Hypokalsemia

Hypokalsemia tarkoittaa plasman kokonaiskalsiumpitoisuutta, joka on alle 8,8 mg/dl (<2,20 mmol/l) ja normaalit plasman proteiinipitoisuudet, tai ionisoituneen kalsiumin pitoisuutta, joka on alle 4,7 mg/dl (<1,17 mmol/l). Mahdollisia syitä ovat lisäkilpirauhasen vajaatoiminta, D-vitamiinin puutos ja munuaissairaus.

Oireita ovat parestesia, tetania ja vaikeissa tapauksissa epileptiset kohtaukset, enkefalopatia ja sydämen vajaatoiminta. Diagnoosi perustuu plasman kalsiumpitoisuuden määrittämiseen. Hypokalkemian hoitoon kuuluu kalsiumin antaminen, joskus yhdessä D-vitamiinin kanssa.

[ 1 ], [ 2 ]

Syyt hypokalsemia

Hypokalsemialla on useita syitä, joista osa on lueteltu alla.

Hypoparatyreoosi

Hypoparatyreoosille on ominaista hypokalsemia ja hyperfosfatemia, jotka usein aiheuttavat kroonista tetaniaa. Hypoparatyreoosia esiintyy, kun lisäkilpirauhashormonia (PTH) on puutos, usein johtuen lisäkilpirauhasten poistosta tai vaurioitumisesta kilpirauhasen poiston aikana. Ohimenevää hypoparatyreoosia esiintyy subtotaalisen kilpirauhasen poiston jälkeen. Pysyvää hypoparatyreoosia esiintyy alle 3 %:ssa kokeneiden kirurgien suorittamista kilpirauhasen poistoista. Hypokalkemian oireet kehittyvät yleensä 24–48 tunnin kuluessa leikkauksesta, mutta ne eivät välttämättä ilmene kuukausiin tai vuosiin. PTH:n puutos on yleisempää radikaalin kilpirauhasen poiston jälkeen syöpään liittyen tai lisäkilpirauhasiin kohdistuneen leikkauksen seurauksena (subtotaalinen tai täydellinen lisäkilpirauhasen poisto). Vaikean hypokalsemian riskitekijöitä subtotaalisen lisäkilpirauhasen poiston jälkeen ovat vaikea preoperatiivinen hyperkalsemia, suuren adenooman poisto ja kohonnut alkalisen fosfataasin pitoisuus.

Idiopaattinen hypoparatyreoosi on harvinainen satunnainen tai perinnöllinen sairaus, jossa lisäkilpirauhaset puuttuvat tai ovat surkastuneet. Se ilmenee lapsuudessa. Lisäkilpirauhaset puuttuvat joskus kateenkorvan puutteessa ja keuhkoputkien haaroista lähtevien valtimoiden poikkeavuuksissa ( DiGeorgen oireyhtymä ). Muita perinnöllisiä muotoja ovat X-kromosomiin kytkeytynyt geneettinen hypoparatyreoosi-oireyhtymä, Addisonin tauti ja limakalvojen kandidiaasi.

[ 3 ]

Pseudohypoparatyreoosi

Pseudohypoparatyreoosi käsittää joukon sairauksia, joille on ominaista hormonipuutos, vaan kohde-elimen resistenssi PTH:lle. Näissä sairauksissa havaitaan monimutkaista geneettistä periytymistä.

Potilailla, joilla on tyypin Ia pseudohypoparatyreoosi (perinnöllinen Albrightin osteodystrofia), on mutaatio adenylaattisyklaasikompleksin Gsa1-stimuloivassa proteiinissa. Tämä johtaa munuaisten normaalin fosfatauriavasteen epäonnistumiseen tai virtsan cAMP:n lisääntymiseen PTH:lle. Potilaille kehittyy yleensä hypokalsemia hyperfosfatemian seurauksena. Sekundaarinen hyperparatyreoosi ja luustosairaus voivat kehittyä. Tähän liittyviä poikkeavuuksia ovat lyhytkasvuisuus, pyöreät kasvonpiirteet, kehitysvammaisuus ja tyvitumakkeiden kalkkeutuminen, lyhentyneet jalkapöydän- ja kämmenluut, lievä kilpirauhasen vajaatoiminta ja muut lievät hormonaaliset poikkeavuudet. Koska vain mutatoituneen geenin äidin puoleinen alleeli ilmentyy munuaisissa, potilaille, joilla on poikkeava isän puoleinen geeni, ei kehity hypokalsemiaa, hyperfosfatemiaa tai sekundaarista hyperparatyreoosia, vaikka heillä olisi taudin somaattisia piirteitä. Tätä tilaa kuvataan joskus pseudohypoparatyreoosiksi.

Tyypin 1b pseudohypoparatyreoosista on saatavilla vähemmän tietoa. Näillä potilailla on hypokalsemia, hyperfosfatemia ja sekundaarinen hyperparatyreoosi, mutta ei muita niihin liittyviä poikkeavuuksia.

Pseudohypoparatyreoosi tyyppiä II on vielä harvinaisempi kuin tyyppiä I. Näillä potilailla eksogeeninen PTH lisää virtsan cAMP:tä, mutta sillä ei ole vaikutusta plasman kalsiumin tai virtsan fosfaatin lisäämiseen. Solunsisäinen resistenssi cAMP:lle on viitteitä.

D-vitamiinin puutos

D-vitamiinin puutos voi kehittyä riittämättömän ravinnonsaannin tai maksan ja sappiteiden häiriöiden tai suoliston imeytymishäiriöiden aiheuttaman imeytymisen heikkenemisen seurauksena. Se voi kehittyä myös D-vitamiinin aineenvaihdunnan muutoksen seurauksena, jota havaitaan tiettyjen lääkkeiden (esim. fenytoiinin, fenobarbitaalin, rifampiinin) käytön yhteydessä tai riittämättömän auringonvalon seurauksena. Jälkimmäinen on yleinen hankitun D-vitamiinin puutoksen syy laitoshoidossa olevilla vanhuksilla ja pohjoisessa ilmastossa asuvilla ihmisillä, jotka käyttävät suojavaatetusta (esim. musliminaiset Englannissa). Tyypin I D-vitamiinista riippuvaisessa riisitaudissa (pseudovitamiini D -puutosrikkitauti), joka on autosomaalisesti peittyvästi periytyvä sairaus, mutaatio tapahtuu entsyymiä 1-hydroksylaasi koodaavassa geenissä. Normaalisti tämä munuaisissa oleva entsyymi osallistuu 25-hydroksikolekalsiferolin inaktiivisen muodon muuntamiseen aktiiviseksi muodoksi 1,25-dihydroksikolekalsiferoliksi (kalsitrioli). Tyypin II D-vitamiinista riippuvaisessa riisitaudissa kohde-elimet ovat resistenttejä entsyymin aktiiviselle muodolle. Havaitaan D-vitamiinin puutosta, hypokalsemiaa ja vaikeaa hypofosfatemiaa. Lihasheikkoutta, kipua ja tyypillisiä luuston epämuodostumia kehittyy.

Munuaissairaudet

Munuaisten tubulusten sairaudet, mukaan lukien nefrotoksiinien (esim. raskasmetallien) aiheuttama proksimaalinen tubulusasidoosi ja distaalinen tubulusasidoosi, voivat aiheuttaa vakavaa hypokalsemiaa, joka johtuu epänormaalista munuaisten kalsiumin menetyksestä ja munuaisten kalsitriolin tuotannon vähenemisestä. Erityisesti kadmium aiheuttaa hypokalsemiaa vahingoittamalla proksimaalisia tubulussoluja ja heikentämällä D-vitamiinin muuttumista.

Munuaisten vajaatoiminta voi johtaa hypokalsemiaan vähentämällä kalsitriolin muodostumista suoran munuaissoluvaurion vuoksi ja estämällä 1-hydroksylaasia hyperfosfatemiassa.

Muita hypokalkemian syitä

Magnesiumtasojen lasku, kuten suoliston imeytymishäiriön tai riittämättömän ravinnonsaannin yhteydessä, voi aiheuttaa hypokalsemiaa. Lisäkilpirauhashormonia (PPH) on suhteellisen vähän ja elimet vastustavat sitä, minkä seurauksena plasman magnesiumpitoisuus on alle 1,0 mg/dl (< 0,5 mmol/l). Puutoksen korvaaminen parantaa PTH-tasoja ja munuaisten kalsiumin kertymistä.

Akuutti haimatulehdus aiheuttaa hypokalsemiaa, koska tulehtuneen haiman vapauttamat lipolyyttiset aineet kelatoivat kalsiumia.

Hypoproteinemia voi vähentää plasman kalsiumin proteiineihin sitoutunutta fraktiota. Proteiiniin sitoutumisen vähenemisestä johtuva hypokalsemia on oireeton. Koska ionisoituneen kalsiumin taso pysyy muuttumattomana, tätä tilaa kutsutaan keinotekoiseksi hypokalsemiaksi.

Yleistynyttä fibroottista osteodystrofiaa sairastavilla potilailla havaitaan lisääntynyttä luunmuodostusta ja heikentynyttä kalsiumin ottoa hyperparatyreoosin kirurgisen korjauksen jälkeen. Tätä tilaa kutsutaan nälkäisen luun oireyhtymäksi.

Septinen sokki voi aiheuttaa hypokalsemiaa estämällä PTH:n vapautumista ja vähentämällä vitamiinin inaktiivisen muodon muuttumista kalsitrioliksi.

Hyperfosfatemia aiheuttaa hypokalsemiaa mekanismeilla, joita ei täysin ymmärretä. Munuaisten vajaatoiminnasta ja siitä johtuvasta fosfaatin kertymisestä kärsivät potilaat ovat yleensä selinmakuulla.

Hypokalsemiaa aiheuttavia lääkkeitä ovat pääasiassa hyperkalsemian hoitoon käytettävät lääkkeet: kouristuslääkkeet (fenytoiini, fenobarbitaali) ja rifampisiini; yli 10 yksikön sitraattiveren siirto; kaksiarvoista kelatointiainetta etyleenidiamiinitetra-asetaattia sisältävät radiokontrastiaineet.

Vaikka liiallisen kalsitoniinin erityksen pitäisi teoriassa aiheuttaa hypokalsemiaa, potilailla, joilla on suuria määriä kalsitoniinia veressä medullaarisen kilpirauhassyövän vuoksi, on harvoin matala plasman kalsiumpitoisuus.

Oireet hypokalsemia

Hypokalsemia on usein oireeton. Hypoparatyreoosia epäillään usein kliinisten oireiden perusteella (esim. kaihi, tyvitumakkeiden kalkkeutuminen, krooninen kandidiaasi idiopaattisessa hypoparatyreoosissa).

Hypokalkemian oireet johtuvat kalvopotentiaalin häiriöstä, joka johtaa hermo-lihasärkytykseen. Yleisimmin havaitaan selän ja jalkojen lihaskramppeja. Vähitellen kehittyvä hypokalsemia voi aiheuttaa lievää diffuusia enkefalopatiaa, jota tulisi epäillä potilailla, joilla on selittämätön dementia, masennus tai psykoosi. Joskus esiintyy näköhermon turvotusta, ja pitkittyneen hypokalsemian yhteydessä voi kehittyä kaihi. Vaikea hypokalsemia, jossa plasman kalsiumpitoisuus on alle 7 mg/dl (< 1,75 mmol/l), voi aiheuttaa tetaniaa, kurkunpään kouristuksia ja yleistyneitä kohtauksia.

Tetania kehittyy vaikean hypokalsemian yhteydessä, mutta se voi kehittyä myös plasman kalsiumin ionisoituneen fraktion vähenemisen seurauksena ilman merkittävää hypokalsemiaa, jota havaitaan vaikeassa alkaloosissa. Tetanialle on ominaista aistioireet, kuten huulten, kielen, sormien ja jalkojen parestesia; karpopedaalinen kouristus, joka voi olla pitkittynyt ja kivulias; yleistynyt lihaskipu, kasvolihasten kouristus. Tetania voi olla ilmeistä ja oireellista spontaanisti, tai piilevää, jolloin sen havaitsemiseksi tarvitaan provokatiivisia testejä. Latenttia tetaniaa havaitaan useammin plasman kalsiumpitoisuuksilla 7–8 mg/dl (1,75–2,20 mmol/l).

Chvostekin ja Trousseaun löydökset on helppo tehdä sängyn vierellä piilevän tetanian havaitsemiseksi. Chvostekin löydös on kasvolihasten tahaton supistuminen, joka ilmenee, kun kevyesti napautetaan vasaralla kasvohermon alueella ulkoisen korvakäytävän edessä. Se on positiivinen alle 10 %:lla terveistä henkilöistä ja useimmilla akuutista hypokalsemiasta kärsivillä potilailla, mutta kroonisessa hypokalsemiassa se on usein negatiivinen. Trousseaun löydös on karpopedaalisen kouristuksen löydös, kun veren virtaus käsivarteen vähenee asettamalla kiristysside tai verenpainemittarilla varustettu mansetti kyynärvarteen 3 minuutiksi ja täyttämällä ilma 20 mmHg verenpainetta korkeammalle. Trousseaun löydöstä esiintyy myös alkaloosissa, hypomagnesemiassa, hypokalemiassa, hyperkalemiassa ja noin 6 %:lla ihmisistä, joilla ei ole elektrolyyttihäiriöitä.

Vaikeaa hypokalsemiaa sairastavilla potilailla esiintyy joskus rytmihäiriöitä tai sydänkohtauksia. Hypokalsemiassa EKG:ssä näkyy yleensä QT- ja ST-ajan pidentyminen. Myös repolarisaatiomuutoksia esiintyy, kuten T-aallon huippua.

Krooninen hypokalsemia voi aiheuttaa monia muita ongelmia, kuten kuivaa, hilseilevää ihoa, hauraita kynsiä ja karheita hiuksia. Kandidiaasi esiintyy joskus hypokalsemian yhteydessä, mutta useammin potilailla, joilla on idiopaattinen hypoparatyreoosi. Pitkäaikainen hypokalsemia johtaa kaihin kehittymiseen.

[ 4 ]

Diagnostiikka hypokalsemia

Hypokalsemia – diagnoosi perustuu plasman kokonaiskalsiumpitoisuuden laskemiseen tasolle < 8,8 mg/dl (< 2,20 mmol/l). Koska matalat plasman proteiinipitoisuudet voivat kuitenkin pienentää kokonaiskalsiumia, mutta eivät ionisoitunutta kalsiumia, ionisoitunut kalsium tulisi arvioida albumiinista (kohta 1561). Jos epäillään matalaa ionisoitunutta kalsiumia, se tulisi mitata suoraan normaalista plasman kokonaiskalsiumpitoisuudesta huolimatta. Hypokalsemiapotilailla on arvioitava munuaisten toiminta (esim. veren ureatyppi, kreatiniini), seerumin fosfaatti, magnesium ja alkalinen fosfataasi.

Jos hypokalkemian syy ei ole ilmeinen (esim. alkaloosi, munuaisten vajaatoiminta, massiivinen verensiirto), lisätutkimukset ovat tarpeen. Koska hypokalsemia on tärkein lisäkilpirauhasen erityksen ärsyke, lisäkilpirauhasen (PPH) pitoisuuksien tulisi olla koholla hypokalsemiassa. Matalat tai normaalit PTH-tasot viittaavat lisäkilpirauhasen vajaatoimintaan. Lisäkilpirauhasen vajaatoiminnalle on ominaista alhainen plasman kalsium, korkea plasman fosfaatti ja normaali alkalinen fosfataasi. Hypokalsemia yhdessä korkean plasman fosfaatin kanssa viittaa munuaisten vajaatoimintaan.

Pseudohypoparatyreoosi tyypin I voidaan tunnistaa hypokalsemiasta, vaikka verenkierron PTH-pitoisuudet olisivat normaaleita tai kohonneita. Korkeista verenkierron PTH-pitoisuuksista huolimatta virtsasta puuttuu cAMP:tä ja fosfaattia. Lisäkilpirauhasuutteiden tai rekombinantin ihmisen PTH:n injektioilla tehtävät provokaatiotestit eivät aiheuta plasman tai virtsan cAMP-pitoisuuden nousua. Tyypin Ia pseudohypoparatyreoosia sairastavilla potilailla on usein myös luuston poikkeavuuksia, kuten lyhytkasvuisuutta ja ensimmäisen, neljännen ja viidennen kämmenluun lyhenemistä. Tyypin Ib potilailla on munuaisoireita ilman luuston poikkeavuuksia.

Tyypin II pseudohypoparatyreoosissa eksogeeninen PTH lisää virtsan cAMP-pitoisuuksia, mutta ei aiheuta fosfatariaa eikä lisää plasman kalsiumpitoisuuksia. D-vitamiinin puutos on suljettava pois ennen tyypin II pseudohypoparatyreoosin diagnosointia.

Osteomalasiassa tai riisitaudissa röntgenkuvissa näkyy tyypillisiä luustomuutoksia. Plasman fosfaattipitoisuudet ovat usein lievästi alentuneet ja alkalisen fosfataasin pitoisuudet koholla, mikä heijastaa lisääntynyttä kalsiumin mobilisaatiota luustosta. Aktiivisen ja inaktiivisen D-vitamiinin plasmapitoisuudet voivat auttaa erottamaan D-vitamiinin puutoksen D-vitamiinista riippuvista tiloista. Perinnöllinen hypofosfateeminen riisitauti tunnistetaan siihen liittyvästä munuaisten fosfaattihävikistä.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hoito hypokalsemia

Tetaniaa hoidetaan antamalla 10 ml 10-prosenttista kalsiumglukonaattiliuosta laskimoon. Vaste voi olla täydellinen, mutta kestää vain muutaman tunnin. Seuraavien 12–24 tunnin ajan voidaan tarvita toistuvia 20–30 ml:n 10-prosenttisen kalsiumglukonaattiliuoksen infuusioita 1 litraan 5-prosenttista dekstroosiliuosta tai jatkuvan infuusion lisäämistä. Kalsium-infuusiot ovat vaarallisia digoksiinia saaville potilaille, ja ne tulee antaa hitaasti jatkuvan EKG-seurannan avulla. Jos tetaniaan liittyy hypomagnesemia, voi esiintyä ohimenevää vastetta kalsiumille tai kaliumille, mutta täydellinen toipuminen voi tapahtua vain korvaamalla magnesiumin vaje.

Ohimenevässä kilpirauhasen ja osittaisen lisäkilpirauhasen poiston jälkeisessä hypoparatyreoosissa oraalinen kalsium voi olla riittävä. Hypokalsemia voi kuitenkin olla erityisen vaikea ja pitkittynyt subtotaalisen lisäkilpirauhasen poiston jälkeen potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus. Leikkauksen jälkeen pitkäaikainen parenteraalinen kalsiumin anto voi olla tarpeen; 1 g kalsiumia päivässä voi olla tarpeen 5–10 päivän ajan. Plasman alkalisen fosfataasin nousu näissä olosuhteissa voi viitata kalsiumin nopeaan imeytymiseen luustoon. Suurten parenteraalisen kalsiummäärien tarve jatkuu yleensä, kunnes alkalisen fosfataasin taso on laskenut.

Kroonisessa hypokalsemiassa suun kautta otettava kalsium ja joskus D-vitamiini ovat yleensä riittäviä. Kalsiumia voidaan antaa kalsiumglukonaattina (90 g alkuainekalsiumia/1 g) tai kalsiumkarbonaattina (400 mg alkuainekalsiumia/1 g), jolloin saadaan 1–2 grammaa alkuainekalsiumia päivässä. Vaikka mitä tahansa D-vitamiinin muotoa voidaan käyttää, tehokkaimpia ovat vitamiinin aktiivisen muodon analogit: 1-hydroksyloidut yhdisteet sekä synteettiset kalsitrioli [1,25(OH)2D] ja pseudohydroksyloidut analogit (dihydrotakysteroli). Nämä valmisteet ovat aktiivisempia ja poistuvat elimistöstä nopeammin. Kalsitrioli on erityisen hyödyllinen munuaisten vajaatoiminnassa, koska se ei vaadi aineenvaihdunnan muutoksia. Hypoparatyreoosia sairastavat potilaat reagoivat yleensä 0,5–2 mikrogramman/vrk annoksiin suun kautta. Pseudohypoparatyreoosissa voidaan joskus käyttää pelkkää suun kautta otettavaa kalsiumia. Kalsitriolin vaikutus saavutetaan ottamalla 1–3 mikrogrammaa/vrk.

D-vitamiinilisä on tehoton ilman riittävää kalsiumin (1–2 g alkuainekalsiumia/vrk) ja fosfaatin saantia. D-vitamiinimyrkytys ja vaikea oireinen hyperkalsemia voivat olla vakava komplikaatio D-vitamiinianalogeilla hoidossa. Kun kalsiumpitoisuudet ovat vakiintuneet, plasman kalsiumpitoisuuksia tulee seurata päivittäin ensimmäisen kuukauden ajan ja sen jälkeen 1–3 kuukauden välein. Kalsitriolin tai dihydrotakysterolin ylläpitoannosta yleensä pienennetään ajan myötä.

D-vitamiinin puutoksesta johtuvaa riisitautia hoidetaan yleensä 400 IU:lla D-vitamiinia (D2- tai D3-vitamiinina) päivässä; jos potilaalla on osteomalasia, annetaan 5000 IU D-vitamiinia päivässä 6–12 viikon ajan, minkä jälkeen annosta vähennetään 400 IU:hun päivässä. Hoidon alkuvaiheessa suositellaan 2 g:n lisäannos kalsiumia päivässä. Potilailla, joilla on riittämättömästä auringonvalosta johtuva riisitauti tai osteomalasia, auringonvalolle altistuminen tai ultraviolettilamppujen käyttö voi riittää.

D-vitamiinista riippuvaisessa tyypin I riisitaudissa 0,25–1,0 mikrog kalsitriolia päivässä on tehokas annos. D-vitamiinista riippuvaisessa tyypin II riisitaudissa D-vitamiini ei ole tehokas hoitomuoto [ymmärrettävämpi termi on perinnöllinen resistenssi 1,25(OH)2D:lle].

Hypokalsemiaa hoidetaan luuvaurion vakavuudesta riippuen. Vaikeissa tapauksissa tarvitaan jopa 6 mikrog/kg ruumiinpainoa tai 30–60 mikrog/vrk kalsitriolia ja lisäksi enintään 3 g alkuainekalsiumia päivässä. D-vitamiinihoidossa plasman kalsiumpitoisuuksia on seurattava; joskus kehittyvä hyperkalsemia reagoi yleensä nopeasti D-vitamiiniannoksen muutoksiin.