Immunosuppressiivinen hoito elinsiirroissa

Immunosuppressantit estävät siirteen hylkimisen ja ensisijaisen vasteen itse elinsiirtoon. Ne kuitenkin estävät kaikenlaisia immuunivasteita ja vaikuttavat lukuisten elinsiirron jälkeisten komplikaatioiden kehittymiseen, mukaan lukien kuolema vakaviin infektioihin. HLA-identtisiä siirteitä lukuun ottamatta immunosuppressantteja käytetään pitkäaikaisesti elinsiirron jälkeen, mutta aluksi suuria annoksia voidaan pienentää muutaman viikon kuluessa toimenpiteestä, ja sitten pieniä annoksia voidaan antaa loputtomiin, ellei siirteen hylkiminen ole huolenaihe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glukokortikoidit

Suuria annoksia annetaan yleensä elinsiirron yhteydessä, minkä jälkeen niitä vähennetään vähitellen ylläpitoannokseen, jota annetaan loputtomiin. Muutaman kuukauden kuluttua elinsiirrosta glukokortikoideja voidaan antaa joka toinen päivä; tämä auttaa ehkäisemään lasten kasvuhäiriöitä. Jos hylkimisriski on olemassa, potilaalle annetaan uudelleen suuria annoksia.

Kalsineuriinin estäjät

Nämä lääkkeet (siklosporiini, takrolimuusi) estävät transkriptioprosessin T-lymfosyyteissä, jotka vastaavat sytokiinien tuotannosta, mikä johtaa T-lymfosyyttien proliferaation ja aktivaation selektiiviseen suppressioon.

Syklosporiinia käytetään yleisimmin sydän- ja keuhkosiirroissa. Sitä voidaan antaa yksinään, mutta yleensä sitä käytetään yhdessä muiden lääkkeiden (atsatiopriini, prednisoloni) kanssa, jolloin sitä voidaan antaa pienemmillä, vähemmän myrkyllisillä annoksilla. Aloitusannos pienennetään ylläpitoannokseen pian siirron jälkeen. Tämä lääke metaboloituu sytokromi P-450 3A -entsyymin kautta, ja monet muut lääkkeet vaikuttavat sen pitoisuuksiin veressä. Munuaistoksisuus on vakavin sivuvaikutus; siklosporiini aiheuttaa afferenttien (preglomerulaaristen) arteriolien vasokonstriktiota, mikä johtaa glomerulaarivaurioihin, korjaamattomaan glomerulaariseen hypoperfuusioon ja tosiasialliseen krooniseen munuaisten vajaatoimintaan. B-solulymfoomia ja polyklonaalisia B-solulymfoproliferatiivisia häiriöitä, jotka mahdollisesti liittyvät Epstein-Barr-virukseen, on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet suuria siklosporiiniannoksia tai siklosporiinin ja muiden T-lymfosyyttejä kohdenvien immunosuppressiivisten lääkkeiden yhdistelmiä. Muita haittavaikutuksia ovat maksatoksisuus, hoitoon reagoimaton hypertensio, muiden kasvainten lisääntynyt esiintyvyys ja vähemmän vakavat haittavaikutukset (ikenen hypertrofia, hirsutismi). Seerumin siklosporiinipitoisuudet eivät korreloi tehon tai toksisuuden kanssa.

Takrolimuusia käytetään yleisimmin munuais-, maksa-, haima- ja suolistosiirroissa. Takrolimuusihoito voidaan aloittaa elinsiirron yhteydessä tai muutaman päivän kuluessa sen jälkeen. Annostus tulee säätää veren pitoisuustasojen mukaan, joihin voivat vaikuttaa yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden, kuten siklosporiinipitoisuuksiin vaikuttavien lääkkeiden, kanssa. Takrolimuusi voi olla hyödyllinen, jos siklosporiini ei tehoa tai jos ilmenee sietämättömiä sivuvaikutuksia. Takrolimuusin sivuvaikutukset ovat samanlaisia kuin siklosporiinin, paitsi että takrolimuusi altistaa enemmän diabetekselle; ienhypertrofia ja hirsutismi ovat harvinaisempia. Lymfoproliferatiiviset häiriöt näyttävät olevan yleisempiä takrolimuusia saavilla potilailla, jopa useita viikkoja elinsiirron jälkeen. Jos näitä ilmenee ja kalsineuriinin estäjä on tarpeen, takrolimuusihoito lopetetaan ja siklosporiinihoito aloitetaan.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Puriinimetabolian estäjät

Tähän lääkeryhmään kuuluvat atsatiopriini ja mykofenolaattimofetiili. Atsatiopriinilla, antimetaboliitilla, hoito aloitetaan yleensä elinsiirron yhteydessä. Useimmat potilaat sietävät sitä hyvin niin kauan kuin halutaan. Vakavimpia sivuvaikutuksia ovat luuydinsuppressio ja harvemmin maksatulehdus. Atsatiopriinia käytetään usein yhdessä pienten siklosporiiniannosten kanssa.

Mykofenolaattimofetiili (MMF), esiaste, joka metaboloituu mykofenolihapoksi, estää palautuvasti inosiinimonofosfaattidehydrogenaasia, guaniininukleotidireitin entsyymiä, joka on lymfosyyttien lisääntymisen nopeutta rajoittava aine. MMF:ää käytetään yhdessä siklosporiinin ja glukokortikoidien kanssa munuais-, sydän- ja maksansiirroissa. Yleisimmät sivuvaikutukset ovat leukopenia, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli.

Rapamysiinit

Nämä lääkkeet (sirolimuusi, everolimuusi) estävät lymfosyyttien keskeisen säätelykinaasin toimintaa, mikä johtaa solusyklin pysähtymiseen ja lymfosyyttien vasteen heikkenemiseen sytokiinien stimulaatiolle.

Sirolimuusia annetaan yleensä potilaille, jotka käyttävät samanaikaisesti siklosporiinia ja glukokortikoideja, ja se on hyödyllisintä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Sivuvaikutuksia ovat hyperlipidemia, heikentynyt haavan paraneminen, punaisen luuytimen toiminnan heikkeneminen ja leukopenia, trombosytopenia ja anemia.

Everolimuusia määrätään yleisesti sydämensiirteen hyljinnän estämiseksi; sen sivuvaikutukset ovat samanlaisia kuin sirolimuusin.

Immunosuppressiiviset immunoglobuliinit

Tähän lääkeryhmään kuuluvat antilymfosyyttiglobuliini (ALG) ja antitymosyyttiglobuliini (ATG), jotka ovat eläimen antiseerumin fraktioita, jotka on saatu immunisoimalla ne vastaavasti ihmisen lymfosyyteillä tai tymosyyteillä. ALG ja ATG tukahduttavat soluvälitteisen immuunivasteen, vaikka humoraalinen immuunivaste säilyy. Näitä lääkkeitä käytetään yhdessä muiden immunosuppressanttien kanssa, mikä mahdollistaa näiden lääkkeiden käytön pienemmillä, vähemmän myrkyllisillä annoksilla. ALG:n ja ATG:n käyttö auttaa hallitsemaan akuuttia hyljintää ja lisää siirteen selviytymisastetta; niiden käyttö elinsiirron aikana voi vähentää hyljintäastetta ja mahdollistaa siklosporiinin antamisen myöhemmin, mikä vähentää toksista vaikutusta elimistöön. Erittäin puhdistettujen seerumifraktioiden käyttö on mahdollistanut sivuvaikutusten (kuten anafylaksian, seerumitaudin ja antigeeni-vasta-ainekompleksin aiheuttaman glomerulonefriitti) esiintyvyyden merkittävän vähentämisen.

Monoklonaaliset vasta-aineet (mAb:t, mAd:t)

T-lymfosyyttien vasta-aineet tuottavat suurempia pitoisuuksia T-lymfosyyttien vasta-aineita ja pienempiä määriä muita seerumin proteiineja kuin ALG ja ATG. Tällä hetkellä ainoa kliinisessä käytännössä käytetty hiiren monoklonaalinen vasta-aine on OKTZ. OKTZ estää T-solureseptorin (TCR) sitoutumista antigeeniin, mikä johtaa immunosuppressioon. OKTZ:a käytetään ensisijaisesti akuuttien hylkimisreaktioiden hoitoon; sitä voidaan käyttää myös elinsiirron aikana hylkimisen esiintyvyyden vähentämiseksi tai sen alkamisen tukahduttamiseksi. Profylaktisen antamisen hyödyt on kuitenkin punnittava mahdollisiin sivuvaikutuksiin nähden, joita ovat vaikea sytomegalovirusinfektio ja neutraloivien vasta-aineiden muodostuminen; nämä vaikutukset eliminoituvat, kun OKTZ:a käytetään varsinaisten hylkimisreaktioiden aikana. Ensimmäisen käyttökerran aikana OKTZ sitoutuu TKP-CD3-kompleksiin, aktivoi solun ja laukaisee sytokiinien vapautumisen, mikä johtaa kuumeeseen, vilunväristyksiin, lihaskipuun, nivelkipuun, pahoinvointiin, oksenteluun ja ripuliin. Glukokortikoidien, kuumetta alentavien lääkkeiden ja antihistamiinien alustava anto voi lievittää tilaa. Ensimmäisen antoreaktion yhteydessä harvemmin esiintyy rintakipua, hengenahdistusta ja hengityksen vinkumista, mahdollisesti komplementtijärjestelmän aktivoitumisen vuoksi. Toistuva käyttö johtaa Epstein-Barrin viruksen aiheuttamien B-solujen lymfoproliferatiivisten häiriöiden esiintyvyyden lisääntymiseen. Aivokalvontulehdus ja hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä ovat harvinaisempia.

IL-2-reseptorin vasta-aineet estävät T-solujen lisääntymistä estämällä aktivoituneiden T-lymfosyyttien erittämän IL-2:n vaikutuksen. Basiliksimabia ja dakritsumabia, kahta humanisoitua anti-T (HAT) -vasta-ainetta, käytetään yhä enemmän munuais-, maksa- ja suolistosiirteiden akuutin hyljinnän hoitoon. Niitä käytetään myös immunosuppressiivisen hoidon lisänä elinsiirron aikana. Haittavaikutuksiin kuuluvat anafylaksian raportit, ja yksittäiset tutkimukset viittaavat siihen, että daklitsumabi voi siklosporiinin, MMF:n ja glukokortikoidien kanssa käytettynä lisätä kuolleisuutta. Lisäksi IL-2-reseptorin vasta-aineilla tehtyjä tutkimuksia on tehty vähän, eikä lymfoproliferatiivisten häiriöiden lisääntynyttä riskiä voida sulkea pois.

Säteilytys

Munuaissiirteen hyljintäreaktioiden hoidossa voidaan sädehoitoa antaa siirteelle, vastaanottajakudoksen paikalliselle osalle tai molemmille, kun muut hoidot (glukokortikoidit, ATG) ovat tehottomia. Täydellinen imusuonten sädehoito on kokeellinen menetelmä, mutta se näyttää turvallisesti tukahduttavan soluimmuniteetin ensisijaisesti stimuloimalla suppressori-T-soluja ja mahdollisesti myöhemmin tappamalla klonaalisesti spesifisiä antigeeniin reagoivia soluja.

Tulevaisuuden terapia

Tällä hetkellä kehitetään menetelmiä ja lääkkeitä, jotka indusoivat antigeenispesifisen siirteen toleranssin tukahduttamatta muuntyyppisiä immuunivasteita. Kaksi strategiaa näyttää lupaavilta: T-solujen kostimulatorisen reitin estäminen käyttämällä sytotoksista T-lymfosyyttiin liittyvää antigeeni 4 (CT1_A-4)-1g61 -fuusioproteiinia; ja kimeerismin (luovuttajan ja vastaanottajan immuunisolujen rinnakkaiselo, jossa siirretty kudos tunnistetaan omaksi) indusointi käyttämällä ei-myeloablatiivisia siirtoa edeltäviä hoitoja (esim. syklofosfamidi, kateenkorvan sädehoito, ATG, siklosporiini) lyhytaikaisen T-solujen vähenemisen, luovuttajan HSC-solujen kiinnittymisen ja sitä seuraavan toleranssin aikaansaamiseksi samalta luovuttajalta saaduille kiinteille elinsiirteille.