin sitoutumiseen albumiiniin, on edelleen epäselvää, miten donepetsiilin vaikutus muuttuu potilailla, joilla on ravitsemuksellinen puutos tai kakeksia. Valmistaja ilmoittaa myös, että donepetsiilillä ei ole merkittävää farmakokineettistä vaikutusta varfariinin, teofylliinin, simetidiinin tai digoksiinin vaikutukseen, vaikka tietoja tämän vahvistamiseksi ei ole esitetty. Butyylikoliiniesteraasin salpauksen vuoksi suksinyylikoliinin vaikutus voi voimistua. CYP2D6- tai CYP3A4-entsyymiä estävät lääkkeet voivat estää donepetsiilin metaboliaa, mikä johtaa molempien yhdisteiden seerumipitoisuuksien nousuun. Toisaalta CYP2D6- tai CYP3A4-entsyymiä indusoivat aineet voivat lisätä donepetsiilin eliminaatiota.

Annostus ja antotapa

Donepetsiilihydrokloridia on saatavana tabletteina, jotka sisältävät 5 mg ja 10 mg donepetsiilihydrokloridia. Hoito suositellaan aloitettavaksi 5 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa. Lääkkeen huippupitoisuuksien aikana ilmenevien haittavaikutusten minimoimiseksi lääke annetaan yleensä illalla, ja plasman huippupitoisuudet saavutetaan unen aikana. Kliinisten tutkimusten tulokset eivät anna lopullista vastausta siihen, onko donepetsiiliannoksen nostaminen 5 mg:sta 10 mg:aan vuorokaudessa suositeltavaa. Vaikka näiden kahden annoksen tehossa ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja, havaittiin suuntaus kohti 10 mg:n vuorokausiannoksen suurempaa tehoa verrattuna 5 mg:n vuorokausiannokseen. Potilaan ja lääkärin tulee yhdessä päättää, onko annoksen nostaminen 10 mg:aan vuorokaudessa tarkoituksenmukaista. Puoliintumisaika on 70 tuntia, mutta tämä indikaattori määritettiin nuorilla, eikä vastaavia tutkimuksia ole tehty iäkkäillä. Koska farmakokineettiset ja farmakodynaamiset muutokset iäkkäillä potilailla voivat johtaa lääkkeen puoliintumisajan pidentymiseen, on suositeltavaa käyttää 5 mg:n vuorokausiannosta tässä ikäryhmässä oleville potilaille. Kokemus osoittaa, että annoksen nostaminen 5 mg:sta 10 mg:aan päivässä tulisi suorittaa aikaisintaan 4–6 viikon kuluttua, ja terapeuttisia ja mahdollisia sivuvaikutuksia tulisi seurata huolellisesti.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamiini

Kilpaileva asetyylikoliesteraasin reversiibeli estäjä, joka ei vaikuta butyryylikoliesteraasiin. Lisäksi allosteerisen vaikutuksensa ansiosta se pystyy lisäämään nikotiinireseptorien herkkyyttä. Yhdysvalloissa ja Euroopassa tehdyt monikeskustutkimukset osoittivat, että lääke annoksina 16 mg/vrk ja 24 mg/vrk parantaa ADAS-pisteitä, jotka heijastavat puheen, muistin ja motoristen toimintojen tilaa. Sivuvaikutuksia havaittiin 13 %:lla potilaista, jotka ottivat 16 mg/vrk, ja 17 %:lla potilaista, jotka ottivat 24 mg/vrk. Tällä hetkellä lääkkeen käyttö Alzheimerin taudin hoidossa on FDA:n hyväksymä.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmiini

"Pseudo-irreversiibeli" karbamaattikoliiniesteraasin estäjä, jolla on selektiivinen vaikutus hippokampukseen ja aivokuoreen. 26 viikkoa kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa lääke oli lumelääkettä tehokkaampi ja sillä oli suotuisa vaikutus muistiin ja muihin kognitiivisiin toimintoihin sekä potilaan päivittäisiin toimintoihin. Suuremmilla annoksilla (6-12 mg/vrk) oli merkittävämpi vaikutus kuin pienemmillä annoksilla (1-4 mg). Jälkimmäiset eivät eronneet lumelääkkeen tehokkuudessa yhdessä tutkimuksessa. Hoito aloitetaan yleensä annoksella 1,5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, minkä jälkeen annosta voidaan vaikutuksen huomioon ottaen nostaa asteittain 3 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa, 4,5 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa tai 6 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa. Annoksen nostamisen välisen ajan tulisi olla vähintään 2-4 viikkoa. Sivuvaikutuksia (mukaan lukien painonlasku) esiintyy noin puolella potilaista, jotka käyttävät suuria lääkeannoksia, ja 25 %:ssa tapauksista ne vaativat hoidon lopettamisen.

Memantiini on amantadiinijohdannainen, matalan affiniteetin omaava ei-kilpaileva NMDA-reseptorin antagonisti ja glutamatergisen signaloinnin säätelijä. Kaksoissokkoutetut, lumekontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että Alzheimerin tautia sairastavilla keskivaikeaa tai vaikeaa dementiaa sairastavilla potilailla memantiinihoito hidastaa kognitiivisen heikentymisen etenemistä, lisää motivaatiota, motorista aktiivisuutta ja itsenäisyyttä jokapäiväisessä elämässä sekä vähentää omaishoitajien taakkaa. Memantiinin aloitusannos on 5 mg/vrk, jota nostetaan 10 mg:aan/vrk viikon kuluttua ja 20 mg:aan/vrk 2–3 viikon kuluttua, jos vaikutus ei ole riittämätön. Myöhemmin annosta voidaan tarvittaessa nostaa 30 mg:aan/vrk.

Kokeelliset farmakologiset lähestymistavat Alzheimerin taudin hoitoon

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Koliiniesteraasin estäjät

Fysostigmiini on lyhytvaikutteinen, reversiibeli koliiniesteraasin estäjä, joka vaatii tiheää annostelua. Sen käyttöä rajoittavat usein esiintyvät perifeeriset kolinergiset vaikutukset, kuten pahoinvointi ja oksentelu. Fysostigmiinista on kehitetty pitkävaikutteinen suun kautta otettava lääkemuoto, jonka on osoitettu olevan tehokas vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa, mutta sitä ei enää käytetä usein esiintyvien sivuvaikutusten vuoksi.

Eptastigmiini on pitkävaikutteinen fysostigmiinin (heptyylifysostigmiinin) muoto, josta on osoitettu jonkin verran hyötyä Alzheimerin taudissa, vaikka annos-vastekäyrä oli käänteinen U-muotoinen. Usein esiintyvien ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten ja raportoidun agranulosytoositapauksen vuoksi lääkettä ei suositella käytettäväksi Alzheimerin taudissa.

Metrifonaatti on irreversiibeli asetyylikoliesteraasin estäjä, jonka kemiallinen rakenne muistuttaa myrkyllisiä kaasuja. Metrifonaatti estää asetyylikoliesteraasia paljon enemmän kuin butyylikoliesteraasi. Sitä käytetään tällä hetkellä skistosomiaasin hoitoon. In vivo lääke muuttuu diklorvossiksi, pitkävaikutteiseksi orgaaniseksi koliiniesteraasin estäjäksi. Eläinkokeet ja varhaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet lupaavia tuloksia, mutta myrkyllisyyden vuoksi lääkettä ei tällä hetkellä ole hyväksytty käytettäväksi Alzheimerin taudin hoidossa.

[ 27 ], [ 28 ]

Muskariinireseptorin agonistit

Tähän mennessä on tunnistettu viisi muskariinireseptorityyppiä (M1–M5), jotka osallistuvat kognitiivisten ja posturaalisten toimintojen säätelyyn. Nämä reseptorit ovat G-proteiinikytkentäisiä ja niitä löytyy aivoista ja autonomisesta hermostosta. M1-reseptorit ovat yleisimpiä aivojen muistista ja oppimisesta vastaavilla alueilla, eivätkä Alzheimerin taudin eteneminen vaikuta niihin. M4-reseptorit ovat erityisen kiinnostavia, koska niiden tiheys aivokuoressa kasvaa Alzheimerin taudissa. Systeemisesti annettuna muskariinireseptoriagonistit eivät pysty jäljittelemään reseptorien normaalia pulssistimulaatiota, mikä on todennäköisesti syy niiden heikentyneeseen herkkyyteen (desensibilisaatio). Joidenkin tietojen mukaan reseptorien tooninen stimulaatio voi kuitenkin olla tärkeää tarkkaavaisuuden ja valveillaolon prosesseissa. Muskariinireseptoriagonistien kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että niillä voi olla positiivinen vaikutus. On mahdollista, että nämä lääkkeet voivat olla hyödyllisempiä taudin myöhäisvaiheessa, kun presynaptisten kolinergisten neuronien määrä on merkittävästi vähentynyt, tai yhdessä koliiniesteraasin estäjien kanssa.

Milameliini. Epäspesifinen muskariinireseptorien osittainen agonisti, joka parantaa kognitiivisia toimintoja laboratoriomallissa. Lääke on hyvin siedetty sekä terveillä ihmisillä että Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Vaikka keskushermoston kolinergisten järjestelmien stimulointiin tarvittava milameliiniannos on pienempi kuin perifeerisen kolinergisen järjestelmän aktivoinnin varmistava annos, lääkkeen käytön aikana voi esiintyä sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua ja kivuliaita vatsakramppeja. Milameliinin tehoa Alzheimerin taudissa tutkitaan parhaillaan monikeskustutkimuksessa.

Ksanomeliini. M1- ja M4-reseptorien osittainen agonisti. Tutkimukset ovat osoittaneet lääkkeen yleisesti ottaen tyydyttävän siedettävyyden, mutta joissakin tapauksissa lääke jouduttiin lopettamaan ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten ja valtimoiden hypotension vuoksi. Vaiheen III tutkimuksessa havaittiin ksanomeliinin jonkin verran positiivista vaikutusta "ei-kognitiivisiin" oireisiin. Lääkkeen transdermaalista muotoa on myös tutkittu.

Nikotiini

Nikotiiniasetyylikoliinireseptoreilla on myös tärkeä rooli kognitiivisissa toiminnoissa. Sitoutumalla presynaptisiin reseptoreihin nikotiini helpottaa asetyylikoliinin ja muiden oppimiseen ja muistiin osallistuvien välittäjäaineiden vapautumista. Tämän perusteella voidaan olettaa, että nikotiinireseptoriagonistit voivat olla tehokkaita Alzheimerin taudissa.

Patomorfologiset tutkimukset ja toiminnallinen neurokuvantaminen ovat paljastaneet nikotiinireseptorien määrän vähenemisen Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Kun nikotiinia määrätään Alzheimerin tautia sairastaville potilaille, tunkeutumisvirheiden määrä vähenee. Nikotiinihoidossa havaitaan sen sivuvaikutus affektiiviseen tilaan. Nikotiinia voidaan antaa ihon läpi tai laskimonsisäisesti. Voidaan olettaa, että taudin edetessä nikotiinin teho heikkenee - samanaikaisesti nikotiinireseptorien määrän ja herkkyyden vähenemisen kanssa.

Hermosolujen kuoleman mekanismit. Alzheimerin taudin hoitomahdollisuudet liittyvät sellaisten lääkkeiden kehittämiseen, jotka voivat vaikuttaa hermosolujen vaurioitumis- ja kuolemanmekanismeihin.

Muut glutamaatin siirtymiseen vaikuttavat aineet

Kuten mainittiin, lisääntynyt glutamaterginen siirto voi edistää apoptoosia ja solukuolemaa. Tästä syystä anirasetaami ja ampakiinit voivat olla hyödyllisiä Alzheimerin taudin hoidossa.

Anirasetaami on pyrrolidiinijohdannainen, joka vaikuttaa metabotrooppisiin ja AMPA-herkkiin glutamaattireseptoreihin. Näiden reseptorien positiivinen modulointi voi helpottaa kolinergistä signaalinsiirtoa. Laboratorioeläimillä ja ihmisillä, joilla oli kokeellisesti aiheutettu kognitiivinen heikkeneminen, anirasetaami paransi testisuorituksia. Anirasetaamin kyky vaikuttaa positiivisesti kognitiivisiin toimintoihin on myös osoitettu joissakin kliinisissä tutkimuksissa, mutta näitä tuloksia ei ole vahvistettu muiden kirjoittajien toimesta. Lääkkeen käytön aikana havaittiin sekavuutta, väsymystä, ahdistusta, levottomuutta, unettomuutta ja joitakin muita sivuvaikutuksia, mutta ne eivät vaatineet lääkkeen lopettamista. Lääkkeellä ei ollut merkittävää vaikutusta maksan toimintaan.

Ampakiinit. Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden aivoissa olevien glutamaatti-AMPA-reseptorien määrän väheneminen voi johtaa kalsiumin homeostaasin häiriintymiseen ja hermosoluvaurioihin. Ampakiinit voivat lisätä AMPA-reseptorien aktiivisuutta ja helpottaa oppimis- ja muistiprosesseja tehostamalla pitkäaikaista potensointia. Terveillä aikuisilla miehillä tehdyt lumekontrolloidut faasin II kliiniset tutkimukset osoittivat lääkkeiden kyvyn parantaa välitöntä muistamista. Tällä hetkellä tutkitaan ampakiini CX-516:n turvallisuutta ja tehoa.

Oksidatiivisen stressin vähentäjät

Vapaiden radikaalien hapettuminen voi olla hermosoluvaurioiden syy Alzheimerin taudissa ja muissa hermostoa rappeuttavissa sairauksissa. Lisäksi vapaat radikaalit voivat välittää beeta-amyloidin toksista vaikutusta Alzheimerin taudissa (Pike, Cotman, 1996). Näin ollen antioksidanttilääkkeet voivat olla tehokkaita Alzheimerin taudissa.

E-vitamiini ja selegiliini. E-vitamiinilla ja selegiliinillä on antioksidanttisia vaikutuksia. Kaksi vuotta kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa osoitettiin, että keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia (mitattuna kliinisen dementian asteikkoa käyttäen) sairastavilla potilailla E-vitamiini (2000 IU/vrk) ja selegiliini (10 mg/vrk) yksinään ja yhdistelmänä viivästyttivät joitakin tehon arvioinnin vertailukohtina toimivia tapahtumia: kuolemaa, sijoitusta hoitokotiin ja itsehoitotoimintojen menetystä. Selegiliinin ja E-vitamiinin yhdistelmällä ei kuitenkaan havaittu vaikutuksen voimistumista. Kumpikaan lääke tai yhdistelmä ei parantanut kognitiivista toimintaa lähtötilanteeseen tai lumelääkkeeseen verrattuna.

Idebenoni. Idebenoni on kemiallisesti samanlainen kuin ubikinoni, oksidatiivisen fosforylaation välituote. Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa idebenonilla oli positiivinen vaikutus Alzheimerin tautia sairastaviin potilaisiin annoksina jopa 360 mg/vrk. Idebenonia käyttäneillä potilailla oli suotuisammat ADAS-pisteet (mukaan lukien ADAS-Cog-kognitiivinen ala-asteikko) ja korkeampi kliininen kokonaisvaikutelma 6 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen kuin lumelääkettä käyttäneillä potilailla. Idebenonin vaiheen III kliiniset tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä Yhdysvalloissa.

Ginkgo biloba -kasvin uutteita, joilla mahdollisesti on antioksidanttisia ja kolesterolia alentavia ominaisuuksia, on testattu laajalti Alzheimerin taudin hoidossa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että niillä voi olla kohtalainen positiivinen vaikutus joihinkin kognitiivisiin toimintoihin, mutta suhteellisen vähän vaikutusta yleiseen tilaan. Näiden lääkkeiden tehokkuudesta tarvitaan lisätutkimuksia. Kalsiumkanavasalpaajat. Koska kalsiumin homeostaasin häiriö voi olla yksi hermosolujen vaurioitumisen ja kuoleman mekanismeista, kalsiumkanavasalpaajien (kalsiumantagonistien) kliinisiä tutkimuksia on tehty Alzheimerin taudin hoidossa.

Nimodipiini. Nimodipiinin on raportoitu parantavan oppimista ja muistia ihmisillä ja laboratorioeläimillä, vaikka näitä tuloksia ei ole vahvistettu muiden kirjoittajien toimesta. On mahdollista, että hermosolut ovat selektiivisesti herkkiä tietylle nimodipiiniannokselle solujen optimaalisesta kalsiumpitoisuudesta riippuen. Niinpä yhdessä Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa muistin suorituskyky (mutta ei muita kognitiivisia toimintoja) parani, kun nimodipiinia otettiin suhteellisen pienellä annoksella (90 mg/vrk), kun taas suuremmalla annoksella (180 mg/vrk) lääkkeen vaikutus ei eronnut lumelääkkeen vaikutuksesta.

Hermokasvutekijä

Hermokasvutekijä (NGF) on aine, joka on välttämätön kolinergisten hermosolujen selviytymiselle, uudistumiselle ja toiminnalle. Neuronit kuljettavat NGF:ää retrogradiseen suuntaan ja se sitoutuu reseptoreihin aivojen etummaisessa tyvilohkossa, hippokampuksessa ja aivokuoressa. Tämä johtaa asetyylikoliinin synteesin lisääntymiseen asetyylikoliinitransferaasin, entsyymin, joka varmistaa tämän välittäjäaineen synteesin, tuotannon lisääntymisen vuoksi. NGF:n neuroprotektiiviset ominaisuudet havaittiin kädellisillä hermosoluvauriokokeessa. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa havaittiin aivoverenkierron lisääntymistä, verbaalisen muistin paranemista ja nikotiinireseptorien tiheyden kasvua kolmella potilaalla, jotka saivat NGF:ää intraventrikulaarisesti. Ilmeisesti NGF säätelee nikotiinireseptorien tilaa ja pystyy parantamaan glukoosiaineenvaihduntaa aivoissa. Koska se ei kuitenkaan pysty läpäisemään veri-aivoestettä, sen kliininen käyttö on rajallista. Aineiden, jotka voivat läpäistä veri-aivoesteen ja tehostaa endogeenisen NGF:n vaikutusta, käyttö voi olla tehokasta Alzheimerin taudissa ja muissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa.

Estrogeenit

Estrogeenit voivat estää amyloidin kertymistä aivoihin ja edistää kolinergisten hermosolujen eloonjäämistä ja kasvua. Pieni lumekontrolloitu tutkimus osoitti, että 17-P-estradiolin ottaminen viiden viikon ajan paransi tarkkaavaisuutta ja verbaalista muistia. Epidemiologiset tiedot vahvistavat epäsuorasti, että estrogeenit voivat viivästyttää Alzheimerin taudin puhkeamista. Prospektiivisessa tutkimuksessa, johon osallistui suuri joukko naisia, joista 12,5 % käytti estrogeenia korvaushoitona vaihdevuosien jälkeen, havaittiin, että estrogeenia käyttävillä naisilla kehittyi Alzheimerin tauti myöhemmällä iällä kuin naisilla, jotka eivät käyttäneet hormoneja. Alzheimerin taudin suhteellinen riski naisilla, jotka eivät käyttäneet estrogeenia vaihdevuosien jälkeen, oli kolme kertaa suurempi kuin naisilla, jotka käyttivät estrogeenia korvaushoitona, jopa etnisen taustan, koulutuksen ja ALOE-genotyypin huomioon ottaen. Estrogeenien positiiviselle vaikutukselle saatiin lisävahvistus eläkkeellä olevien naisten tutkimuksessa: havaittiin, että estrogeenia käyttävillä naisilla oli pienempi riski sairastua Alzheimerin tautiin kuin niillä, jotka eivät saaneet hormonikorvaushoitoa. Positiivinen tulos riippui käytön kestosta ja estrogeeniannoksesta. Alzheimerin tautia sairastavilla naisilla havaittiin estrogeenien käytön aikana SPECT-tietojen mukaan hidasaaltoisen aktiivisuuden vakavuuden vähenemistä aivosähkökäyrässä (EEG) ja aivoverenkierron lisääntymistä motorisessa aivokuoressa ja basaalin otsalohkon kuoressa. Alzheimerin tautia sairastavilla naisilla Mini-Mental State Examination (MMSE) -pisteet nousivat 3 ja 6 viikon kuluttua estrogeenin aloittamisesta. Kaksi äskettäistä kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua tutkimusta ei kuitenkaan onnistunut vahvistamaan, että estrogeeni hidastaisi Alzheimerin taudin etenemistä.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Yhdistelmähoito

Koska Alzheimerin taudin patogeneesi on ilmeisen monitekijäinen, vaikuttaa loogiselta käyttää sen hoidossa useiden lääkkeiden yhdistelmää. On mahdollista, että tulevaisuudessa Alzheimerin taudin hoidossa käytetään yhdistettyä (multimodaalista) lähestymistapaa, joka on samanlainen kuin nykyään käytetään valtimoverenpainetaudin, sydänsairauksien, syövän ja AIDSin hoidossa. 30 viikon takriinitutkimuksen tulosten retrospektiivinen analyysi osoitti, että toiminnallisissa ja kognitiivisissa indikaattoreissa havaittiin merkittävämpää paranemista naisilla, jotka ottivat samanaikaisesti estrogeeneja. Koliiniesteraasin estäjien ja glutamaattilääkkeen memantiinin yhdistelmällä on näyttöä positiivisesta vaikutuksesta. Kuitenkin vain prospektiivinen tutkimus koliiniesteraasin estäjien yhdistelmistä estrogeenien, memantiinin tai muiden lääkkeiden kanssa antaa meille mahdollisuuden selvittää niiden tehokkuus ja suositella niitä standardihoidoksi. Kahden tai useamman lääkkeen yhdistelmä ei aina johda lisääntyneeseen vaikutukseen. Esimerkiksi E-vitamiinin ja selegiliinin tutkimus osoitti, että kukin lääke oli lumelääkettä parempi useilla "ei-kognitiivisilla" mittareilla, mutta lääkkeiden yhdistelmässä ei havaittu lisähyötyä. Alzheimerin taudin yhdistelmähoito ei sisällä pelkästään useiden lääkkeiden yhdistämistä, vaan myös lääkehoidon yhdistämistä psykososiaalisiin interventioihin Alzheimerin taudissa esiintyvien kognitiivisten ja käyttäytymishäiriöiden korjaamiseksi.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]