Dementia Alzheimerin taudissa: Hoito

Tällä hetkellä FDA hyväksyi käytön lievä tai kohtalainen Alzheimerin neljä asetyylikoliiniesteraasin estäjät - takriini, donepetsiili, rivastigmiini ja galantamiini, joilla on vaikea dementia - NMDA-antagonisti memantiinin alatyypin glutamaattireseptorien.

[1], [2], [3], [4]

Takraw

Takriini (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridiini) oli ensimmäinen kolinesteraasi-inhibiittori, joka hyväksyttiin käytettäväksi Alzheimerin taudissa. Se on keskitetysti toimiva, ei-kilpaileva, palautuva, asetyylikoliiniesteraasin estäjä. Vaikka lääke syntetisoitiin vuonna 1945, sen kyky inhiboida asetyylikoliiniesteraasia havaittiin vasta vuonna 1953. Tacrine hidastaa oireiden lisääntymistä joillakin Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, mutta terapeuttisen annoksen saavuttamiseksi tarvitaan useita kuukausia titrausta. Käyttö takriini Alzheimerin taudissa on rajoittaa tarve saada neljä kertaa päivässä ja usein seurata lääkkeen pitoisuutta ja riski hepatotoksisten vaikutuksia ja sivuvaikutuksia ruoansulatuskanavassa.

Farmakokinetiikkaa

Tacrine imeytyy hyvin suolistossa, mutta sen biologista hyötyosuutta voidaan vähentää 30-40% ruoan kanssa. Lääkkeen pitoisuus plasmassa saavuttaa huippunsa 1-2 tuntia nautinnon jälkeen. Jatkuva pitoisuus saavutetaan 24-36 tunnin kuluttua säännöllisen saannin alkamisesta. Takriinin jakautumistilavuus on 300 l / kg, ja puolihuuhtumisaika on 2-3 tuntia. Lääke metaboloituu maksassa CYP1A2: n HCYP2D6-isoentsyymeillä. Se tapahtuu hydroksyloimalla ja konjugoimalla 1-hydroksi-takriinin muodostumisen kanssa. Koska munuaisten erittyy vain hyvin pieni määrä takriinia, annosta ei tarvitse korjata potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Farmakodynamiikka

Takriinin farmakologisen vaikutuksen perusteella voidaan olettaa, että sen terapeuttinen vaikutus liittyy asetyylikoliinin pitoisuuden lisääntymiseen aivoissa. Plasman takriinin pitoisuuden ja sisäisesti otetun annoksen välinen suhde on epälineaarinen. Tratriinin pitoisuus plasmassa naisilla on kaksinkertainen kuin miehillä, mahdollisesti johtuen CYP1A2: n pienemmästä aktiivisuudesta. Koska tupakansavun komponentit aiheuttavat CYP1A2: n, tupakoijilla on seerumin takriinitaso, joka on kolmannes alempi kuin ei-tupakoitsijat. Tacrinein puhdistuma on riippumaton iästä.

Kliiniset tutkimukset

Huomiota kiinnitetään erilaisten kliinisten tutkimusten metodologisen oikeellisuuden vaihtelevuuteen, joka arvioi takriinin tehokkuutta Alzheimerin taudissa. Ensimmäiset tutkimukset antoivat lupaavia tuloksia, mutta niitä ei valvottu. 1980-luvulla tehtyjen myöhempien tutkimusten tulokset olivat epäselviä, mikä selittyy menetelmällisten virheiden laskemisen avulla, mukaan lukien riittämättömien annosten tai hoidon riittämättömän keston käyttö. Ja vasta kaksi hyvin suunniteltua 12- ja 30-viikkoista tutkimusta, jotka osoittivat takriinin tehokkuutta, lääke hyväksyttiin käytettäväksi.

Huumeiden käyttöön liittyvät ongelmat

Terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi takriinin päivittäisen annoksen on oltava vähintään 80 mg ja pääsääntöisesti yli 120 mg. Tällöin annoksen pienentämisen vähimmäisaika 120 mg / vrk on vähintään 12 viikkoa. Jos maha-suolikanavassa on sivuvaikutuksia tai transaminaasiaktiivisuuden lisääntymistä, titrausjaksoa voidaan lisätä. Takriinin otto on lopetettava, jos maksan transaminaasien aktiivisuus ylittää normin ylemmän tason 5 kertaisella kertoimella. Lääkkeen antamista voidaan kuitenkin jatkaa transaminaasiarvon normalisoinnin jälkeen, koska tällöin voidaan saavuttaa merkittävä määrä ylittävää annosta, jos titraus on hitaampaa. Kliinisissä tutkimuksissa ei todettu hepatiittia aiheuttavia tappavia tuloksia. Takriinia tulee käyttää varoen sydämen rytmin supraventrikulaarisissa häiriöissä ja peptisten haavataudissa, koska lääke lisää parasyoppisen aktiivisuuden.

Sivuvaikutukset

Useimmiten takriini aiheuttaa maha-suolikanavan sivuvaikutuksia. Näihin kuuluvat dyspepsia, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ruokahaluttomuus, vatsakipu. Lääkeaineen ottamisen aikana on välttämätöntä seurata säännöllisesti transaminaasien toimintaa maksapatologian oikea-aikaiseen toteamiseen, mutta se on usein oireeton. Vaikka takriinista saaneiden potilaiden useiden haittavaikutusten esiintymistiheys oli samanlainen kuin niiden esiintymistiheys lumelääkekontrolloidussa kontrolliryhmässä, tutkimuksen lopettaminen oli paljon yleisempää testattavan lääkkeen saaneessa ryhmässä.

Huumeiden väliset yhteydet

Takriinin ja teofylliinin tai simetidiinin yhdistelmässä molempien lääkkeiden seerumin pitoisuudet lisääntyvät, koska ne metaboloituvat CYP1A2-entsyymillä. Tratriini estää butyylikoliiniesteraasin, entsyymiä, joka takaa sukkinkykolin hajoamisen, mikä voi pidentää lihasrelaksanttien vaikutusta.

[5]

Annostelu-

Takriiniä voidaan määrätä vasta huolellisen fyysisen tutkimuksen ja maksan transaminaasiaktiivisuuden määrittämisen jälkeen. Hoito alkaa 10 mg: n annoksella 4 kertaa päivässä, minkä jälkeen sitä lisätään 6 viikon välein 10 mg: lla, jolloin saavutetaan 40 mg: n annos 4 kertaa päivässä. Titrausta voidaan rajoittaa sivuvaikutuksilla maha-suolikanavasta, lisääntyneestä transaminaasiarvosta tai muista sivuvaikutuksista. Lääkeaineen sietokykyä voidaan parantaa, jos sitä käytetään ruoan kanssa, mutta biologinen hyötyosuus pienenee 30-40%. Transaminaasiarvojen nousun vuoksi toista annoksen suurentamista ei suoriteta, ja joskus annoksen pienentäminen on välttämätöntä. Jos takriinin saanti keskeytetään yli 4 viikon ajan, hoitoa jatketaan 10 mg: n annoksella 4 kertaa päivässä.

[6]

Maksan seuranta ja uudelleensijoittaminen

Jos potilas sietää vastaanotto takriini, ilman merkittävää lisäystä maksan aminotransferaasiarvot (taso alaniiniaminotransferaasin (ALT) ei ylitä normaalin ylärajan yli 2 kertaa) määrittämiseen suositellaan ALT 1 2 viikon välein 16 viikon ajan, sitten 1 kerran kuukaudessa 2 kuukautta ja sitten - kerran 3 kuukaudessa. Jos ALT-taso ylittää normin ylärajan 2-3 kertaa, on suositeltavaa suorittaa tämä tutkimus viikoittain. Jos ALT-tasot yli normaalin yläraja 3-5 kertaa, se on tarpeen pienentää annosta takriinin 40 mg päivässä ja kerran viikossa seurata entsyymien aktiivisuutta. Kun normalisoituminen ALT titrauksessa annosta voidaan jatkaa, jossa transaminaasiaktiivisuus olisi määritettävä 1 joka 2 viikko. Jos ALAT-arvot ylittivät normaalin ylärajan 5 kertaa, lopeta lääkkeen ja edelleen seurata syntymistä mahdolliset merkit myrkyllisiä hepatiitti. Kehittämisen kanssa keltaisuus (kokonaisbilirubiini tasolla siten yleensä yli 3 mg / dl) tai yliherkkä oireita (esim. Kuumetta), hoito on takriini oli lopetettu kokonaan ilman palautuminen. Tutkimuksissa hepatotoksisuuden takriinin vaikutuksen 88%: lla potilaista voi jatkaa lääkkeen käytön ja 72%: ssa tapauksista oli saavuttanut suuremman annoksen kuin se, johon lääke lopetettiin.

Kun takari otetaan uudelleen, entsyymien taso veressä on määritettävä viikoittain. Transaminaasien aktiivisuuden normalisoinnin jälkeen takriinin saanti uusitaan annoksella 10 mg 4 kertaa päivässä. 6 viikon kuluttua annosta voidaan nostaa, jos ei ole vakavia haittavaikutuksia, ja transaminaasien taso ei ylitä kolmea kertaa ja normin yläraja. Transaminaasien tason normalisoinnin jälkeen hoidon jatkaminen sallitaan myös tapauksissa, joissa ALT-taso ylittää normin ylärajan jopa 10 kertaa. Kuitenkin, kun yliherkkyys takriinille, joka ilmenee eosinofilia tai granulomatoottinen hepatiitti, lääkkeen uudelleenkohdentaminen ei ole sallittua.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Takriinin terapeuttinen vaikutus

Tacrine voi pidentää Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden elinajanodotetta ja vähentää tarvetta sijoittaa potilas hoitopaikkaan. Kahden vuoden havainto 90% 663 potilaalla, jotka osallistuivat 30 viikon kliinisessä tutkimuksessa takriini, osoitti, että ne, jotka ottivat 80 mg takriini päivässä todennäköisyydellä kuolemaan tai sijoittamisesta laitoshoidossa oli pienempi kuin potilailla, , joka otti huumeiden pienempiä annoksia - kertoimet> 2,7. Vaikka kontrolliryhmän puuttuminen vaikeuttaa tulosten yleistymistä, annoksen vaikutuksesta riippuvuus tekee niistä lupaavia.

[13], [14], [15], [16], [17], [18]

Donenezil

Donepetsiilihydrokloridi (2,3-dihydro-5,6-demetoksi-2 [[1- (fenyylimetyyli) -4-piperidiini] metyyli] -1 H-inden-1-monohydrokloridi), on tullut toiseen asetyylikoliiniesteraasin estäjä saa Yhdysvalloissa käytettäväksi Alzheimerin taudin kanssa. Sen etu verrattuna takriini on mahdollisuus yhden annoksen päivässä, ei merkittäviä hepatotoksisten vaikutuksia sekä tarve seurata säännöllisesti entsyymien aktiivisuutta seerumissa. Lisäksi ei ole tarvetta pitkän aikavälin annostitrauksen ja hoito, voit heti aloittaa hoitoannostusta. In vitro donepetsiili suhteellisen selektiivisesti estää asetyylikoliiniesteraasin ja vähemmän vaikutusta butilholinesterazu.

Farmakokinetiikkaa

Kun se annetaan, donepetsiilin biologinen hyötyosuus saavuttaa 100% ja ruoan saanti ei vaikuta siihen. Lääkkeen konsentraatio plasmassa saavuttaa huippunsa 3-4 tuntia nauttimisen jälkeen stabiililla jakautumistilavuudella 12 l / kg. Donepetsiili sitoutuu 96% plasman proteiineihin, pääasiassa albumiinin (75%) ja happaman a1-glykoproteiinin (21%) kanssa. Plasman stabiili taso saavutetaan 15 päivän kuluttua, ja mahdollinen 4-8-kertainen lisäys donepetsiilikonsentraatioon. Puoliintumisaika on 70 tuntia Donepezil metaboloituu maksaentsyymien CYP3D4 ja CYP2D6 kautta, ja se altistetaan glukuronisaatiolle. Tämän seurauksena muodostuu kaksi aktiivista metaboliittia, kaksi inaktiivista metaboliittia ja monet pienet metaboliitit - kaikki erittyvät virtsaan. Valmistajan mukaan maksasairaus (esimerkiksi ei-progressiivinen alkoholirikroosi) lääkkeen maksaetäisyys vähenee 20% verrattuna terveisiin yksilöihin. Munuaissairauksien yhteydessä donepezilin puhdistuma ei muutu.

Farmakodynamiikka

Donepezil on kilpailukykyinen käänteinen estäjä asetyylikoliinin hydrolyysistä. Siten se lisää olennaisesti tämän neurotransmitterin synaptista pitoisuutta aivoissa. Donepetsiili inhiboi aktiivisemmin asetyylikoliiniesteraasia kuin takriiniä ja 1250 kertaa tehokkaammin estää asetyylikoliiniesteraasia kuin butyylikoliiniesteraasia. Sisällä (1-10 mg / vrk) otetun annoksen ja plasmassa olevan pitoisuuden välillä on lineaarinen korrelaatio.

Kliiniset tutkimukset

Tehokkuus etenemistä astmaoireiden on osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa 12 viikon kaksoissokkoutettu plasebo-kontrolloitu tutkimus potilailla, joilla todennäköinen diagnoosi Alzheimerin donepetsiilin annoksella 5 mg / vrk aiheutti merkittävää parannusta ADAS-Cog (Alzheimerin taudin arviointiasteikko / Kognitiivinen subscale - Alzheimerin pisteet / kognitiivinen subkalaaliasteikko) verrattuna plaseboon. Pieniä annoksia käytettäessä (1 mg ja 3 mg päivässä) ei havaittu merkittävää vaikutusta. Eräässä toisessa 12-viikon kaksoissokkoutettu plasebo-kontrolloidussa tutkimuksessa donepetsiilin annoksina 5 mg ja 10 mg aiheutti merkittävän parannuksen ADAS-Cog lumelääkkeeseen verrattuna. Eroja 5 mg: n ja 10 mg: n välillä olevien ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kun tutkitaan uudelleen 3 viikon kuluttua huuhteluajanjakso, terapeuttinen vaikutus donepetsiilin ei havaita. Loppuun 12 viikon hoidetuilla potilailla donepetsiili, se oli myös tilastollisesti merkitsevä (verrattuna lumeryhmään) parantaminen mittakaavassa Civic-Plus, jonka avulla lääkäri arvioimaan kliinisen vaikutelman seurauksena keskustelun potilaan ja hoitajan kohdata ne.

Donepetsiilin tehokkuus osoitettiin 30 viikon tutkimuksessa, jossa arvioitiin ADAS: n ja CIVIC-Plus-asteikon potilaiden tilaa. Ensimmäisen 24viikko tutkimuksen säädetty aktiivisen hoidon ja järjesti kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu periaate, lopullinen 6viikko olivat-myvochny aikana, järjestämä lumekontrolloitu perusteella. Potilaat jaettiin satunnaisesti kolmeen ryhmään, joista yksi ne ovat donepetsiili annoksella 5 mg / vrk, toisin - 10 mg / päivä (viikko sai 5 mg / päivä), kolmas - lumelääkettä. 24 viikon lopussa tilastollisesti merkitsevä (verrattuna lumelääkkeeseen) paransi ADAS-Cog- ja CIVIC-Plus-asteikkoja molemmissa potilailla, jotka tekivät donepezilia. Ei ole merkittäviä eroja potilailla, jotka saivat 5 mg ja 10 mg donepetsiilia. Kuuden viikon sokeiden pesuajanjakson lopussa ei kuitenkaan ollut merkittäviä eroja ADE-Cog-valmisteen toteuttaessa donepetsiilia ja lumelääkettä. Tämä osoitti, että donepezil ei vaikuta taudin kulkuun. Suorat vertailututkimukset takriinista ja donepetsiilistä eivät toteutuneet, mutta ADES-Cog-valmisteen parantaminen donepetsiilillä oli pienempi kuin takriinilla.

Huumeiden käyttöön liittyvät ongelmat

Donepetsiilillä ei ole hepatotoksista vaikutusta. Koska donepetsiili lisää aktiivisuutta parasympaattisen järjestelmän, varovaisuutta on noudatettava annettaessa lääkettä potilaille, joilla on supraventrikulaarinen rytmin, kuten sairas sinus -oireyhtymä. Toiminnan ansiosta donepetsiilin parasympatomimeettien voi aiheuttaa toimintahäiriöitä ruoansulatuskanavassa ja lisätä happamuutta mahanesteessä. Hoito donepezil on seurattava potilasta samanaikaisesti ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID), ja on ollut ulkustauti, koska on olemassa riski ruuansulatuskanavan verenvuodon. Kun saivat 10 mg vuorokaudessa pahoinvointia, oksentelua ja ripulia esiintyy useammin kuin silloin 5 mg vuorokaudessa.

Sivuvaikutukset

Yleisimpiä haittavaikutuksia donepetsiilin ovat ripuli, pahoinvointi, unettomuus, oksentelu, kouristukset, väsymys ja ruokahaluttomuus (taulukko 9.6). Yleensä ne ovat helppoja ja menevät jatkohoitoon. Haittavaikutukset ovat yleisempiä naisilla ja iäkkäillä potilailla. Pahoinvointi, ripuli ja oksentelu - yleisin sivuvaikutuksia donepetsiili palvelevat syy hoidon lopettamista. Yhdessä mainittujen tutkimusten saaneista potilaista 10 mg vuorokaudessa (pre viikon kuluessa he saivat 5 mg / vrk) usein toimittamatta kohtelun kuin potilailla, jotka saivat 5 mg vuorokaudessa. Avoimessa vaiheessa tutkimuksen kasvavana annoksena 10 mg / päivä yli 6 viikko nablyudalisrezhe kuvattu sivuvaikutus kuin niiden nopeasti titraamalla oli sama kuin uy potilailla, joita hoidettiin 5 mg / päivä.

Huumeiden väliset yhteydet

In vitro -tutkimukset osoittavat, että merkittävä osa lääkkeestä sitoutuu plasman proteiineihin ja voi syrjäyttää muita lääkkeitä (furosemidi, varfariini, digoksiini) niiden liittämisestä proteiineihin. Kuitenkin, onko tämä ilmiö kliininen merkitys, se on epäselvä. Tämä ongelma on erittäin merkittävä, koska monet Alzheimerin taudin potilaat käyttävät samanaikaisesti useita lääkkeitä. Vaikka valmistaja kertoo, että donepetsiilin sitoutuminen albumiiniin eivät vaikuta furosemidi, varfariinia tai digoksiinin, on epäselvää, miten toimia dopenezila potilailla, joilla on ravitsemuksellisia puutteita tai kakeksia. Tuotantoyhtiö myös, että dopenezil ei ole merkittävää vaikutusta farmakokineettisiin vaikutusta varfariinin, teofylliini, simetidiinin, digoksiini, kun vahvistava sijaintitieto ei anneta. Koska butyylikoliiniesteraasia estetään, sukkinyylikoliinin vaikutus on mahdollinen. Lääkkeet, jotka inhiboivat CYP2D6: ta tai CYP3A4: tä, voivat estää donepetsiilin metaboliaa, mikä johtaa molempien yhdisteiden seerumin pitoisuuksien nousuun. Sitä vastoin indusorit CYP2D6 tai CYP3A4 voivat lisätä donepezilin eliminoitumista.

[19]

Annostus ja käyttö

Donepezil on saatavana tableteissa, jotka sisältävät 5 mg ja 10 mg dopseenyylihydrokloridia. On suositeltavaa aloittaa hoito 5 mg kerran vuorokaudessa. Lääkkeen huippupitoisuuden taustalla esiintyvien haittavaikutusten minimoimiseksi se on tavallisesti määrätty illalla, kun taas huippupitoisuus plasmassa putoaa unen aikaan. Kliinisten tutkimusten tulokset eivät anna yksiselitteisesti ratkaista kysymystä siitä, onko tarkoituksenmukaista lisätä donepetsiilin annosta 5-10 mg päivässä. Vaikka näiden kahden annoksen tehokkuudessa ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja, havaittiin trendi kohti korkeampaa 10 mg / vrk annosta verrattuna 5 mg / vrk annokseen. Potilaan ja lääkärin on yhdessä päätettävä, onko järkevää lisätä lääkkeen annosta 10 mg: aan / vrk. Puoliintumisaika on 70 tuntia, mutta tämä indikaattori määritettiin nuorilla ja vastaavia tutkimuksia ei tehty vanhuksilla. Koska farmakokineettiset ja farmakodynaamiset muutokset iäkkäillä potilailla voivat johtaa lääkkeen puoliintumisaikaa suurempaan kasvuun, tämän ikäryhmän potilailla on suositeltavaa käyttää 5 mg / vrk annosta. Kokemus on osoittanut, että annoksen suurentaminen 5 mg: sta 10 mg: aan vuorokaudessa tulisi tehdä aikaisintaan 4-6 viikon ajan, tarkkailemalla huolellisesti terapeuttisia ja mahdollisia sivuvaikutuksia.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Galantamiini

Kilpaileva reversiibeli asetyylikoliiniesteraasin estäjä, joka ei vaikuta butyryylikoliiniesteraasiin. Lisäksi, koska allosteerinen vaikutus, se pystyy lisäämään nikotiinisten kolinergisten reseptorien herkkyyttä. Monikeskustutkimuksissa tutkimuksissa Yhdysvalloissa ja Euroopassa ovat osoittaneet, että lääkkeen annosta 16 mg / päivä ja 24 mg / vrk parantaa ADAS mittakaavassa indikaattoreita, jotka kuvaavat tilaa puheen, muistin ja motorinen toiminta. Haittavaikutuksia havaittiin 13%: lla potilaista, jotka saivat 16 mg / vrk ja 17% potilaista, jotka saivat 24 mg / vrk. FDA on tällä hetkellä hyväksynyt lääkkeen käytön Alzheimerin taudissa.

[28], [29], [30], [31], [32]

Rivastigmiini

Kolo-esteraasin "pseudoottomaton" karbamaattiestäjä selektiivisellä vaikutuksella hippokampuksen ja aivokuoren alueella. On 26-viikon kaksoissokko-, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, lääke oli tehokkaampi kuin lumelääke, joka tarjoaa suotuisa vaikutus tilaan muistin ja muiden kognitiivisten toimintojen, sekä päivittäisen toiminnan potilaan. Suuremmilla annoksilla (6-12 mg / vrk) oli merkittävämpi vaikutus kuin pienemmillä annoksilla (1-4 mg). Viimeinen yhdessä tehoa koskevissa tutkimuksissa ei eronnut lumelääkkeestä. Hoito aloitetaan yleensä annoksella 1,5 mg 2 kertaa päivässä, niin sen vaikutus voidaan antaa kasvaa peräkkäin 3 mg 2 kertaa päivässä, 4,5 mg 2 kertaa päivässä, 6 mg 2 kertaa päivässä. Annosten lisäyksen välisen ajan on oltava vähintään 2-4 viikkoa. Haittavaikutuksia (mukaan lukien laihtuminen) on havaittavissa noin puolessa potilaista, jotka ottavat suuria lääkeannoksia ja 25 prosentissa tapauksista on peruutettava se.

Memantiini - amantadiini johdannainen, matalan affiniteetin ei-kilpaileva NMDA-reseptorin antagonistia ja modulaattori glutamatergisen transmission. Kaksoissokkotutkimuksissa, lumekontrolloitu tutkimukset ovat osoittaneet, että Alzheimerin tautia keskivaikeaa tai vaikeaa dementiaa saavien potilaiden memantiini huomattava hidastamaan kognitiivisten vika, lisätä motivaatiota, liikkumaan, kotitalouksien riippumattomuus potilaiden ja keventää hoitajien heille. Ensimmäisen memantiiniannosta - 5 mg / päivä, suhteessa sen viikon nousi 10 mg / vrk, 2-3 viikkoa kanssa vähän vaikutusta - enintään 20 mg / päivä. Seuraavassa annoksessa voidaan tarvittaessa lisätä 30 mg / vrk.

Kokeellinen farmakologinen lähestymistapa Alzheimerin taudin hoitoon

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

Koliiniesteraasin estäjät

Fysostigmiini on lyhytvaikutteinen, kääntyvä kolesterinaasin estäjä, joka vaatii usein annon. Sen käyttö rajoittuu usein perifeerisiin kolinergisiin vaikutuksiin, kuten pahoinvointiin ja oksenteluun. Pitkävaikutteista fysostigmiinimuotoa suun kautta annettavaksi on kehitetty, jonka tehokkuus on osoitettu kliinisissä vaiheissa vaiheessa III, mutta usein esiintyvien haittavaikutusten takia sitä ei tällä hetkellä käytetä.

Eptastigmiini - pitkävaikutteinen fysostigmiinin (geptilfizostigmin), joka oli joitakin positiivisia vaikutuksia Alzheimerin taudin, vaikka käyrä "annos-vaste" oli käännetyn U: n muotoinen. Koska maha-suolikanavan usein esiintyvät haittavaikutukset sekä agranulosytoosin tapauksen raportti, lääkettä ei suositella käytettäväksi Alzheimerin taudissa.

Metrionaatti on asetyylikoliiniesteraasin peruuttamaton estäjä, joka on samanlainen kemiallisessa rakenteessa kuin myrkytyskaasu. Metrionaatti estää asetyylikoliiniesteraasia paljon suuremmassa määrin kuin butyylikoliiniesteraasi. Tällä hetkellä sitä käytetään hoitamaan schistosomiasis. In vivo lääke muunnetaan diklooriviksi - pitkävaikutteinen orgaanisen kolinesteraasin estäjä. Tutkimukset laboratoriossa eläimistä ja varhaisista kliinisistä tutkimuksista ovat antaneet lupaavia tuloksia, mutta myrkyllisyyden vuoksi lääkettä ei tällä hetkellä ole hyväksytty käytettäväksi Alzheimerin taudissa.

[42], [43]

Muskariinireseptoriagonistit

Tähän mennessä on tunnistettu viisi muskariinireseptorityyppiä (M1-M5), jotka osallistuvat kognitiivisten ja posturaalisten toimintojen hallintaan. Nämä reseptorit konjugoivat G-proteiinin kanssa ja ne ovat aivoissa ja autonomisessa hermojärjestelmässä. M1-reseptorit ovat yleisimpiä aivojen osissa, jotka ovat vastuussa muistista ja oppimisesta, eivätkä ne vaikuta Alzheimerin taudin etenemiseen. M4-reseptorit ovat erityisen mielenkiintoisia, koska niiden tiheys Alzheimerin taudin aivokuoressa kasvaa. Systeemisen antamisen aikana muskariinireseptorin agonistit eivät pysty jäljittelemään reseptoreiden normaalia pulssi-stimulaatiota, mikä on luultavasti syy herkkyyteen (desensitisointiin). Joidenkin lähteiden mukaan reseptorien tonic-stimulaatio voi kuitenkin olla tärkeä huomiota ja heräämisprosesseissa. Muskariinireseptoriagonistien kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että niillä voi olla positiivinen vaikutus. On mahdollista, että nämä lääkkeet saattavat olla käyttökelpoisempia taudin myöhäisessä vaiheessa, kun presynaptisten kolinergisten neuronien määrä on merkittävästi pienentynyt tai yhdessä kolinesterinaasinestäjien kanssa.

Milameliini. Epäspesifiset osittaisen agonistin muskariinireseptorit, jotka parantavat kognitiivista toimintaa laboratoriomallissa. Lääke on hyvin siedetty sekä terveen että sairaan Alzheimerin taudin varalta. Milameliini Vaikka tarvittava annos stimulaatio keskus- kolinergisen järjestelmän, pienemmillä annoksilla tarjota aktivaation perifeerisen kolinergisen järjestelmän, kun käytetään lääkeaineen mahdollisia haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua, vatsan kouristukset kivulias. Monokeskustutkimus milameliinista Alzheimerin taudissa on parhaillaan käynnissä.

Xanomeline. M1- ja M4-reseptoreiden osittainen agonisti. Tutkimukset osoittivat lääkkeen yleisesti ottaen tyydyttävän siedettävyyden, mutta useissa tapauksissa ruoansulatuskanavan ja valtimon hypotension sivuvaikutusten vuoksi lääke oli peruutettava. Vaiheen III tutkimuksessa osoitettiin xanomelin tietty positiivinen vaikutus "ei-kognitiivisiin" oireisiin. Valmisteen läpäisevää antamista varten on myös tutkittu.

Nikotiini

Nikotiinisilla kolinergisilla reseptoreilla on myös tärkeä rooli kognitiivisissa funktioissa. Liittäminen presynaptisiin reseptoreihin nikotiini helpottaa asetyylikoliinin ja muiden oppimis- ja muistiprosessien mukana olevien neurotransmittien vapautumista. Tämän perusteella voidaan olettaa, että nikotiinireseptorin agonistit voivat olla tehokkaita Alzheimerin taudissa.

Niiden potilaiden, joilla oli Alzheimerin tauti, patomi- morfologisten tutkimusten ja funktionaalisen hermojärjestelmän avulla nikotiinireseptorien määrä väheni. Alzheimerin taudin nikotiinipotilaiden nimittämisellä he vähentävät houkuttelevien virheiden määrää. Nikotiinin hoidossa havaittiin sen sivuvaikutus affektiiviselle tilalle. Nikotiinia voidaan antaa transdermaalisesti tai suonensisäisesti. Voidaan olettaa, että sairauden edetessä nikotiinin tehokkuus vähenee - samanaikaisesti nikotiinireseptorien määrän ja herkkyyden vähenemisen kanssa.

Neuronaalisen kuoleman mekanismit. Alzheimerin taudin hoitoon liittyvät näkymät liittyvät lääkkeiden kehittymiseen, jotka voivat vaikuttaa hermosolujen vaurioiden ja kuolemien mekanismeihin.

Muut gluko-

Kuten jo mainittiin, glutamatergisen siirron tehostaminen voi edistää apoptoosin ja solukuoleman kehittymistä. Tämän takia Alzheimerin taudin vuoksi anarasetaami ja ampakiinit voivat olla käyttökelpoisia.

Aniraketami on pyrrolidiinijohdannainen, joka vaikuttaa metabotrooppisiin ja AMPA-herkkiin glutamaattireseptoreihin. Näiden reseptorien positiivinen modulaatio voi helpottaa kolinergista siirtoa. Laboratorioeläimillä ja kokeellisesti indusoidulla kognitiivisen heikkenemisen omaavilla ihmisillä aniracetami paransi testien suorituskykyä. Anirasetaatin kyky vaikuttaa positiivisesti kognitiiviseen toimintaan näkyy joissakin kliinisissä tutkimuksissa, mutta muita kirjoittajia ei ole vahvistanut näitä tuloksia. Huumeiden ottamisen yhteydessä havaittiin sekavuutta, väsymystä, ahdistusta, ahdistusta, unettomuutta ja joitain muita haittavaikutuksia, mutta ne eivät edellyttäneet lääkkeen lopettamista. Lääkeaineella ei ollut merkittävää vaikutusta maksan toimintaan.

Ampakiineiksi. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla aivojen tunnistetusti glugamaatti AMPA -reseptorien määrän väheneminen voi johtaa kalsiumin homeostaasin ja neuronin vaurioitumiseen. Ampakines kykenee lisäämään AMPA-reseptorien toimintaa ja helpottamaan oppimis- ja muistiprosesseja parantamalla pitkän aikavälin potentiaatiota. Phase II -ampakiinien plasebokontrolloidut kliiniset tutkimukset, jotka suoritettiin terveillä aikuisilla miehillä, paljastivat lääkkeiden kyvyn parantaa välitöntä lisääntymistä. Tällä hetkellä ampakin CX-516: n turvallisuutta ja tehokkuutta tutkitaan edelleen.

Keinot, jotka vähentävät oksidatiivista stressiä

Vapaan radikaalin hapettuminen voi vahingoittaa neuroneja BA: ssa ja muissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Lisäksi vapaat radikaalit voivat välittää beeta-amyloidin toksisen vaikutuksen Alzheimerin taudissa (Pike, Cotman, 1996). Vastaavasti antioksidanttiset lääkkeet voivat olla tehokkaita astmassa.

E-vitamiini ja selegiliini. E-vitamiini ja selegiliini ovat antioksidanttisia vaikutuksia. In kaksivuotinen, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus osoitti, että potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea Alzheimerin tauti (mukaan Clinical Dementia Rating Scale - Clinical Dementia Rating Scale), E-vitamiinia (2000 IU / vrk) ja selegelin (10 mg / vrk) erikseen ja yhdessä lykätä joitakin tapahtumia, joiden esiintymisestä on virstanpylväs tehokkuuden arvioimiseksi: kuolema, majoitus laitoksessa hoidosta, lakkaa toimimasta liittyy itsepalveluperiaatteella. Tämä ei paranna vaikutusta havaittu yhdistelmä selegelina ja E-vitamiinia Mikään huumeiden tai niiden yhdistelmää ei ole parantaa kognitiivisten toimintojen verrattuna lähtötilanteeseen tai indeksien lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla.

Idebenone. Idebenoni kemiallisessa rakenteessa on lähellä ubiquinonia - oksatuvan fosforylaation välituote. Kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa Idebenonin annoksissa jopa 360 mg / vrk on positiivinen vaikutus potilailla, joilla on Alzheimerin tauti. Potilailla, jotka saivat idebenone, 6 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen merkitty suotuisamman arvioinnin laajuuden ADAS (mukaan lukien ala- asteikkoa ADAS-Cog), ja korkeampi pistemäärä Clinical Global Impression kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Tällä hetkellä idibenone III -vaiheen kliiniset tutkimukset ovat käynnissä Yhdysvalloissa.

Kasviuutteet Ginkgo biloba, jolla oli mahdollisesti antioksidantti- ja antikoliiniesteraasitoiminta, tutkittiin laajasti Alzheimerin taudissa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että niillä voi olla kohtalainen myönteinen vaikutus joihinkin kognitiivisiin toimintoihin, mutta niillä on suhteellisen vähän vaikutusta yleiseen tilaan. Tarvitaan lisää tutkimusta näiden lääkkeiden tehokkuudesta. Kalsiumkanavan salpaajat. Koska häiriintynyt kalsiumhomeostaasi voi olla yksi niistä mekanismeista, vahingon ja neuronien kuolema Alzheimerin taudin testattiin kliinisesti Kalsiumkanavan salpaajat (kalsiumantagonistit).

Nimodipine. Joidenkin raporttien mukaan nimodipiini kykenee parantamaan oppimis- ja muistiprosesseja ihmisissä ja laboratoriossa, vaikka muita kirjoittajia ei ole vahvistanut näitä tuloksia. On mahdollista, että neuronien valikoiva herkkyys tietylle nimodipiiniannokselle riippuu kalsiumin optimaalista tasosta soluissa. Siten yhdessä tutkimuksessa potilailla, joilla on Alzheimerin muisti indeksit (mutta ei muiden kognitiivisten toimintojen) parani vastaanotettuaan nimodipiinin suhteellisen pienen annoksen (90 mg / vrk), kun taas suurempi annos (180 mg / d) lääkkeen vaikutusta ei ole ero lumelääkkeestä.

Hermo kasvutekijä

Nerve kasvutekijä (NGF) on aine, joka tarvitaan kolinergisten neuronien selviytymiseen, regenerointiin ja toimintaan. NGF kuljetetaan neuronien taaksepäin suuntaan ja sitoutuu reseptoreihin perednebazalnom osasto, hippokampus, aivokuori. Tämä johtaa asetyylikoliinin synteesin lisääntymiseen lisäämällä asetyylikoliinisentraasin, entsyymiä, joka tuottaa tämän neurotransmitterin synteesiä. NGF: n neuroprotektiiviset ominaisuudet paljastettiin kädellisillä neuronaalivaurion kokeessa. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa 3 potilaalla NGF pistetään intraventikulaarisesti, selvästi kohonneita aivojen verenvirtausta, parannettu verbaalinen muisti, tiheyden nostamiseen nikotiinireseptoreihin. Ilmeisesti NGF säätelee nikotiinireseptoreiden tilaa ja pystyy parantamaan glukoosin aineenvaihduntaa aivoissa. Mutta koska se ei pysty tunkeutumaan veri-aivoesteen, sen kliininen käyttö on vähäistä. Niiden aineiden käyttö, jotka voivat tunkeutua veri-aivoesteen sisään ja tehostaa endogeenisen NGF: n toimintaa, voivat olla tehokkaita Alzheimerin ja muiden neurodegeneratiivisten tautien hoidossa.

Estrogeenit

Estrogeenit voi estää amyloidin aivojen ja edistää selviytymistä ja kasvua kolinergisten neuronien. Pienessä lumekontrolloidussa tutkimus on osoittanut, että kun 17-P-estradiolin 5viikko johtaa parantaa huomiota ja verbaalisen muistin. Epidemiologiset tiedot epäsuorasti vahvistavat, että estrogeenit voivat lykätä aikaan ilmentymä Alzheimerin tauti. Kun ennakoiva tutkimus suuri joukko naisia, 12,5%, josta lähti estrogeenin korvaushoitoa vaihdevuosien jälkeen, on huomattava, että naisilla, jotka käyttävät estrogeenia, Alzheimerin tauti kehittyi myöhemmin elämässä kuin naisilla, jotka eivät ottaneet hormoneja. Suhteellinen riski sairastua Alzheimerin tautiin naisilla, jotka eivät ole käyttäneet estrogeenia vaihdevuosien jälkeen, oli kolme kertaa suurempi kuin naisilla, jotka käyttävät estrogeenikorvaushoitoa - vaikka kontrolloi etnisyys, koulutus ja genotyyppi Aloe. Lisävahvistusta positiivisen estrogeenin vaikutus saatiin tutkinnassa Eläkkeellä olevien naisten - pani merkille, että naiset, jotka estrogeeni, riski sairastua Alzheimerin tautiin oli pienempi kuin nautintoja, jotka eivät saaneet hormonikorvaushoitoa. Positiivinen tulos riippui antamisen kestosta ja estrogeeniannosta. Naiset kärsivät Alzheimerin taudista, jos potilas saa estrogeenit merkitty vakavuuden vähentyminen hidasaaltounta toimintaa EEG, aivoverenkierron lisääntyessä alalla liikeaivokuorten ja pohjapinta osia etuaivokuoressa ja SPECT tietoja. Naisilla, joilla Alzheimerin tauti 3 ja 6 viikon kuluttua aloitat estrogeeni oli lisäystä MMSE arvio (Mini-Mental State Examination - Lyhyt mielentilan asteikko). Kuitenkin kahdessa viime lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus tutkimuksessa ei voitu vahvistaa kyky estrogeenin hidastaa etenemistä Alzheimerin taudin.

[44], [45], [46], [47]

Yhdistetty hoito

Koska Alzheimerin taudin patogeneesi näyttää olevan luonteeltaan monikemiallisia, on loogista käyttää useiden lääkkeiden yhdistelmää sen hoidossa. On mahdollista, että tulevaisuudessa hoidossa Alzheimerin taudin käyttää yhdistettyä (multimodaalinen) lähestymistapa, samanlainen kuin tällä hetkellä käytetään verenpainetaudin hoidossa, sydänsairauksien, syövän ja AIDS. Retrospektiivinen analyysi 30 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa takriinin osoittivat, että merkittävää parannusta toiminnallisessa ja kognitiivisen suorituskyvyn havaittiin naisilla, jotka ottivat estrogeenia samanaikaisesti. On näyttöä kolinesterinaasi-inhibiittorien ja glutamatergisen memantiinin yhdistämisen positiivisesta vaikutuksesta. Kuitenkin vain prospektiivinen tutkimus kolinesteraasi-inhibiittorien yhdistelmistä estrogeenien, memantiinin tai muiden lääkkeiden kanssa vahvistaa niiden tehokkuuden ja suositellaan standardihoidoksi. Kahden tai useamman lääkkeen yhdistelmä ei aina johda lisääntyneeseen vaikutukseen. Esimerkiksi, kun testataan E-vitamiinia ja selegiliinin on osoitettu, että kussakin formulaatiossa oli parempi kuin lumelääke useilla arvioitiin "noncognitive" indikaattoreita, mutta kun yhdistetään nämä lääkkeet lisävahvistusta vaikutusta ei ole havaittu. Yhdistelmähoito Alzheimerin taudin ei koske ainoastaan yhdistämällä useita lääkkeitä, mutta myös yhdistelmä lääkehoito altistuminen psykososiaalisten tekijöiden korjaamiseksi kognitiivisia ja käyttäytymisen häiriöt, joita esiintyy Alzheimerin tautiin.

[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]