D-hepatiitti - syyt ja patogeneesi

Vuonna 1977 joukko italialaisia tutkijoita löysi aiemmin tuntemattoman antigeenin virushepatiitti B -potilaiden maksasoluista. Oletettiin, että tämä oli B-viruksen neljäs antigeeni (analogisesti jo tunnettujen antigeenien HBs, HBc, HBe kanssa), ja siksi se nimettiin kreikkalaisen aakkosen neljännen kirjaimen - delta - mukaan. Myöhemmin simpanssien kokeellinen infektointi delta-antigeenia sisältävällä veriseerumilla osoitti, että kyseessä oli uusi virus. WHO:n ehdotuksesta virushepatiitti D:n aiheuttajaksi nimettiin hepatiitti delta -virus - HDV. Useimmat tutkijat eivät luokittele sitä mihinkään tunnettuun taksonomiseen luokkaan, vaan pitävät sitä uuden suvun - deltaviruksen - ainoana edustajana. HDV:n erityispiirteet liittyvät siihen, että delta-hiukkasen genomi ei sisällä viruksen vaippaproteiineja koodaavia osia. Tämä HDV:n ominaisuus sekä kyvyttömyys aiheuttaa infektiota ilman toisen viruksen (HBV) aiheuttamaa infektiota mahdollistivat sen luokittelun viroidiksi tai virusoidiksi tämän tartuntataudinaiheuttajan tutkimuksen alkuvuosina.

HDV (hepatiitti D -virus) on pallomainen hiukkanen, jonka halkaisija on noin 36 nm (28–39 nm). Se on tunnetuista eläinviruksista pienin. Se koostuu nukleokapsidista (18 nm), joka on rakennettu noin 70 delta-antigeenin (HDAg) ja HDV-RNA:n alayksiköstä. Ulkokuoren muodostaa HBV-pinta-antigeeni. HDV:n ulkokuorta edustaa HBsAg.

HDAg-vasta-aineita on kahdenlaisia, joiden molekyylipainot ovat 24 kDa (HDAg-S) ja 27 kDa (HDAg-L), ja niiden välillä on selviä toiminnallisia eroja viruksen elintärkeässä aktiivisuudessa. Tällä hetkellä uskotaan, että pieni muoto, HDAg-S, on välttämätön HDV:n replikaatiolle ja lisää HDV-RNA:n replikaation nopeutta (viruksen replikaation transaktivaattori), ja suuri muoto (HDAg-L) osallistuu viruspartikkelin kokoonpanoon ja vähentää HDV:n replikaation nopeutta. Lisäksi HDAg-L osallistuu virusproteiinien solunsisäiseen liikkumiseen. Delta-antigeeni sijaitsee infektoituneiden maksasolujen ytimissä, nukleolissa ja/tai nukleoplasmassa. HDAg:lla on voimakas RNA:han sitoutumisaktiivisuus. Tämän sitoutumisen spesifisyys määrää sen, ettei se ole vuorovaikutuksessa muiden virus- ja solu-RNA:iden kanssa. HDV-genomia edustaa yksijuosteinen syklinen RNA-molekyyli, jolla on negatiivinen polariteetti ja jonka pituus on noin 1700 nukleotidia.

HBV:n ja HDV:n vuorovaikutus määrää paitsi HDV:n ulkokuoren muodostumisen HB-Ag:n avulla, myös mahdollisesti muita mekanismeja, joita ei vielä täysin ymmärretä. Tällä hetkellä ei ole epäilystäkään HDV:n kyvystä estää HBV:n replikaatiota, mikä johtaa HBeAg:n ja HBsAg:n ilmentymisen vähenemiseen ja DNA-polymeraasiaktiivisuuden vaimentumiseen akuutin infektion - koinfektion - aikana.

HDV:tä on kolme genotyyppiä ja useita alatyyppejä. Genotyyppi I on yleinen kaikkialla maailmassa ja sitä esiintyy pääasiassa Euroopassa, Venäjällä, Pohjois-Amerikassa, Etelä-Tyynenmeren alueella ja Lähi-idässä. Genotyyppi II on yleinen Taiwanissa ja Japanin saarilla. Genotyyppiä III esiintyy pääasiassa Etelä-Amerikassa ja Keski-Afrikan tasavallassa. Kaikki HDV-genotyypit kuuluvat yhteen serotyyppiin.

HDV kestää korkeita lämpötiloja, hapot ja UV-säteily eivät vaikuta siihen. Virus voidaan inaktivoida emäksillä ja proteaaseilla. Toistuva pakastaminen ja sulattaminen ei vaikuta sen aktiivisuuteen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hepatiitti D:n patogeneesi

Kun HBV-kantaja on päässyt delta-virusta kehoon, se löytää suotuisat olosuhteet replikaatiolleen, koska se ympäröi itsensä välittömästi HBs-antigeenin kuorella ja tunkeutuu sitten maksasoluihin niiden pinnalla olevan polymeroituneen albumiinin vuoksi, jolla on affiniteetti HBsAg:hen, joka muodostaa HDV:n ulkokuoren. HDV:n ekstrahepaattista lisääntymistä ei ole vahvistettu.

Delta-viruksella on sekä suora sytopaattinen vaikutus että immuunivälitteinen vaikutus, joka on samanlainen kuin HBV:llä. Yksi sytopaattisen vaikutuksen todisteista on nekroottisten muutosten merkittävä enemmistö tulehduksellisiin verrattuna, mikä havaitaan virushepatiitti D -potilaiden maksakudoksen morfologisessa tutkimuksessa. Samalla on saatu tietoja HDV:n sytopaattisen vaikutuksen puuttumisesta vakavissa immuunihäiriöissä, mikä viittaa immunologisesti välittyvän maksasoluvauriomekanismin olemassaoloon.

Deltaviruksen tartunnan yhteydessä on kaksi mahdollista delta-infektiotyyppiä: koinfektio ja superinfektio. Ensimmäinen tapahtuu, kun HDV pääsee terveen henkilön elimistöön samanaikaisesti HBV:n kanssa. Superinfektio kehittyy aiemmin B-viruksella tartunnan saaneilla (potilailla, joilla on virushepatiitti B tai HBsAg-kantaja), kun he saavat lisäksi deltaviruksen tartunnan.

Yhteisinfektion seurauksena ilmenevää hepatiittia kutsutaan yleensä akuutiksi sekainfektion aiheuttamaksi HBV-hepatiitiksi, HDV:ksi tai akuutiksi delta-tauteja aiheuttavaksi B-hepatiitiksi, mikä korostaa molempien virusten osallistumista taudin patogeneesiin. HDV-tuotanto tapahtuu samanaikaisesti HBV:n kanssa, mutta delta-viruksen aktiivinen replikaatio seuraa todennäköisesti HBV:n rakenneosien (HBsAg) kehittymistä, ja sen kestoa rajoittaa HBs-antigeenien kesto. Sekainfektion aiheuttama hepatiitti päättyy molempien virusten poistumisen jälkeen elimistöstä. Superinfektion sattuessa kehittyy akuutti virushepatiitti delta, jota kutsutaan yleensä virushepatiitti B:n kantajan akuutiksi delta (super)infektioksi.

Tässä tapauksessa HBV:n osallistuminen maksavaurion kehittymiseen on minimaalinen, ja kaikki siitä johtuvat patologiset muutokset ja kliiniset oireet johtuvat delta-viruksen toiminnasta. Toisin kuin koinfektio, jolla on yleensä akuutti itsestään rajoittuva kulku, superinfektiolle on ominaista vaikea etenevä kulku aina massiivisen maksanekroosin esiintymiseen tai nopeasti etenevän kirroosin kehittymiseen asti. Tämä johtuu siitä, että kroonisessa HBV-infektiossa (HBsAg-kantajien, virushepatiitti B -potilaiden) HBsAg:tä muodostuu jatkuvasti maksassa suurina määrinä, ja HDV löytää erittäin suotuisat olosuhteet replikaatiolle ja vahingollisen vaikutuksensa toteuttamiselle. Useimmat tutkijat eivät löydä mitään erityisiä delta-hepatiitille ominaisia patomorfologisia oireita. Koinfektiossa havaitaan samanlaisia muutoksia kuin "puhtaassa" akuutissa B-hepatiitissa, mutta maksasolujen nekroottinen prosessi on yleensä voimakkaampi. Kroonista virushepatiitti D:tä leimaavat merkittävät tulehdukselliset ja nekroottiset muutokset lobuleissa, joilla on voimakas periportaalinen hepatiitti, prosessin korkea aktiivisuus maksassa (keskivaikea ja vaikea aktiivisuus kroonisessa aktiivisessa hepatiitissa on vallitsevaa), maksan rakenteen nopea häiriintyminen ja maksakirroosin morfologisten oireiden mahdollisuus taudin alkuvaiheessa (2–5 vuotta).