Interstitiaalisen nefriitin patogeneesi

Etiologisten tekijöiden monimuotoisuus tekee tubulointerstitiaalisen nefriitin patogeneesistä epäselvän.

Postinfektoivan tubulointerstitiaalisen nefriitin kehittyminen liittyy mikro-organismien toksiinien ja niiden antigeenien vaikutukseen interstitiaalisten kapillaarien endoteeliin ja tubulusten tyvikalvoon. Tämä johtaa suoraan soluvaurioon, lisääntyneeseen kapillaarien läpäisevyyteen ja epäspesifisten tulehdustekijöiden sisällyttämiseen. Suorien toksisten vaikutusten lisäksi kehittyy immunologisesti välittyviä vaurioita endoteelille ja tubuluksille.

Myös munuaisten kautta eliminoituvat kemikaalit, raskasmetallisuolat ja lääkkeet voivat vahingoittaa suoraan tubulusepiteeliä. Immuunireaktioiden kehittyminen, joissa lääkkeet toimivat allergeeneina tai hapteeneina, on kuitenkin ensisijaisen tärkeää tulehduksen kehittymiselle ja ylläpidolle, erityisesti lääkkeiden aiheuttamassa tubulointerstitiaalisessa nefriitissä.

Primaarisissa ja sekundaarisissa dysmetabolisissa nefropatioissa, pääasiassa puriini- ja oksaalihapon aineenvaihdunnan häiriöiden yhteydessä, kiteet kerääntyvät tubulusten ja interstitiumin soluihin, ja ne vaurioituvat suolojen suoran mekaanisen vaikutuksen, fagosytoosin aktivaation ja makrofagien ja neutrofiilien vapauttamien tulehdusvälittäjien vaikutuksesta. Tämän seurauksena kehittyy solujen herkistyminen tubulusepiteelin ja interstitiumin harjasreunan antigeeneille sekä glomerulaarisen tyvikalvon antigeeneille.

Tubulointerstitiaalisen nefriitin kehittyminen munuaiskudoksen dysembryogeneesissä liittyy toisaalta tubulusten rakenteen kypsymättömyyteen ja häiriintymiseen, hemodynaamisiin häiriöihin, toisaalta tubulussolujen ja niiden tyvikalvon rakenneproteiinien mahdolliseen häiriintyneeseen spesifisyyteen ja toisaalta osittaisiin immuunijärjestelmän häiriöihin.

Vakavat veren ja imusolmukkeiden häiriöt, jotka kehittyvät sekä akuutisti (sokki, romahdus, DIC-oireyhtymä jne.) että kroonisesti (erilaisten kehityshäiriöiden myötä), urodynamiikan häiriöt edistävät putkimaisten solujen ja verisuonten endoteelin hypoksisen dystrofian ja atrofian kehittymistä, makrofagien ja fibroblastien aktivoitumista, mikä johtaa autoimmuuniprosessien kehittymiseen.

Näin ollen tubulointerstitiaalisen nefriitin taustalla olevien syiden monimuotoisuudesta huolimatta sen patogeneesiin liittyy epäilemättä immuunimekanismeja, verenkiertohäiriöitä ja membranopatologisia prosesseja.

Tubulointerstitiaalisen nefriitin immuunireaktioiden kehittymisessä voidaan erottaa neljä mekanismia:

1. Sytotoksinen mekanismi. Erilaisten tekijöiden (tartuntatautien aiheuttajien, toksiinien, kemiallisten yhdisteiden jne.) aiheuttama vaurio putkimaiselle tyvikalvolle johtaa autoantigeenien vapautumiseen ja niiden pääsyyn vereen, mikä johtaa autovasta-aineiden tuotantoon (autoimmuunimekanismi). Lisäksi erilaiset lääkkeet, toksiinit ja muut kemialliset yhdisteet voivat toimia hapteeneina ja kiinnittyessään putkimaiseen tyvikalvoon antaa sille uusia antigeenisiä ominaisuuksia, mikä aiheuttaa vasta-aineiden tuotantoa ja kerrostumista (immunologisesti välittynyt sytotoksisuus). Lisäksi on mahdollista muodostaa vasta-aineita mikro-organismien ja putkimaisen tyvikalvon ristiantigeeneille. Muodostuneet vasta-aineet (IgG) kerrostuvat lineaarisesti putkimaista tyvikalvoa pitkin ja interstitiumiin, mikä aiheuttaa komplementtijärjestelmän aktivoitumisen ja soluvaurioita, jolloin kehittyy soluinfiltraatiota ja interstitiaalista turvotusta.
2. Immuunikompleksimekanismi. Immuunikomplekseja voi muodostua sekä verenkierrossa että in situ. Tässä tapauksessa verenkierrossa olevat immuunikompleksit sisältävät usein ekstrarenaalisia antigeenejä (esim. mikrobien antigeenejä), ja in situ -immuunikomplekseja muodostuu usein yhdessä tubulaariantigeenien kanssa. Näin ollen immuunikomplekseja voi kerrostua paitsi tubulaarisen tyvikalvon pitkin, myös perivaskulaarisesti ja interstitiumiin. Immuunikompleksien kertyminen johtaa komplementtijärjestelmän aktivoitumiseen, tubulusten ja verisuonten endoteelin solutuhoon, lymfohistiosyyttiseen infiltraatioon, muutoksiin tubulaarisen tyvikalvon sisällä ja fibroosin kehittymiseen.
3. Reagiinimekanismi. Tämän mekanismin mukaisen tulehduksen kehittyminen johtuu atopiasta johtuvasta lisääntyneestä IgE-tuotannosta. Tässä tapauksessa munuainen toimii "shokkielimenä". Yleensä tällä mekanismilla esiintyy muita atopian ilmentymiä (ihottuma, eosinofilia). Interstitiaalinen infiltraatio kehittyy pääasiassa eosinofiilien vuoksi.
4. Solumekanismi. Tämä mekanismi perustuu antigeeneille herkistyneiden T-lymfosyyttien tappajasolujen kertymiseen tubuluksiin, niiden tunkeutumiseen interstitiumiin ja viivästyneen yliherkkyysreaktion kehittymiseen. Usein havaitaan T-auttaja/T-suppressori-suhteen rikkoutuminen.

Allergisen (IgE-välitteisen) tubulointerstitiaalisen nefriitin kehittymistä aiheuttavat aineet

Puolisynteettiset penisilliinit Sulfonamidit Rifampisiini Diureetit (erityisesti tiatsidit, furosemidi) Allopurinoli

Atsatiopriini Antipyriini Kouristuslääkkeet (erityisesti fenytoiini) Kulta Fenyylibutatsoni

Immuunitulehdus johtaa lisääntyneeseen verisuonten läpäisevyyteen, veren staasiin ja interstitiaalisen turvotuksen kehittymiseen, mikä puolestaan johtaa munuaistiehyiden ja -verisuonten puristumiseen. Tämän seurauksena intratubulaarinen paine nousee ja hemodynamiikan häiriöt pahenevat. Vakavissa hemodynaamisissa häiriöissä glomerulaarinen suodatusnopeus laskee ja kreatiniinin ja urean pitoisuus veressä nousee. Tiehyiden puristus ja hemodynamiikan häiriöt johtavat epiteelin dystrofiaan ja tiehyiden toimintahäiriöihin, ensisijaisesti veden imeytymisen vähenemiseen ja polyurian ja hypostenurian kehittymiseen, ja myöhemmin elektrolyyttihäiriöihin, tubulaariseen asidoosiin jne. Vaikeassa iskemiassa voi kehittyä papillenekroosi ja massiivinen hematuria.

Morfologisesti akuutille tubulointerstitiaaliselle nefriitille ovat ominaisia erittyvän tulehduksen selkeimmät merkit: interstitiaalinen turvotus, fokaalinen tai diffuusi lymfohistiosyyttinen, plasmasyyttinen tai eosinofiilinen infiltraatio. Aluksi perivaskulaarisesti sijaitseva soluinfiltraatti tunkeutuu intertubulaarisiin tiloihin ja tuhoaa nefrosyyttejä. Nekroosin lisäksi havaitaan tubulaarisen dystrofian merkkejä: epiteelin litistyminen täydelliseen surkastumiseen asti, paksuuntuminen, joskus kaksoismuotoinen tyvikalvo, tyvikalvon repeämät. Akuutissa tubulointerstitiaalisessa nefriitissä glomerulukset ovat yleensä ehjät.

Kroonisessa tubulointerstitiaalisessa nefriitissä morfologista kuvaa hallitsevat sidekudoksen proliferaation merkit tubulaarisen surkastumisen taustalla, peritubulaarisen fibroosin kehittymisen ja tubulusten tyvikalvojen paksuuntumisen, perivaskulaarisen skleroosin, munuaisnystyjen skleroosin ja glomerulusten hyalinisaation myötä. Soluinfiltraattia edustavat pääasiassa aktivoituneet lymfosyytit ja makrofagit.

Morfologisten muutosten dynamiikka interstitiaalisessa nefriitissä

Sairauspäivät	Morfologiset muutokset
Päivä 1	Interstitiaalinen turvotus, soluinfiltraatit plasmasoluilla ja eosinofiileillä, jotka fagosytoivat IgE:tä sisältäviä immuunikomplekseja
Päivä 2	Kortikaalisen alueen tubulusten ympärillä esiintyy infiltraatteja, joissa on suuria mononukleaarisia soluja ja eosinofiilejä. Tubulusten epiteelisolut sisältävät useita vakuoleja.
Päivä 5	Lisääntynyt turvotus ja infiltraattien leviäminen interstitiumiin. Merkittäviä dystrofisia muutoksia tubuluksissa, erityisesti distaalisessa osassa.
Päivä 10	Maksimaaliset morfologiset muutokset havaitaan 10. päivään mennessä. Soluinfiltraatteja on runsaasti paitsi interstitiumissa myös aivokuoressa. Glomeruluksissa on leukosyyttejä. Tiehyet ovat laajentuneet, ja niissä on proteiini-inkluusiota ja oksalaattikiteitä. Tyvikalvon ääriviivat ovat epäselvät ja se on vaurioitunut.
Päivät 11–120	Morfologisten muutosten kääntyminen

Immunofluoresenssitutkimuksessa paljastuu lineaarisia (vasta-aine) tai rakeisia (immunokompleksi) immunoglobuliinien (IgG, IgE, akuutissa tubulointerstitiaalisessa nefriitissä - IgM) ja komplementin C3-komponentin kertymiä tubulusten tyvikalvolla.

Solukalvojen epävakauden ja sytokalvojen lipidiperoksidaatioprosessien aktivoitumisen ilmiöt ilmenevät vaihtelevassa määrin minkä tahansa synnyn tubulointerstitiaalisessa nefriitissä. Suurin merkitys niillä on kuitenkin tubulointerstitiaalisessa nefriitissä, joka on kehittynyt aineenvaihduntahäiriöiden seurauksena. Useimmissa tapauksissa tubuloepiteelin kalvojen primaarinen epävakaus on yksi kristallurian syistä. Geneettisen alttiuden tai toksisten ja hypoksisten vaikutusten vuoksi lipidiperoksidaatioprosessit häiriintyvät vapaiden radikaalien, toksisten happimuotojen, muodostumisen myötä, mikä johtaa lipidiperoksidaation sekundaaristen toksisten tuotteiden, erityisesti malonidialdehydin, kertymiseen. Lipidien peroksidaatioprosessien aktivoitumisen rinnalla tubulointerstitiaalisessa nefriitissä havaitaan antioksidanttipuolustusjärjestelmän entsyymien, mukaan lukien superoksididismutaasin, aktiivisuuden vähenemistä, jonka aktiivisuus voi laskea nelinkertaisesti. Vapaiden radikaalien reaktioiden aktiivinen kulku solukalvoilla heikentyneen antioksidanttisuojan olosuhteissa johtaa tubulomembraanopatiaan, solujen tuhoutumiseen ja sekundaariseen kristalluriaan.

Tubulointerstitiaalisen kudoksen osallistuminen patologiseen prosessiin muissa nefropatioissa vaatii erityistä huomiota, ensisijaisesti glomerulonefriitin tubulointerstitiaalikomponenttia (TIC). Useiden kirjoittajien tutkimukset osoittavat, että glomerulonefriitin (munuaisten toiminnalliset häiriöt, resistenssi patogeneettiselle hoidolle) ennuste riippuu enemmän interstitiaalisesta fibroosista kuin glomerulusten morfologisten muutosten vakavuudesta.

Primaarisen glomerulonefriitin patologiseen prosessiin osallistumisen mekanismeja ovat: heikentynyt verenkierto tubuluksiin ja stroomaan; tulehdussolujen migraatio ja tulehdusvälittäjäaineiden pääsy. Tubulaarisen epiteelin vaurio voi olla seurausta immunologisesta prosessista. Tubulaarisen interstitiaalisen komponentin esiintyminen on mahdollista kaikissa glomerulonefriitin morfologisissa tyypeissä. Lokalisaation ja esiintyvyyden mukaan voidaan erottaa kolmenlaisia muutoksia: tubulaarisen epiteelin muutokset (tubulaarinen dystrofia), joita esiintyy kaikilla potilailla; tubulaarisen epiteelin muutokset yhdessä interstitiumin fokaalisten muutosten kanssa; tubulaarisen epiteelin muutokset yhdessä diffuusien strooman muutosten kanssa. Interstitiumin muutokset eivät tapahdu ilman muutoksia tubulaarisessa laitteessa. Edellä mainittuja muutoksia edustavat kaksi tyyppiä:

1. solujen infiltraatio stromaalisella turvotuksella;
2. soluinfiltraatio skleroosin kanssa.

Useimmiten tulehduksellinen infiltraatio ja skleroosi yhdistetään. Näin ollen tubulointerstitiaalisten muutosten luonne glomerulonefriitin eri morfologisten muotojen kehityksessä ilmenee tubulointerstitiaalisina muutoksina tubulodystrofiana; fokaalisten ja diffuusien muutosten ilmentymänä tubulointerstitiumissa.

Tubulointerstitiaalisen nefriitin kehityksen alkuvaiheissa erityyppisissä glomerulonefriiteissa tällaisia muutoksia ei juurikaan havaita, mutta glomerulopatian vakavuuden kasvaessa tubulointerstitiaalinen vaurio kasvaa. Diffuusina muutoksina esiintyvä tubulointerstitiaalinen nefriitti on selkein potilailla, joilla on kalvomainen glomerulonefriitti, mesangioproliferatiivinen glomerulonefriitti (MPGN), mesangiokapillaarinen glomerulonefriitti (MCGN), fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS) ja glomerulonefriitin fibroplastinen variantti.

Glomerulonefriitissä, johon liittyy tubulointerstitiaalinen nefriitti, havaitaan selektiivisiä tubulustoimintojen häiriöitä tai yhdistettyä tubulustoimintojen ja glomerulaarisen suodatuksen heikkenemistä. Tubulointerstitiaalisen nefriitin levitessä osmoottinen konsentraatiofunktio pienenee, entsyymivirtsaisuus ja fibronektiinin eritys virtsaan lisääntyvät.

Munuaiskudoksen skleroosi määräytyy fibronektiinin, kollageenityyppien 1 ja 3 kertymisenä munuaisten interstitiumiin. Kudoksen fibronektiinin ohella myös plasman fibronektiinin osallistumista munuaiskudoksen skleroosiin ei voida sulkea pois. Lisäksi glomerulusten mesangiaalisolut tuottavat interstitiaalista kollageenityyppiä 3 glomerulonefriitin etenemismuodoissa. Terveessä munuaisessa kollageenityyppejä 1 ja 3 esiintyy vain interstitiumissa, kun taas joillakin MsPGN- ja MCHN-potilailla, joilla on TIC, niitä esiintyy myös mesangiumissa. Interstitiaalisen kollageenityypin 1 ja 3 diffuusi kertyminen interstitiumiin glomeruluksen, glomerulaarisen kapselin ja mesangiumin ympärille johtaa skleroosin etenemiseen.

Valtaosalla potilaista suppressoristen sytotoksisten lymfosyyttien (CD8+) määrä ylittää auttajasolujen indusoijien (CD4+) määrän. TIC:n kehittyminen GN:ssä määräytyy pääasiassa soluvälikalvon kautta, minkä vahvistaa T-lymfosyyttien esiintyminen munuaisten interstitiumissa.

Siten vaihtelevan vaikeusasteen TIC liittyy kaikkiin glomerulonefriitin morfologisiin tyyppeihin ja vaikuttaa merkittävästi glomerulonefriitin ennusteeseen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]