Exalieff

Exalief on epilepsialääke.

Viitteitä Exalieff

Se on tarkoitettu paikallisten epileptisten kohtausten (yleistymisen toissijaisen vaiheen kanssa tai ilman) poistamiseen aikuisilla (adjuvanttina).

Julkaisumuoto

Se on saatavilla tablettimuodossa (yhden tabletin tilavuus on 800 mg). Yksi läpipainopakkaus sisältää 10 tablettia. Yksi pakkaus sisältää 2, 3 ja 6 tai 9 läpipainopakkausta.

Farmakodynamiikka

Eslikarbatsepiiniasetaatin tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta, mutta in vitro -elektrofysiologiset testit ovat osoittaneet, että vaikuttava aine ja sen hajoamistuotteet stabiloivat inaktivoituja jänniteherkkiä natriumkanavia. Tämä estää niiden aktivoitumisen, jolloin hermosolujen jaksottainen herkkyys säilyy.

Eslikarbatsepiiniasetaatti aktiivisten hajoamistuotteidensa kanssa estää epileptisten kohtausten esiintymisen prekliinisissä malleissa, mikä mahdollistaa kouristuksia estävän vaikutuksen ennustamisen ihmisillä. Samaan aikaan sen farmakologiset ominaisuudet ilmenevät ihmisillä pääasiassa tämän aineen aktiivisen hajoamistuotteen, eslikarbatsepiinin, kautta.

Farmakokinetiikkaa

Vaikuttava aine metaboloituu eslikarbatsepiiniksi. Suun kautta otettuna vaikuttavan aineen plasmapitoisuus pysyy yleensä kvantitatiivisen määrityksen arvojen alapuolella. Eslikarbatsepiinin huippupitoisuus havaitaan 2–3 tuntia tabletin ottamisen jälkeen. Lääkkeen biologinen hyötyosuus katsotaan korkeaksi, koska virtsassa havaittujen hajoamistuotteiden määrä on yli 90 % otetusta vaikuttavan aineen annoksesta.

Metaboliittien synteesi plasman proteiinin kanssa on melko vähäistä (<40 %) eikä riipu aineen pitoisuudesta. In vitro -testit osoittavat, että diatsepaamin läsnäolo varfariinin, fenytoiinin ja digoksiinin kanssa tolbutamidin kanssa vaikuttaa vain vähän aineen synteesiin proteiinin kanssa - sama havaitaan päinvastaiseen suuntaan.

Ensimmäisen maksan läpikulun jälkeen aktiivinen komponentti muuttuu hydrolyysin avulla intensiivisesti ja erittäin nopeasti sen tärkeimmäksi aktiiviseksi hajoamistuotteeksi – eslikarbatsepiiniksi.

Se saavuttaa huippupitoisuuden plasmassa 2–3 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen, ja vakaan tilan pitoisuus havaitaan 4–5 päivän kuluttua tablettien ottamisesta kerran päivässä. Tämä vastaa noin 20–24 tunnin tehokasta puoliintumisaikaa. Terveillä vapaaehtoisilla ja epilepsiaa sairastavilla aikuisilla tehdyissä testeissä näennäinen puoliintumisaika oli 10–20 ja 13–20 tuntia.

Pieni osa seuraavista hajoamistuotteista havaitaan plasmassa: okskarbatsepiini sekä R-likarbatsepiini (joilla on farmakologisia ominaisuuksia) ja lisäksi vaikuttavan aineen konjugaatit hajoamistuotteen kanssa sekä R-likarbatsepiini yhdessä okskarbatsepiinin ja glukuronihapon kanssa.

Tablettien vaikuttava aine ei vaikuta elimistön omaan puhdistuskertoimeen ja aineenvaihduntaan.

Tuoreilla ihmisen maksasoluilla tehdyt kokeelliset testit osoittivat, että eslikarbatsepiini kykenee indusoimaan heikosti glukuronidaatioprosesseihin osallistuvan UGT1A1-isoenismin aktiivisuutta.

Lääkkeen hajoamistuotteet erittyvät pääasiassa munuaisten kautta (muuttumattomana ja konjugaattien muodossa yhdessä glukuronihapon kanssa). Samalla eslikarbatsepiini yhdessä glukuronidinsa kanssa muodostaa yli 90 % virtsaan erittyvistä hajoamistuotteista (noin 2/3 erittyy eslikarbatsepiinin muodossa ja toinen 1/3 glukuronidina).

Annostus ja antotapa

Suun kautta, ruokailusta riippumatta. Lääke on apulääke antikonvulsanttihoidon aikana. Tabletti voidaan jakaa yhtä suuriin puoliin.

Aloitusannos on 400 mg vuorokaudessa (kerta-annos). 1–2 viikon hoidon jälkeen sitä voidaan nostaa 800 mg:aan. Yksilöllisen potilaan hoitovasteen huomioon ottaen vuorokausiannosta voidaan nostaa 1200 mg:aan kerta-annoksena.

[ 2 ]

Käyttö Exalieff raskauden aikana

Lääkkeen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoa. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että lääkkeellä on lisääntymistoksisuutta.

Lääkkeen käytön tarkoituksenmukaisuutta on arvioitava uudelleen, jos raskautta suunnitellaan tai se on jo tapahtunut hoidon aikana. Tässä tapauksessa Exalief tulee määrätä pienimmillä tehokkailla annoksilla ja lisäksi, jos mahdollista, ainakin ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, tulisi käyttää monoterapiaa.

Potilaita tulee varoittaa, että lääkkeiden käyttö lisää synnynnäisten epämuodostumien riskiä sikiöllä, ja lisäksi heille tulisi antaa mahdollisuus suorittaa synnytystä edeltäviä seulontatoimenpiteitä.

Vasta

Lääkkeen vasta-aiheiden joukossa:

• intoleranssi lääkkeen vaikuttavalle aineelle sekä muille karboksamidijohdannaisille (kuten karbamatsepiini tai okskarbatsepiini) tai apuaineille;
• AV-katkos (II tai III astetta);
• vaikea munuaisten vajaatoiminta (ei ole riittävästi tietoa lääkkeiden käytöstä tässä potilasryhmässä);
• vaikea maksan vajaatoiminta (Exalief-valmisteen vaikuttavan aineen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä);
• alle 18-vuotiaat lapset (koska ei ole tietoja tämän lääkkeen tehokkuudesta ja turvallisuudesta edellä mainitussa potilasryhmässä).

On otettava varoen:

• iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat) (koska lääkkeen käytön turvallisuudesta tässä ryhmässä ei ole riittävästi tietoa);
• jos veren tyroksiinipitoisuus on alhainen;
• sydämen johtumishäiriöissä tai yhdessä PR-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa;
• kohtalaisessa tai lievässä munuaisten vajaatoiminnassa (tällaisissa tapauksissa annosta säädetään kreatiniinipuhdistuman mukaan) tai maksan vajaatoiminnassa (tässä tapauksessa on noudatettava varovaisuutta, koska kliiniset tiedot tästä potilasryhmästä ovat rajalliset);
• hyponatremian tapauksessa.

Sivuvaikutukset Exalieff

Sivuvaikutukset olivat yleensä kohtalaisia tai lieviä ja esiintyivät pääasiassa hoidon alkuvaiheessa.

Sivuvaikutukset riippuvat yleensä lääkkeen annostuksesta ja liittyvät siihen, että se kuuluu karboksamidiryhmään. Useimmiten epilepsiaa sairastavien potilaiden tutkimuksissa havaittiin sellaisia oireita kuin pahoinvointia ja voimakkaita päänsärkyjä, joihin liittyi huimausta, sekä uneliaisuutta. Lisäksi havaittiin seuraavia oireita:

• imusuoni- ja hematopoieettiset järjestelmät: anemia kehittyy harvoin, vielä harvemmin – trombosytopenia tai leukopenia;
• Immuunijärjestelmän elimet: yliherkkyyden merkkejä on joskus esiintynyt;
• umpieritysjärjestelmän elimet: kilpirauhasen vajaatoiminta kehittyy toisinaan;
• ravitsemus ja aineenvaihdunta: harvoin ruokahalu vähenee tai päinvastoin lisääntyy, ja lisäksi esiintyy lihavuutta, elektrolyyttihäiriöitä ja hyponatremiaa. Myös nestehukka tai kakeksia esiintyy harvoin;
• mielenterveyshäiriöt: satunnaisesti havaitaan masennusta, apatiaa, hermostuneisuutta, ärtyneisyyttä, levottomuutta. Unettomuus, sekavuus, itkuisuus, epävakaa mieliala, ADHD:n kehittyminen ovat mahdollisia, samoin kuin psykomotoristen reaktioiden estyminen, psykoottisten häiriöiden esiintyminen ja stressaavan tilan kehittyminen;
• Hermoston elimet: useimmiten esiintyy uneliaisuutta tai huimausta; päänsärky, vapina, tarkkaavaisuuden tai motorisen koordinaation häiriöt ovat myös melko yleisiä. Harvinaisempia ovat amnesia tai muistin heikkeneminen, tasapainohäiriöt, vaikea uneliaisuus, dysestesia, rauhoittava vaikutus tai afasia. Mahdollisia ilmenemismuotoja ovat letargia, dystonia, hajuaistin häiriöt, autonomisen hermoston epätasapaino, pikkuaivoataksia tai pikkuaivo-oireyhtymä. Lisäksi voi kehittyä nystagmus, puhe- ja unihäiriöt, grand mal -kohtaukset, hermoneuropatia, polttava tunne, dysartria, makuaistin muutokset ja hypestesia.
• näköelimet: useimmiten näön hämärtyminen tai kaksoiskuvat; harvoin – oskillopsia, näköhäiriöt tai niihin liittyvät silmämunien liikkeet, silmän limakalvon punoitus, sakkadiset liikkeet tai kipu silmissä;
• kuuloelimet yhdessä labyrinttisten häiriöiden kanssa: useimmiten esiintyy huimausta; joskus – kuulon heikkenemistä, ääntä tai kipua korvissa;
• Sydän- ja verisuonijärjestelmä: toisinaan esiintyy bradykardiaa tai sen sinusmuotoa, ja lisäksi sydämen rytmihäiriöiden tunnetta. Lisäksi toisinaan kehittyy hypo- tai hypertensio sekä ortostaattinen romahdus;
• hengitystiet, rintalastan ja välikarsinan alue: toisinaan rintalastan kipu, nenäverenvuoto ja lisäksi dysfonia kehittyy;
• Ruoansulatuskanavan elimet: useimmiten oksentelua pahoinvoinnin ja ripulin kanssa; joskus - gastriitti, vatsavaivat tai -kipu, ilmavaivat, ruoansulatushäiriöt, suun kuivuminen sekä epämukavuus ylävatsan alueella. Lisäksi duodeniitti, yksinkertainen ientulehdus tai sen hypertrofinen muoto, ärtyvän suolen oireyhtymä, tervainen uloste, hammassärky ja stomatiitti sekä nielemisvaikeudet ja haimatulehdus;
• maksa ja sappitiet: maksan toimintahäiriöitä havaitaan toisinaan;
• ihonalaiset kudokset ja iho: useimmiten esiintyy ihottumaa; harvemmin kuiva iho, hiustenlähtö, iho- tai kynsivauriot sekä eryteema tai hyperhidroosi kehittyvät;
• sidekudokset ja tuki- ja liikuntaelimistö: kipua esiintyy toisinaan niskassa tai selässä sekä lihaksissa;
• munuaiset ja virtsatiejärjestelmä: harvoin - infektioprosessi tai nokturia;
• rintarauhaset yhdessä lisääntymisjärjestelmän kanssa: toisinaan kehittyy kuukautiskierron häiriöitä;
• Yleiset reaktiot: useimmiten – kävelyhäiriöt ja väsymyksen tunne; harvoin esiintyy huonovointisuutta, ääreisturvotusta, asteniaa, kylmiä raajoja, huonovointisuuden tunnetta ja vilunväristyksiä;
• Instrumentaaliset tiedot ja analyysit: toisinaan verenpaine voi laskea/nousta, ja myös painonlaskua, diastolisen tai sappitason verenpaineen laskua. Myös veren natrium- tai hemoglobiinipitoisuus voi laskea, hematokriittiarvo voi laskea sekä T3- tai T4-pitoisuus voi laskea. Maksan transaminaasien aktiivisuus, triglyseridien pitoisuus ja syke voivat nousta.

[ 1 ]

Yliannos

Lääkkeen vahingossa tapahtuva yliannostus aiheuttaa seuraavia oireita: hemiplegiaa, huimausta ja epävakaata kävelyä. Exaliefilla ei ole spesifistä vastalääkettä.

Tällaisissa tapauksissa oletetaan tuettavia toimenpiteitä ja häiriön oireiden poistamista. Tarvittaessa lääkkeen vaikuttavan aineen hajoamistuotteet poistetaan tehokkaasti hemodialyysillä.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Eslikarbatsepiiniasetaatti muuttuu aktiivisesti eslikarbatsepiiniksi, ja se erittyy pääasiassa glukuronidaation kautta. In vitro -tutkimukset osoittavat, että eslikarbatsepiini toimii heikkona CYP3A4-isoentsyymin ja myös UDP-GT:n indusoijana. Tämän perusteella voimme päätellä, että eslikarbatsepiini kykenee indusoimaan useiden lääkkeiden metaboliaa in vivo (metaboloituu pääasiassa CYP3A4-isoentsyymin kautta tai konjugaation kautta UDP-GT:n kautta).

Exalief-hoidon alussa tai lääkkeen lopettamisen tai annostuksen muutoksen aikana entsyymit saavat uutta aktiivisuutta 2–3 viikon kuluessa. Tämä viive on otettava huomioon ennen muiden sellaisten lääkkeiden käyttöä, jotka vaativat annostuksen muuttamista käytettäessä niitä yhdessä Exalief-valmisteen kanssa, ja niiden käytön aikana.

Eslikarbatsepiini estää isoentsyymi CYP2C19:n aktiivisuutta, mikä voi johtaa annoksesta riippuviin yhteisvaikutuksiin lääkkeiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa edellä mainitun isoentsyymin kautta.

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä testeissä vaikuttavan aineen Exalief (800 mg kerran vuorokaudessa) ja karbamatsepiinin (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) yhdistelmä johti vaikuttavan hajoamistuotteen, eslikarbatsepiinin, tehon heikkenemiseen (noin 32 %). Tämä vaikutus johtuu todennäköisimmin glukuronidaatioprosessin induktiosta. On huomattava, että karbamatsepiinin ja sen hajoamistuotteen, karbamatsepiiniepoksidin, vaikutus ei tehostunut. Siksi, ottaen huomioon kunkin potilaan yksilöllisen hoitovasteen, on mahdollista, että Exalief-annosta on tarpeen suurentaa, jos lääkettä yhdistetään karbamatsepiiniin. Tutkimukset ovat osoittaneet, että yhdistelmäkäyttö karbamatsepiinin kanssa lisää seuraavien haittavaikutusten riskiä potilaalla: kaksoiskuvat (noin 11,4 %:lla kaikista potilaista); motorisen koordinaation häiriöt (noin 6,7 %:lla kaikista potilaista); ja huimaus (noin 30 %:lla kaikista potilaista). Lisäksi on mahdollista, että muut spesifiset sivuvaikutukset voivat voimistua, mikä voi johtua edellä mainittujen lääkeaineiden yhdistelmästä.

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyt kokeet ovat osoittaneet, että lääkkeen ja fenytoiinin yhdistetty käyttö 1200 mg:n vuorokausiannoksella (kerta-annos) heikensi eslikarbatsepiinin tehoa (noin 31–33 %) – tämä vaikutus johtuu todennäköisesti glukuronidaatioprosessien induktiosta. Samanaikaisesti havaittiin myös fenytoiinin vaikutuksen lisääntymistä (keskimääräinen arvo – noin 31–35 %). Tämän vaikutuksen oletetaan johtuvan CYP2C19-isoentsyymin heikkenemisestä. Siksi, ottaen huomioon yksittäisen potilaan vasteen hoitoon, Exalief-annosta voi olla tarpeen suurentaa ja samanaikaisesti pienentää fenytoiinin annosta.

Glukuronidaatio on eslikarbatsepiinin ja lamotrigiinin pääasiallinen metaboliareitti. Tämän seurauksena näiden lääkkeiden välillä on mahdollista yhteisvaikutusta. Terveille vapaaehtoisille tehdyt kokeet, joissa annettiin eslikarbatsepiiniasetaattia kerran 1200 mg päivässä, osoittivat, että niiden yhteisvaikutus on melko heikko (lamotrigiinin teho heikkenee noin 15 %) – tämä mahdollistaa annostuksen muuttamisen välttämisen. Jokaisen organismin yksilöllisen reaktion vuoksi joillakin potilailla tällainen yhteisvaikutus voi kuitenkin aiheuttaa lääkkeen kannalta merkittäviä vaikutuksia.

Topiramaatin ja eslikarbatsepiiniasetaatin yhteisvaikutuksen testauksessa samanaikaisesti (1200 mg:n kerta-annoksena) terveillä vapaaehtoisilla ei havaittu merkittäviä muutoksia jälkimmäisen vaikutuksessa, mutta topiramaatin teho laski 18 % (tämä johtuu todennäköisesti aineen biologisen hyötyosuuden vähenemisestä). Tällaisissa tapauksissa annoksen säätö ei ole tarpeen.

Vaiheen 3 testeissä (aikuisilla epilepsiapotilailla) saatujen farmakokineettisten tietojen analyysi osoitti, että levetirasetaamin tai valproaatin yhdistelmä ei vaikuta eslikarbatsepiinin tehoon, mutta näiden lääkkeiden yhteisvaikutuskokeiden tulokset eivät tue tätä tietoa.

Exalief-valmisteen anto (1200 mg:n kerta-annos päivässä) ehkäisypillereitä käyttäville naisille johtaa levonorgestreelin ja etinyyliestradiolin systeemisen altistuksen vähenemiseen (keskiarvot: 37 % ja 42 %). Vaikutuksen oletetaan johtuvan CYP3A4-isoentsyymin induktiosta.

Naisille, jotka säilyttävät lisääntymispotentiaalinsa, on suositeltavaa käyttää todistettuja ehkäisymenetelmiä lääkkeen ottamisen aikana sekä nykyisen kuukautiskierron loppuun asti - sen peruuttamisen jälkeen.

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa lääkettä (800 mg kerta-annos päivässä) ja simvastatiinia käytettiin yhdistelmänä, simvastatiinin systeeminen altistus väheni noin 50 %. Tämä reaktio johtuu todennäköisesti CYP3A4-isoentsyymin induktiosta. Näiden kahden lääkkeen samanaikainen käyttö voi edellyttää simvastatiinin annoksen suurentamista.

Kun terveillä vapaaehtoisilla testattiin Exaliefin (1200 mg:n annos) ja rosuvastatiinin yhdistelmää, havaittiin jälkimmäisen systeemisen tehon laskua (keskimääräinen indikaattori oli 36–39 %). Tämän vuorovaikutuksen syytä ei ollut mahdollista määrittää, mutta oletetaan, että syynä on rosuvastatiinin kuljetuksen aktiivisuuden häiriintyminen tai tämän tekijän yhdistelmä aineen metaboliaa indusoivan prosessin kanssa. Koska aktiivisuuden ja lääkkeiden vaikutuksen välistä yhteyttä ei ole vielä tunnistettu, on tarpeen seurata tarkasti potilaan hoitovastetta (esimerkiksi seurata kolesterolitasoja).

Kun Exaliefiä (1200 mg:n annos) yhdistettiin varfariinin kanssa, havaittiin jälkimmäisen tehon lievä (23 %), mutta tilastollisesti merkitsevä lasku. Lääkkeen ei havaittu vaikuttavan veren hyytymiseen tai R-varfariinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Koska potilaiden yksilölliset reaktiot tähän lääkeyhdistelmään (hoidon alkuvaiheessa tai kuurin päätyttyä) voivat vaihdella, on tarpeen seurata INR-seurantaindikaattoreita huolellisesti.

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä lääkkeen (1200 mg:n annos) ja digoksiinin yhteisvaikutustutkimuksissa eslikarbatsepiiniasetaatilla ei havaittu olevan vaikutusta jälkimmäisen farmakokineettisiin parametreihin. Nämä tiedot viittaavat siihen, että Exalief ei vaikuta P-glykoproteiiniin.

Koska Exaliefin vaikuttava aine on rakenteeltaan samanlainen kuin trisykliset yhdistelmäehkäisyaineet, on teoreettinen mahdollisuus sen vuorovaikutukseen MAO-estäjien kanssa.

[ 3 ]

Varastointiolosuhteet

Lääke säilytetään lääkevalmisteille tarkoitetuissa normaaleissa olosuhteissa, pienten lasten ulottumattomissa. Lämpötila ei saa ylittää 30 °C:a.

Säilyvyys

Exalief-valmistetta saa käyttää kahden vuoden ajan lääkkeen vapautumispäivästä.