Istukan vajaatoiminta ja kohdunsisäinen kasvun hidastumisoireyhtymä

Istukan vajaatoiminta on kliininen oireyhtymä, joka johtuu istukan morfofunktionaalisista muutoksista ja kompensoivien ja adaptiivisten mekanismien häiriöistä, jotka varmistavat sikiön normaalin kasvun ja kehityksen sekä naisen elimistön sopeutumisen raskauteen. Istukan vajaatoiminta on seurausta sikiön ja istukan monimutkaisesta reaktiosta äidin elimistön erilaisiin patologisiin tiloihin ja ilmenee istukan kuljetus-, troofisten, endokriinisten ja aineenvaihduntatoimintojen häiriöiden kokonaisuutena, jotka ovat sikiön ja vastasyntyneen patologian taustalla. Sen kliinisiä ilmenemismuotoja ovat sikiön kasvun hidastumisoireyhtymä ja/tai sikiön hypoksia.

Istukan vajaatoiminta on patofysiologinen ilmiö, joka koostuu istukan troofisten, umpieritys- ja aineenvaihduntatoimintojen häiriöiden kompleksista, mikä johtaa istukan kyvyttömyyteen ylläpitää riittävää nesteenvaihtoa äidin ja sikiön välillä. Istukan vajaatoimintaoireyhtymällä on monitekijäinen luonne. Nyt on todettu, että tämä patologinen ilmiö liittyy lähes kaikkiin raskauden komplikaatioihin. Kirjallisuuden mukaan istukan vajaatoiminta vaikeuttaa keskenmenoa 47,6–77,3 %:ssa tapauksista. Samaan aikaan raskauden alkamiselle on epäsuotuisa tausta, jonka aiheuttavat hormonaalinen vajaatoiminta, kohdun limakalvon toiminnallinen ja rakenteellinen alemmuus, krooninen kohdun limakalvontulehdus, kohdun epämuodostumat, autoimmuunisairaudet ja muut lisääntymisjärjestelmän häiriöt, jotka usein johtavat paitsi sikiön kehitysviiveeseen myös vakavaan krooniseen hypoksiaan.

Sikiön kasvun hidastuminen, kohdunsisäinen sikiön kasvun hidastuminen, pieni raskausikä ja alhainen syntymäpaino ovat termejä, joita käytetään kuvaamaan sikiötä, joka ei ole saavuttanut kasvupotentiaaliaan geneettisten tai ympäristötekijöiden vuoksi. Yleisesti hyväksytty raja-arvo on <10. persentiili raskausiälle.

Epidemiologia

Istukan vajaatoimintaa havaitaan yhtä usein raskaana olevilla naisilla sekä synnytys- että ekstragenitaalisairauksissa, ja sen osuus on 22,4–30,6 %. Niinpä uhkaavan keskenmenon tapauksessa istukan vajaatoimintaa diagnosoidaan yli 85 %:lla naisista, gestoosin tapauksessa 30,3 %:lla, valtimoverenpainetaudin tapauksessa 45 %:lla, anemian ja äidin ja sikiön veren iso-serologisen yhteensopimattomuuden tapauksessa jopa 32,2 %:lla, kohdun myooman tapauksessa 46 %:lla, diabeteksen tapauksessa 55 %:lla ja rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden tapauksessa 24 %:lla raskaana olevista naisista. Perinataalikuolleisuus istukan vajaatoiminnassa on 40 % ja perinataalisiskeeminen sairastuvuus 738–802 ‰. Samaan aikaan keskushermoston hypoksis-iskeemisten vaurioiden osuus on 49,9 %, mikä on 4,8 kertaa suurempi kuin komplisoimattomassa raskaudessa; Hengitysvajaus ja aspiraatio-oireyhtymä havaitaan 11 %:lla vastasyntyneistä, ja elvytystoimenpiteitä tarvitaan 15,2 %:lla. IUGR:n ilmaantuvuus vaihtelee väestössä 10–23 %:sta täysiaikaisista vastasyntyneistä kehittyneissä ja kehitysmaissa. IUGR:n esiintyvyys kasvaa raskausiän laskiessa. Synnynnäisten epämuodostumien, kohdunsisäisen hypoksian, ohimenevien sydän- ja hengityselinsairauksien, kromosomipoikkeavuuksien, kohdunsisäisten infektioiden sekä ennenaikaisuuden esiintyminen lisää merkittävästi (jopa 60 %) perinataalisten keskenmenojen riskiä.

Näin ollen täysiaikaisilla vastasyntyneillä, jotka painavat 1500–2500 g, perinataalikuolleisuus on 5–30 kertaa suurempi ja alle 1500 g painavilla lapsilla 70–100 kertaa suurempi kuin normaalin raskauspainon omaavilla vastasyntyneillä. Istukan vajaatoiminta on mahdollinen ennenaikaisen synnytyksen, raskausmyrkytyksen, ibuprofeenin ja kohtukuoleman aiheuttaja, jotka voivat vaikuttaa 10–15 prosenttiin raskauksista. [ 1 ], [ 2 ]

70 % sikiöistä ja vastasyntyneistä, joiden paino ei ole yli raskausiän 10. persentiilin, ovat pieniä perustuslaillisten tekijöiden (naissukupuoli, äidin kuuluminen tiettyihin etnisiin ryhmiin, syntymien pariteetti, äidin paino- ja pituusominaisuudet) vuoksi, mutta näiden lasten perinataalikuolleisuus ei eroa raskausiän normaalipainoisten lasten kuolleisuudesta.

Keskivaikea ja vaikea sikiön kasvun hidastuminen määritellään painon mukaan 3.–10. persentiilin ja < 3 persentiilin välillä.

Lomakkeet

Istukan vajaatoiminnalle ei ole yleisesti hyväksyttyä luokitusta sen monitekijäisen etiologian vuoksi. Rakenneyksiköistä riippuen, joissa patologiset prosessit tapahtuvat, erotetaan kolme istukan vajaatoiminnan muotoa:

1. hemodynamiikka, joka ilmenee uteroplatsentaalisissa ja sikiö-istukan altaissa;
2. istukan kalvo, jolle on ominaista istukan kalvon kyvyn väheneminen kuljettaa metaboliitteja;
3. solu-parenkymaattinen, liittyy trofoblastien ja istukan heikentyneeseen solutoimintaan.

On myös primaarinen sikiöistukan vajaatoiminta, joka ilmenee ennen 16. raskausviikkoa, ja sekundaarinen sikiöistukan vajaatoiminta, joka kehittyy myöhemmässä vaiheessa.

• Primaarinen istukan vajaatoiminta esiintyy implantaation, varhaisen alkionkehityksen ja istukan kiinnittymisen aikana erilaisten tekijöiden (geneettisten, hormonaalisten, tarttuvien jne.) vaikutuksesta, jotka vaikuttavat vanhempien sukusoluihin, tsygoottiin, blastokystaan, kehittyvään istukkaan ja koko naisen lisääntymisjärjestelmään. Tyypillisiä ovat anatomiset muutokset istukan rakenteessa, sijainnissa ja kiinnittymisessä sekä verisuonittumishäiriöt ja suonikalvon kypsymishäiriöt. Lisäksi tässä sikiöistukan vajaatoiminnan muodossa sikiön epämuodostumia, kromosomipoikkeavuuksia ja kohdunsisäisiä infektioita havaitaan useammin kuin väestössä.
• Toissijainen sikiö- ja istukan vajaatoiminta kehittyy eksogeenisten tekijöiden vaikutuksesta ja sitä havaitaan raskauden jälkipuoliskolla.

Sikiön ja istukan vajaatoiminta (primaarinen ja sekundaarinen) voi tapahtua akuutissa tai kroonisessa muodossa.

• Akuutti istukan vajaatoiminta johtuu laajoista istukan infarkteista ja normaalisti sijaitsevan istukan ennenaikaisesta irtoamisesta, johon liittyy retroplacentaalisen hematooman muodostuminen, mikä voi johtaa sikiön kuolemaan.
• Kroonista istukan vajaatoimintaa havaitaan joka kolmannella raskaana olevalla naisella perinataalisen patologian riskiryhmässä. Se kehittyy varhain ja kestää pitkään kompensoivien ja adaptiivisten mekanismien häiriintymisen sekä verenkiertohäiriöiden, involuutio-dystrofisten muutosten ja raskaudenaikaisen sairauden aiheuttaman tulehduksen/pahenemisen vuoksi.

Tällä hetkellä on tarkoituksenmukaisempaa erottaa dekompensoituneet, alikompensoituneet ja kompensoituneet muodot. Tämä luokittelu perustuu sikiön kasvun hidastumisen asteeseen, kroonisen kohdunsisäisen hypoksian oireiden esiintymiseen ja vakavuuteen, hemodynaamisten häiriöiden asteeseen äiti-istukka-sikiö-järjestelmässä, istukan hormonaalisten toimintahäiriöiden vakavuuteen ja hoidon tehokkuuteen.

Sikiön kasvuprosessi koostuu kolmesta peräkkäisestä vaiheesta.

• Ensimmäinen vaihe - solujen hyperplasiavaihe - kestää raskauden ensimmäiset 16 viikkoa.
• Toinen vaihe on samanaikaisen hyperplasian ja hypertrofian vaihe, jossa solujen määrä ja koko kasvavat samanaikaisesti ja joka kestää 16–32 viikkoa.
• Kolmas vaihe on solujen hypertrofia, joka kestää 32. raskausviikosta synnytykseen asti ja jolle on ominaista solukoon nopea kasvu. Sikiön kasvunopeutta kvantitatiivisesti arvioitaessa havaittiin, että yksisikiöisen raskauden sikiön paino kasvaa 5 g/vrk viikoilla 14–15, 10 g/vrk viikoilla 20 ja 30–35 g/vrk viikoilla 32–34. Myöhemmin painonnousun vauhti hidastuu.

Sikiön kasvun hidastumisoireyhtymän luokittelu on mahdollista vain, kun raskaana olevalle naiselle tehdään laajennettu ultraäänifetometria. Lomakkeen mukaan erotetaan seuraavat: symmetrinen - kaikkien fetometristen indikaattoreiden viive on tasainen (20–30 % kaikista havainnoista); epäsymmetrinen - sikiön vatsan koon pääosin pieneneminen (70–80 %) ja sekamuotoinen - kaikkien fetometristen indikaattoreiden pieneneminen ja sikiön vatsan koon (ympärysmitan) pääosin pieneneminen (5–10 %).

Synnytystä edeltävän ajanjakson vakavuuden mukaan erotetaan seuraavat:

• Aste I - sikiön kehitys on 1–2 viikkoa raskausiän odotettua heikompaa;
• II aste - 2-4 viikon viive;
• Aste III - yli 4 viikon viive.

Diagnostiikka Istukan vajaatoiminta ja sikiön kasvun hidastumisoireyhtymä

Sikiön kasvun hidastumisen (FGR) diagnosoimiseksi on tärkeää arvioida raskausikä tarkasti. Vaikka tämä arvo lasketaan yleensä viimeisten kuukautisten perusteella, jos se tiedetään varmasti, tämän arvion luotettavuus on heikko, koska ovulaation ajoitus vaihtelee. Ensimmäisen kolmanneksen ultraäänitutkimus voi ajoittaa raskauden tarkemmin.

Sekä kehittyneissä että kehitysmaissa ja kaikissa rotu- ja etnisissä ryhmissä äidin kokonaispainonnousun ja sikiön syntymäpainon välillä on positiivinen yhteys. Riittämätön painonnousu raskauden alkuvaiheessa (alle 4,3 kg) ennen 24. raskausviikkoa on itsenäinen alhaisen syntymäpainon ennustaja.

Pohjan pohjakorkeuden sarja-arviointi

Pohjan korkeuden sarjamittaus on yksinkertainen menetelmä sikiön kasvun arvioimiseksi. Mittaukset otetaan pohjasta häpyluun yläpuolelle joustamattomalla teipillä senttimetripuoli alaspäin.

Biokemialliset merkit

Coyle ja Brown raportoivat vuonna 1963 merkittävästi alhaisemmista virtsan estriolipitoisuuksista raskauksilla, joilla oli pieniä lapsia. Radioimmunomääritysten kehitys helpotti siirtymistä virtsan estriolista veren estrioliin. Valitettavasti virtsaneritysnopeuden merkittävä vuorokautinen vaihtelu ja plasman pitoisuuksien vuorokautinen vaihtelu vaikeuttivat tulkintaa. Ihmisen istukan laktogeeni (hPL) ehdotettiin ensimmäisen kerran 1960-luvun lopulla istukan toiminnan markkeriksi. Normaalien ja poikkeavien raskauksien tutkimukset johtivat sikiön vaaravyöhykkeen käsitteeseen, jossa alle 4 μg/ml:n plasman hPL-pitoisuudet 30. raskausviikon jälkeen luokitellaan poikkeavan mataliksi ja viittaavat suuririskiseen raskauteen. Koska merkittävä määrä sikiökuolemia voi kuitenkin esiintyä normaalin hPL-pitoisuuden yhteydessä, tätä määritystä ei kuitenkaan käytetty laajalti [2].

Ultraäänibiometria

Ultraäänitutkimuksessa mitataan pään ympärysmitta, vatsan ympärysmitta ja reisiluun pituus, ja niitä verrataan vastaavan parametrin 50. persentiiliin laadituissa väestökaavioissa. Mittaukset, jotka ovat alle 10. persentiilin, ovat erittäin epäilyttäviä IGR:n suhteen, ja mittaukset, jotka ovat alle 3. persentiilin, ovat kiistaton osoitus IGR:stä. Vatsan ympärysmitan kasvu alle 1 cm 14 päivässä viittaa myös IGR:ään.

Ponderal-indeksi

Arvioitu sikiöpaino [3] on alle 10. persentiilin. Ponderalin indeksin perusteella kuvataan kahdenlaisia hPL-oireyhtymiä:

Symmetrinen FGR. Näillä imeväisillä on normaali Ponderal-indeksi, jossa paino ja pituus ovat kasvussa rajoittuneita, ja imeväisillä on pieni pään ympärysmitta. Varhaista kasvun hidastumista suositellaan.

Epäsymmetrinen kasvun hidastuminen. Näillä lapsilla on matala Ponderal-indeksi, jossa paino on rajoittunut enemmän kuin pituus. Kasvun hidastuminen alkaa myöhemmin.

Lapsinestettä eristetään sikiön virtsasta ja hengitysteistä. IUGR:ssä veren siirtyminen pois splanknisesta verenkierrosta johtaa munuaisten verenvirtauksen vähenemiseen, glomerulaarisen suodatusnopeuden hidastumiseen ja siten nesteen tilavuuden pienenemiseen. Lapsivesiindeksi mitataan laskemalla yhteen kaikkien kohdun neljän neljänneksen napanuoraa riippumattomien lapsivesitaskujen pystysuora syvyys. Kokonaissyvyys 5 cm tai enemmän on normaali. Vastaavasti yksi yli 2 cm:n kokoinen pystysuora lapsivesitasku on normaali.

Toinen merkki istukan ikääntymisestä on istukan kalsiumkertymät, jotka viittaavat istukan ikääntymiseen. Asteen 3 istukan havaitseminen ennen 36 viikkoa on vahvistava näyttö istukan ikääntymisestä [3].

Dopplerin rooli. Kohdun valtimoiden Doppler

Kohdun valtimot tarjoavat suurimman osan kohdun verenkierrosta. Raskauden aikana kohdun verenvirtaus lisääntyy 10–12-kertaisesti johtuen trofoblastien invaasiosta myometriumin ja desiduaalisen spiraalivaltimoiden spiraalivaltimoihin ja äidin veritilavuuden 50 %:n kasvusta. Kohdun valtimon Doppler-aaltomuoto on ainutlaatuinen ja muuttuu raskauden edetessä. Raskauden alkuvaiheessa kohdun verenkiertoon on ominaista korkea vastus ja matala virtaus, mistä johtuen diastolinen loppunopeus on vakio ja veren virtaus eteenpäin jatkuu koko diastolen ajan. Kun trofoblastien invaasio ja spiraalivaltimon modifikaatio jatkuvat, istukan perfuusio lisääntyy ja kohtu-istukan verenkierrosta tulee korkeavirtauksinen ja matalan vastuksen järjestelmä, mikä johtaa korkean diastolisen loppuvirtauksen aaltomuotoon.

Kun normaali trofoblastien invaasio ja spiraalivaltimoiden modifikaatio keskeytyvät, kohdun valtimoiden verenvirtausvastus kasvaa ja istukan perfuusio vähenee. Nämä patologiset prosessit ovat keskeisiä piirteitä pre-eklampsian ja IUGR:n kehittymisessä.

Zimmermannin ym. [ 3 ] prospektiivisessa tutkimuksessa arvioitiin 21.–24. raskausviikolla tehdyn kohdun valtimoiden Doppler-ultraäänitutkimuksen hyödyllisyyttä pre-eklampsian ja IUGR:n myöhemmän kehittymisen ennustamisessa. He tunnistivat 175 naista, joilla oli suuri riski kehittää raskaudenaikaisia hypertensiivisiä häiriöitä tai IUGR:ää, ja 172 raskautta, joilla oli pieni riski. Jatkuva lovi tai kohonnut RI kohdun valtimoissa tai kohonnut RI kohtu-istukan valtimoissa määriteltiin poikkeaviksi Doppler-piirteiksi. [ 4 ]

Nykyisten tietojen perusteella ei ole riittävästi näyttöä kohdun valtimoiden Doppler-ultraäänitutkimuksen suosittelemiseksi yleiseksi seulontamenetelmäksi kaikille raskauksille. Kun se suoritetaan riskiryhmässä, sillä on jonkin verran arvoa sellaisten raskauksien tunnistamisessa, jotka saattavat vaatia useammin verenpaineen mittausta.

Napavaltimo oli ensimmäinen Dopplerilla tutkittu verisuoni. Noin 15. raskausviikolla diastolinen virtaus voidaan havaita napavaltimosta. Raskausiän kasvaessa loppudiastolinen nopeus kasvaa istukan vastuksen vähenemisen vuoksi. Tämä näkyy S/D- tai PI-suhteen pienenemisenä. Kun istukkavaltimossa tapahtuu ateroskleroosin kaltainen prosessi, se johtaa paikalliseen iskemiaan ja nekroosiin. Napavaltimossa ilmenee kasvavaa impedanssia, joka aluksi hidastaa eteenpäin suuntautuvaa virtausta diastolen aikana ja lopulta kääntää sen myöhemmin päinvastaiseksi. Näitä löydöksiä on yhdistetty epäsuotuisiin perinataalisiin tuloksiin. Kun havaitaan muutoksia diastolisessa virtauksessa, steroideja tulisi harkita ennenaikaisen keuhkojen kypsymisen ja synnytyksen yhteydessä.

Keskimmäinen aivovaltimo (MCA) on toinen Doppler-ultraäänellä hyvin karakterisoitu verisuoni, johon IUGR:n on myös osoitettu vaikuttavan. MCA:ssa on tyypillisesti matala-amplitudinen diastolinen virtaus, joka lisääntyy sikiön hypoksian yhteydessä aivojen vasodilataation merkkinä. Tämä edustaa useimmiten hypoksian myöhempää vaihetta ja tapahtuu yleensä kohdun valtimon muutosten jälkeen.[ 5 ]

Dhand ym. [5] vertasivat MCA Doppler -indeksejä napavaltimon Doppler-indekseihin prospektiivisessa tutkimuksessa, johon osallistui 121 naista. Näistä 71 oli riskiryhmään kuuluvia naisia, joilla oli IUGR, ja 50 naisella oli terve sikiö. PI Doppler -analyysin ennustearvo sikiön poikkeavan lopputuloksen havaitsemisessa oli 94 % MCA:ssa verrattuna 83 %:iin napavaltimon tapauksessa. Herkkyys oli 71 % MCA:ssa verrattuna 44 %:iin napavaltimon tapauksessa. Näin ollen kirjoittajat päättelivät, että MCA Doppler -indeksit ennustavat sikiön lopputulosta IUGR:ssä paremmin kuin napavaltimo herkkyyden ja ennustearvon suhteen.

Epäsuotuisaan perinataaliseen lopputulokseen enteilevien poikkeavien tapahtumien sarja alkaa MV:n loppudiastolisen virtauksen puuttumisesta. Myöhempiä löydöksiä ovat epänormaali MCA:n Doppler-pulsatiliteetti (alentunut IP) ja epänormaali ductus venosus -virtaus (puuttuva tai käänteinen virtaus eteiskammion supistuksen aikana) ja käänteinen virtaus eteiskammioissa. Nämä muutokset liittyvät merkittävästi perinataalikuolleisuuteen.

Epänormaaleja Doppler-arvoja omaavien sikiöiden hoito riippuu raskausiästä. Täysikasvuisilla sikiöillä raskauden jatkamisesta on vain vähän hyötyä, ja dekompensaatioaika on yleensä lyhyempi, joten synnytystä suositellaan. Synnytyksen käynnistäminen voi olla tarkoituksenmukaista, jos sikiön sydämen toiminnan seuranta on luotettavaa. Huolellinen seuranta on tarpeen kehittymättömillä sikiöillä.

Jos eteisvärinässä ei havaita loppudiastolista virtausta, biofysikaalinen profiili (BDP) ja Doppler-indeksit tulee mitata kahdesti viikossa, ja päivittäisiä sikiön potkujen laskentoja suositellaan. Jos eteisvärinän virtaus kääntyy päinvastaiseksi tai MCA:n kefalisaatio ilmenee, sairaalahoito jatkuvan happihoidon, vuodelevon, päivittäisen BDP:n ja päivittäisen Doppler-tutkimuksen kera on aiheellista. Steroideja tulee antaa sikiön keuhkojen kypsyyden saavuttamiseksi. [ 6 ]

Sykkivä DW-kuvio viittaa sikiön happamuuteen ja on merkki synnytyksestä. Sikiöllä, jolla on käänteinen loppudiastolinen virtaus eteiskammioissa ja/tai sykkivä DW-kuvio, on vain vähän verenkiertoreserviä, eikä se todennäköisesti selviä synnytyksestä.

Kolmiulotteinen teho-Doppler on erityisen herkkä havaitsemaan matalanopeuksinen virtaus, joka sitten visualisoidaan pienten verisuonirakenteiden yksityiskohtaisten kuvien saamiseksi. Koska tertiäärisen rungon suolut voidaan visualisoida, on mahdollista havaita poikkeavat istukat aikaisemmin, jolloin voidaan tunnistaa raskaudet, joilla on suuri pre-eklampsian tai IUGR:n riski, tai arvioida epäiltyä istukan irtoamista tai kertymistä [6].

Istukan magneettikuvaus kohdunsisäisessä kasvun hidastumisessa

Sikiön magneettikuvaus tunnustetaan nykyään ultraäänen lisänä sikiöpoikkeavuuksien diagnosoinnissa. Damodaran ym. [ 7 ] tutkivat istukan magneettikuvausta kasvun hidastumista sairastavilla yksittäisillä sikiöillä. Kirjoittajat havaitsivat, että kasvun hidastumista sairastavilla sikiöillä patologian vaikutuksen alaisena olevan istukan tilavuus kasvoi merkittävästi. Istukka myös paksuuntui ja muuttui pallomaiseksi, ja istukan paksuuden suhde tilavuuteen kasvoi. Vaikka istukan tilavuus kasvoi raskausiän myötä, se pysyi pienenä kasvun hidastumista sairastavilla sikiöillä. Kirjoittajat päättelivät, että istukan magneettikuvaus osoittaa sikiön kasvun hidastumisen taustalla olevan sairauden vakavuutta.

Lue myös: Istukan vajaatoiminta - Diagnoosi

Hoito Istukan vajaatoiminta ja sikiön kasvun hidastumisoireyhtymä

Vuodelepoa sairaalassa tai kotona suositellaan laajalti. Tämä mahdollistaa tarkan seurannan. Vuodelevon hyödyt on kuitenkin punnittava tromboosiriskiin nähden. Gulmezoglu ja Hofmeyr arvioivat vuodelevon roolia sikiön kasvun hidastumisessa. Kirjoittajat vertasivat vuodelepoa avohoitoon sikiön kasvun hidastumisesta kärsivillä naisilla. Molemmissa ryhmissä oli eroja sikiön painossa ja syntymäpainossa, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. [ 8 ]

Äidin ravintolisät

Äidin ravinnonlisäys tasapainoisen kalorien saannin kautta tiettyjen proteiinilisien sijaan vaikuttaa sikiön kasvuun vaihtelevilla tavoilla. Vaikutus on pieni, vaikka sikiön painon on osoitettu kasvavan 100–300 g. Ramakrishnan ym. [ 9 ] tekivät satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen dokosaheksaeenihappolisän vaikutuksista raskauden aikana raskausikään ja syntymäkokoon.

Typpioksidin luovuttajat

L-arginiini parantaa kohtu-istukan verenkiertoa voittamalla istukan iskemian lisäämällä typpioksidia. Tämä johtaa kohdun vasodilataatioon. Neri ym. [ 10 ] arvioivat typpioksidin substraatin l-arginiinin (ARG) infuusion vaikutusta kohtu-istukan verenkiertoon raskauden kolmannella kolmanneksella. Kolmelle yhdeksän naisen ryhmälle annettiin infuusiona 30 g ARG:tä 30 minuutin aikana. Yksi ryhmä toimi kontrollina. Kahdella muulla ryhmällä oli IUGR, toisella oli lisääntynyt kohtu-istukan verenkiertovastus ja toisella ei ollut lisääntynyttä vastusta. Kirjoittajat eivät havainneet hemodynaamisia muutoksia kohtu-istukan verenkierrossa. He havaitsivat, että seerumin nitriitti-/nitraatti- sekä seerumin kasvuhormonitasot nousivat merkittävästi ARG:n vaikutuksesta. Kirjoittajat raportoivat myös merkittävää resistenssin vähenemistä naisilla, joiden IUGR johtui lisääntyneestä resistenssistä. He päättelivät, että ARG-infuusio vaikuttaa kohtu-istukan verenkiertoon naisilla, joilla on IUGR lisääntyneen resistenssin vuoksi. Tämä vaikutus on spesifinen ja näyttää välittyvän typpioksidin vapautumisen kautta. Rytlewski ym. [ 11 ] tutki pieniannoksisen oraalisen ARG:n vaikutusta biofysikaaliseen profiiliin, sikiön ja istukan verenkiertoon ja vastasyntyneen tulokseen pre-eklampsiassa. Tämä oli satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus. Oraalista hoitoa 3 g ARG:llä päivittäin tai lumelääkettä annettiin standardihoidon lisänä. Tulokset osoittivat, että l-arginiinihoito kiihdytti sikiön painonnousua ja paransi biofysikaalista profiilia. Kolmannesta hoitoviikosta alkaen napavaltimon pulsatiliteettiarvot olivat merkittävästi alhaisemmat ARG-ryhmässä. Tämän ryhmän imeväisillä oli korkeammat Apgar-pisteet. Kirjoittajat päättelivät, että oraalisen ARG:n lisähoito vaikuttaa lupaavalta sikiön ja vastasyntyneen tulosten parantamisessa ja pre-eklampsian vaikeuttamien raskauksien pidentämisessä.

Matala annos aspiriinia

Pienen aspiriiniannoksen käyttöä raskausmyrkytyksen ja kohdunsisäisen kasvun hidastumisen ehkäisyssä ja hoidossa on tutkittu laajasti. Leitich ym. [ 12 ] tekivät meta-analyysin pienen aspiriiniannoksen käytöstä sikiön kasvun hidastumisen ehkäisyssä. Aspiriinin käyttö osoitti merkittävää sikiön kasvun hidastumisen vähenemistä ja ei-merkitsevää perinataalikuolleisuuden vähenemistä. Alaryhmäanalyysi osoitti, että aspiriini oli tehokas pienemmillä annoksilla 50–80 mg/vrk, mutta ehkäisevä vaikutus oli suurempi suuremmilla annoksilla 100–150 mg/vrk ja naisilla, jotka tulivat tutkimukseen ennen 17. raskausviikkoa. Kirjoittajat totesivat, että pieniannoksista aspiriinia ei pitäisi rutiininomaisesti määrätä raskaana oleville naisille.

Pienen aspiriiniannoksen käyttöaiheita voivat olla ennestään olemassa oleva krooninen hypertensio, toistuva pre-eklampsia ja ennen 20. raskausviikkoa kohonnut verenpaine sekä niihin liittyvät autoimmuunisairaudet, kuten systeeminen lupus erythematosus, positiivinen kardiolipiinivasta-ainetesti ja lupusantikoagulantti . FOGSI toteutti monikeskustutkimuksen FLASP (FOGSI Low-Dose Aspirin Study) arvioidakseen pieniannoksisen aspiriinin tehokkuutta pre-eklampsian ja IUGR:n ehkäisyssä ja hoidossa. IUGR:n ja pre-eklampsian ilmaantuvuus väheni merkittävästi potilailla, jotka saivat pieniannoksista aspiriinia profylaktisesti ennen 16. raskausviikkoa. Yksi suurimmista yhteistyötutkimuksista oli CLASP - Collaborative Trials of Low-Dose Aspirin in Pregnancy. Tässä tutkimuksessa suositeltiin pieniannoksisen aspiriinin käyttöä naisilla, jotka olivat erityisen alttiita pre-eklampsian varhaiselle kehittymiselle, joka on niin vakava, että se vaatii ennenaikaisen synnytyksen.

Hepariini

Hepariini estää keskenmenoja estämällä komplementin aktivoitumista trofoblasteissa antikoagulanttivaikutuksensa lisäksi. Voidaan käyttää fraktioimatonta hepariinia tai pienimolekyylipainoista hepariinia. Hepariinihoidon pääasiallinen huolenaihe raskauden aikana on osteoporoosi, koska sen käyttö raskauden aikana on pitkäaikaista ja raskaus ja imetys aiheuttavat myös korjautuvaa luun demineralisaatiota. Riittävä kalsiumin ja D3-vitamiinin saanti sekä kohtuullinen liikunta ovat välttämättömiä selkärangan romahduksen estämiseksi. Luun tiheys paranee hepariinihoidon lopettamisen jälkeen.

Pienimolekyylipainoisilla hepariineilla (LMWH) on vähemmän komplikaatioita kuin tavallisella hepariinilla, ja niitä käytetään yleisemmin turvallisesti raskauden aikana. LMWH estää tekijä Xa:ta ja sillä on antitromboottinen vaikutus, kun taas hepariinilla on myös antikoagulanttivaikutus sen vaikutuksen kautta antitrombiini III:een ja tekijä IIa:han. Siten verenvuoto on harvinaista, ja protrombiinissa ja apt-tilavuustilavuudessa (APTT) on pieniä muutoksia. Sitä voidaan antaa kerran päivässä, ja se vähentää trombosytopenian ja osteoporoosin riskiä. Sekä hepariini että LMWH eivät läpäise istukkaa, eikä sikiökomplikaatioita ole raportoitu. Enoksepariinia annetaan 40 mg/vrk ihon alle tai daltepariinia 5000 U/vrk raskauden vahvistumisesta synnytykseen asti.

Sildenafiilisitraatti

Sildenafiilisitraattia, spesifistä fosfodiesteraasin estäjää, käytetään yhä enemmän raskaudenaikaisen keuhkoverenpainetaudin hoitoon. Sildenafiilista on myös tulossa mahdollinen ehdokas kohdunsisäisen kasvun hidastumisen ja ennenaikaisen synnytyksen hoitoon. Maharaj ym. [ 13 ] tutkivat sildenafiilisitraatin vaikutuksia ja vaikutusmekanismeja ihmisen istukkavaltimoissa ex vivo.

Sarja farmakologisia tutkimuksia selvitti sildenafiilisitraatin vaikutusta supistuneisiin istukkalevyn valtimorenkaisiin. Tulokset osoittivat, että fosfodiesteraasi-5:n mRNA:ta ja proteiinia havaittiin ihmisen istukkalevyn valtimoissa. Sildenafiili aiheutti annoksesta riippuvaa vasodilataatiota. Kirjoittajat päättelivät, että sildenafiilisitraatti laajentaa sikiön ja istukan välistä verenkiertoa cGMP-riippuvaisen mekanismin kautta, johon liittyy lisääntynyt herkkyys ilokaasulle. Von Dadelsen ym. [ 14 ] tutkivat sildenafiilisitraattihoidon roolia vaikeassa varhain alkavassa kohdunsisäisessä kasvun hidastumisessa. Naisille tarjottiin 25 mg sildenafiilisitraattia kolme kertaa päivässä synnytykseen asti, jos heidän raskauteensa oli komplikoitunut varhain alkavalla sikiön kasvun hidastumisella (AC <5. persentiili) ja raskausviikko oli <25 viikkoa tai sikiön paino <600 g. Kirjoittajat havaitsivat, että sildenafiilin kasvuun liittyi lisääntynyt AC-kasvu (riskisuhde 12,9). Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten tietoja tarvitaan sen määrittämiseksi, parantaako sildenafiili perinataalista hoitotulosta potilailla, joilla on varhainen i/u/n-resistenssi.

Kasvun seuranta - Sikiön kasvun hidastuminen

Sikiön liikkeiden laskeminen

Sikiön liikkeiden väheneminen on huolenaihe ja ahdistus. Sikiön liikkeet noudattavat vuorokausirytmiä ja ovat osoitus sikiön hyvinvoinnista [15]. Sikiön liikkeiden vähenemistä pidetään merkkinä epäoptimaalisista kohdunsisäisistä olosuhteista. Sikiö reagoi krooniseen hypoksiaan säästämällä energiaa, ja siitä johtuva sikiön liikkeiden väheneminen on mukautuva mekanismi hapenkulutuksen vähentämiseksi.

Sikiön sykkeen seuranta

Sikiön sykkeen seuranta osoittaa muutoksia, jotka korreloivat sikiön heikkenemisen kanssa. Tavallinen kaava on, ettei kiihtyvyyksiä ole, vaihtelu vähenee ja spontaaneja hidastumisia esiintyy. Nämä muutokset riippuvat sikiövahinan vakavuudesta ja sikiön raskausiästä. Kiihtyvyyskäyrän havaitseminen alle 32. raskausviikolla on epätavallista, vaikka sikiö ei olisikaan vaarassa.

Sydämen sykkeen seuranta on herkkä sikiön hypoksian ja asidoosin indikaattori, mutta sillä ei ole spesifisyyttä ja sillä on merkittävä määrä vääriä positiivisia tuloksia.

Biofysikaalinen profiili

Biofysikaalinen profiili on yhdistelmä sikiön käyttäytymisen (sikiön hengitys, sikiön liikkeet, sikiön sävy ja lapsiveden määrä) ultraääniseurantaa ja sydämen sykkeen seurantaa, ja se on herkkä testi sikiön energiareservien ehtymisen havaitsemiseksi.

Kasvun hidastumisen omaavan sikiön synnytys

Optimaalinen hoitostrategia on välttää ennenaikaisesti syntyneen lapsen synnyttämistä, jos istukan toimintahäiriö kompensoituu riittävästi, ja suositella synnytystä, kun havaitaan ensimmäisiä merkkejä sikiön happamuudesta. Seuraavat muutokset viittaavat sikiön happamuuden alkamiseen.

• Sikiön sykkeen seuranta: ei kiihtyvyyksiä, ei tai minimaalinen vaihtelu
• Napanuoravaltimon dopplerografia: ei diastolista verenkiertoa.
• Biofysikaalinen profiili 6
• Laskimotiehyt: vähentynyt tai puuttuva suora verenvirtaus eteisten supistuksen aikana.

Täysiaikaisella sikiöllä on suuri kyky sietää synnytyksen aiheuttamaa hypoksian aiheuttamaa stressiä. Tämä kyky heikkenee merkittävästi sikiön kasvun hidastumisessa maksan ja ihonalaisen kudoksen energiavarastojen vakavan ehtymisen vuoksi. Hypoksiassa energiavarastot ehtyvät nopeasti, ja sikiön on siirryttävä anaerobiseen aineenvaihduntaan energian tuottamiseksi. Valitettavasti anaerobinen aineenvaihdunta tuottaa suuria määriä vetyioneja, ja seurauksena on metabolinen asidoosi. Siten synnytyksen aikainen tukehtuminen on merkittävä perinataalikuolemian ja -sairastuvuuden syy sikiön kasvun hidastumisessa. Siksi, kun navan Doppler-sonografia osoittaa puuttuvaa tai kääntynyttä diastolista virtausta, keisarileikkaus on aiheellista. Potilailla, joilla on lisääntynyt napavaltimon vastus, vaginaalista synnytystä voidaan yrittää tarkassa seurannassa, mutta monilla näistä potilaista keisarileikkaus on odotettavissa.

Synnytyksen aikana sikiön sydämensykettä tulee seurata tarkasti, ja jos sikiön sydämensykkeen muutoksissa ilmenee viitteitä sikiön toimintahäiriöstä, tehdään keisarileikkaus. Synnytyksen toinen vaihe vaatii erityistä huomiota. Useimmissa tapauksissa on suositeltavaa välttää ponnistamista toisen vaiheen aikana ja antaa sikiön laskeutua yksinomaan kohdun supistusten vaikutuksesta. Toisen vaiheen pidentämistä ei suositella yli kahden tunnin ajaksi synnyttämättömillä naisilla ja yhden tunnin ajaksi useita kertoja synnyttäneillä naisilla.[16]

Synnytyksen seuranta

Sikiön sydämen sykkeen auskultaatio

Synnytyksen aikainen seuranta pyrkii pääasiassa sikiön tukehtumisen havaitsemiseen perinataalikuolleisuuden tai tulevien neurologisten kehityshäiriöiden ehkäisemiseksi. Bradykardia, takykardia ja epäsäännöllinen pulssi ovat merkkejä tukehtumisesta.

Elektroninen sikiön seuranta

Synnytyksen supistukset vähentävät kohtu-istukan verenvirtausta ja/tai puristavat napanuoraa sen sijainnista ja lapsiveden määrästä riippuen. Heikentynyt verenvirtaus voi vaarantaa sikiöitä, jotka ovat jo kokeneet hypoksian. Lähtöarvojen vaihtelun väheneminen, hidastumiset ja kiihtyvyyden puute viittaavat sikiön hypoksiaan.

Sikiön pulssioksimetria

Sikiön pulssioksimetria näyttää olevan lupaava uusi työkalu sikiön synnytyksen aikaiseen seurantaan. Se ei ole ainoastaan tarkka ja nopea sikiön hapettumisen mittaamisessa, vaan se mahdollistaa myös sikiön hapettumisen ja ääreiskudosten perfuusion suoran arvioinnin (epäsuoran arvioinnin sijaan, kuten sykkeen seurannassa). Sikiön pulssioksimetrit mittaavat valon osuuden, joka ei absorboidu sen jälkeen, kun se on kulkenut sykkivän verisuonipohjan läpi. Anturit sijoitetaan ihon pinnalle, kuten sikiön päähän tai kasvoihin. Anturin sijoittaminen on yksinkertaista, kun kohdunkaula on yli 2 cm auki.[17]

Päänahan veren pH

Vuonna 1962 Saling esitteli sikiön päänahan verinäytteenoton synnytyksen aikana. Se on hyödyllinen apu sikiön asidoosin havaitsemisessa, kun poikkeavien KTG-käyrien tulkinta on vaikeaa. CO2:n kertyessä istukan kaasujenvaihdon vähenemisen vuoksi pH laskee respiratorisen asidoosin vuoksi. Lisääntynyt hypoksia johtaa anaerobiseen aineenvaihduntaan, mikä johtaa laktaatin ja vetyionien (H+) tuotantoon. Matalaa pH:ta on käytetty yhtenä parhaista saatavilla olevista parametreista synnytyksen aikaisen asfiksian havaitsemiseksi. Vaikka tätä menetelmää on käytetty tehokkaasti monissa keskuksissa ulkomailla, hyvin harvat ovat käyttäneet sitä Intiassa.

Lue myös: Istukan vajaatoiminta - Hoito

Ennaltaehkäisy

• ekstragenitaalisairauksien hoito ennen raskautta;
• aineenvaihduntahäiriöiden ja verenpaineen korjaus raskauden alkuvaiheista lähtien;
• raskaana olevan naisen rationaalisen ruokavalion ja päivittäisen rutiinin ylläpitäminen;
• käyttöaiheiden mukaan määrätä verihiutaleiden vastaisia lääkkeitä (asetyylisalisyylihappo annoksella 100 mg/vrk, dipyridamoli annoksella 75 mg/vrk ja pentoksifylliini annoksella 300 mg/vrk) ja antikoagulantteja (nadropariinikalsium, daltepariininatrium);
• käyttöaiheiden mukaan lypsykarjan verestä peräisin olevan deproteinoidun hemoderivatiivin (Actovegin) käyttö 200 mg 3 kertaa päivässä 21–30 päivän ajan;
• gestageenien (dydrogesteronin, mikroionisoidun progesteronin) käyttö raskaana oleville naisille, joilla on toistuva keskenmeno raskauden alkuvaiheessa;
• monivitamiinikompleksien määrääminen.

Ennuste

Istukan vajaatoiminnan ja IUGR:n oikea-aikainen diagnosointi sekä raskaana olevien naisten asianmukainen ja pätevä hoito mahdollistavat raskauden pidentymisen elinkelpoisen sikiön syntymään asti, jolla on suotuisa perinataalinen tulos. Synnytyksen ajankohdan valinnan tulee perustua diagnostisten testien joukkoon. Ennenaikaisen synnytyksen tapauksessa on otettava huomioon vastasyntyneiden tehohoidon ja elvytyksen olosuhteet.

Alhaisen syntymäpainon omaavilla lapsilla on suuri riski fyysisiin ja neuropsykiatrisiin kehityshäiriöihin sekä lisääntyneeseen somaattiseen sairastuvuuteen. Yleisimmät vastasyntyneillä havaitut oireet ovat:

• sydän- ja keuhkojen sopeutumisen häiriöt, joihin liittyy perinataalinen asfyksia, mekoniumin aspiraatio tai jatkuva keuhkoverenpainetauti;
• IUGR:n ja ennenaikaisuuden yhdistelmän tapauksessa - suuri vastasyntyneen kuoleman, nekrotisoivan enterokoliitin, hengitysvaikeusoireyhtymän, intraventrikulaarisen verenvuodon riski;
• lämmönsäätelyn häiriöt lisääntyneen lämmönhukan (ihonalaisen rasvakerroksen vähenemisen vuoksi) tai lämmöntuotannon vähenemisen (katekoliamiinien ehtyminen ja ravinteiden vähentynyt kuljetus) vuoksi;
• hypoglykemia (19,1 %:lla vastasyntyneistä);
• polykytemia ja hyperkoagulaatio (diagnosoitu 9,5 %:lla vaiheen I IUGR:n tapauksista ja 41,5 %:lla vaiheen III tapauksista);
• heikentynyt immunoreaktiivisuus (neutropeniaa havaitaan 50 %:lla vastasyntyneistä, joilla on vaiheen III IUGR, ja sairaalainfektioita 55 %:lla).

Fyysisen kehityksen häiriöt

Alhaisen syntymäpainon omaavilla vastasyntyneillä on erilaisia fyysisiä kehitysvariaatioita riippuen kohdunsisäisen kasvun hidastumisen etiologiasta ja vakavuudesta. Keskivaikeassa kohdunsisäisessä kasvun hidastumisessa havaitaan nopeaa kasvuvauhtia 6–12 kuukauden aikana syntymän jälkeen, jolloin lapset saavuttavat normaalin paino-pituussuhteen. Joidenkin tietojen mukaan vastasyntyneet saavuttavat normaalin painon kuitenkin 6 kuukauden kuluessa syntymästä, mutta heidän kasvunsa on edelleen 0,75 standardipoikkeaman suuruinen ensimmäisten 47 elinkuukauden aikana verrattuna normaalipainoisiin lapsiin. Vaikeassa kohdunsisäisessä kasvun hidastumisessa painon ja pituuden jääminen alle 10. persentiilin säilyy paitsi lapsuudessa myös nuoruudessa. Näin ollen keskimääräinen pituus 17-vuotiaana vaikeaa kohdunsisäistä kasvun hidastumista sairastavilla on pojilla 169 cm ja tytöillä 159 cm, kun ne normaalipainoisilla ovat 175 cm ja 163 cm.

Neuropsykoottiset kehityshäiriöt

Monet tutkijat huomaavat älykkyysosamäärän laskua ja merkittäviä oppimisvaikeuksia vaikeassa IUGR:ssä (syntymäpaino alle 3. persentiilin), erityisesti ennenaikaisessa raskaudessa. Niinpä alle 5-vuotiailla lapsilla on lieviä aivojen toimintahäiriöitä, motorisia häiriöitä, CP-vamma ja heikot kognitiiviset kyvyt 2,4 kertaa useammin kuin normaalipainoisilla lapsilla; 16 % 9-vuotiaista lapsista tarvitsee tukiopetusta; 32 %:lla vaikeaa IUGR:ää sairastavista nuorista on merkittäviä oppimisvaikeuksia, jotka estävät heitä suorittamasta koko toisen asteen koulutusta. LM McCowanin (2002) tekemässä tutkimuksessa 44 %:lla raskaudenaikaisen hypertension aiheuttamasta IUGR:stä kärsivistä vastasyntyneistä on alhainen henkisen kehityksen indeksi. Psykomotorisen kehityksen häiriöitä havaitaan useammin vastasyntyneillä, joita ei ole imetetty vähintään ensimmäisten 3 elinkuukauden ajan, jotka ovat olleet pitkään sairaalahoidossa ja jotka ovat tarvinneet tekohengitystä.

Alhaisen syntymäpainon omaavilla aikuisilla on suurempi sepelvaltimotaudin, valtimoverenpainetaudin, aivoverisuonitapaturmien, diabeteksen ja hyperkolesterolemian riski. Niinpä miehillä kuolleisuus sydän- ja verisuonitauteihin oli 119‰ syntymäpainolla 2495 g verrattuna 74‰ syntymäpainolla 3856 g. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että istukan troofisen toiminnan häiriintyminen johtaa rakenteelliseen ja toiminnalliseen sopeutumiseen, joka varmistaa vastasyntyneen eloonjäämisen. Myöhemmin koettu sopeutumisstressi johtaa edellä mainittujen sairauksien kehittymiseen.

Lähteet

1. Karowicz-Bilinska A, Kedziora-Kornatowska K, Bartosz G. Oksidatiivisen stressin indikaattorit raskauden aikana, kun sikiön kasvu on hidastunut. Informa Health Care. 2007;41:870–873.
2. France J. Biokemiallinen ennuste alhaisen syntymäpainon omaavasta kasvurajoitteisesta vauvasta. Teoksessa: Tambyraja ja Mongelli, toim. Alhaisen syntymäpainon omaava vauva. Synnytys- ja naistentaudit näkökulmasta. Hyderabad: Orient Longman Private Limited; 2003.
3. Otiv S, Coyaji K. Sikiön kasvun hidastuminen. Teoksessa: Krishna U, Shah D, Salvi V, Sheriar N, Damania K, toim. Raskaus vaarassa. 5. painos. New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd.; 2010.
4. Zimmermann P, Eirio V, Koskinen J ym. Kohdun ja istukan verenkierron Doppler-tutkimus toisen raskauskolmanneksen aikana raskauksissa, joilla on suuri pre-eklampsian ja/tai kohdunsisäisen kasvun hidastumisen riski: eri Doppler-parametrien vertailu. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;18:441–449. doi: 10.1046/j.0960-7692.2001.00572.x.
5. Dhand H, Kumar KH, Dave A. Keskimmäisen aivovaltimon Doppler-indeksit ennustavat paremmin sikiön lopputulosta IUGR:ssä. J Obstet Gynecol India. 2011;61:166–171. doi:10.1007/s13224-011-0018-7.
6. O'Neill AM, Burd ID, Sabogal JC ym. Doppler-ultraääni synnytyslääketieteessä: nykyiset edistysaskeleet. Teoksessa: Studd J, toim. Progress in obstetrics and gynecology. 17. painos. New Delhi: Elsevier; 2007.
7. Damodaram M, Story L, Eixarch E, et ai. Istukan MRI sikiön kasvun rajoituksessa. Istukka. 2010;31(6):491–498. doi: 10.1016/j.placenta.2010.03.001.
8. Gülmezoglu AM, Hofmeyr GJ. Vuodelepoon sairaalassa epäillyn sikiön kasvun heikkenemisen vuoksi. Cochrane Database Syst Rev. 2000; 2:CD000034.9. Ramakrishnan U, Stein AD, Parra-Cabrera S, Wang M, Imhoff-Kunsch B, Juárez-Márquez S, Rivera J, Martorell R. Dokosaheksaeenihappolisäravinteiden vaikutukset raskauden aikana raskausikään ja -kokoon syntymähetkellä: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus Meksikossa. Food Nutr Bull. 2010;31(2 Suppl):S108–S116.
9. Neri I, Mazza V, Galassi MC ym. L-arginiinin vaikutukset uteroplatsentaariseen verenkiertoon kasvuun liittyvillä sikiöillä. Acta Obstet et Gynecol Scand. 1996; 75:208–212.
10. Rytlewski K, Olszanecki R, Lauterbach R, ym. Suun kautta otettavan l-arginiinin vaikutukset sikiön tilaan ja vastasyntyneen lopputulokseen pre-eklampsiassa: alustava raportti. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 99(2):146–152.
11. Leitich H, Egarter C, Husslein P ym. Meta-analyysi matalan aspiriiniannoksen käytöstä kohdunsisäisen kasvun hidastumisen ehkäisyssä. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104(4):450–459. doi: 10.1111/j.1471-0528.1997.tb11497.x.
12. Maharaj CH, O'Toole D, Lynch T, ym. Sildenafiilisitraatin vaikutukset ja vaikutusmekanismit ihmisen istukkavaltimoissa. Reprod Biol Endocrinol. 2009;7:34. doi:10.1186/1477-7827-7-34.
13. Dadelszen P, Dwinnell S, Magee LA ym. Sildenafiilisitraattihoito vaikeaan varhain alkavaan kohdunsisäiseen kasvun hidastumiseen. BJOG. 2011;118(5):624–628. doi: 10.1111/j.1471-0528.2010.02879.x.
14. Jassawalla MJ. Sikiön liikkeiden väheneminen: tulkinta ja toiminta. J Obstet Gynecol India. 2011;61(2):141–143. doi:10.1007/s13224-011-0028-5.
15. Daftary SN, Bhide AG. Sikiön kasvun hidastuminen. Teoksessa: Fernando A, Daftary SN, Bhide AG, toimittajat. Käytännön opas riskialttiiseen raskauteen ja synnytykseen – Etelä-Aasian näkökulma. Noida: Elsevier; 2008.
16. Yam J, Chua S, Arulkumaran S. Sikiön pulssioksimetria. Teoksessa: Arulkumaran S, Jenkins HML, toim. Perinataalinen asfyksia. Hyderabad: Orient Longman Limited; 2000.
17. Synnytys: kansallinen opas / toim. GM Savelyeva, GT Sukhikh, VN Serov, VE Radzinsky. - 2. painos, tarkistettu ja täydennys - Moskova: GEOTAR-Media, 2022.