Leflutab

Leflutab on lääke, jolla on immuunivastetta heikentävä terapeuttinen vaikutus. Se kuuluu perusreumalääkkeiden ryhmään.

Lääke estää solujen lisääntymisprosesseja, säätelee immuunijärjestelmän toimintaa ja lisäksi tukahduttaa immuunireaktioita ja sillä on tulehdusta estävä vaikutus. [ 1 ]

Leflunomidi-komponentti on tehokas niveltulehduksessa ja muissa autoimmuunisairauksissa sekä elinsiirroissa – enimmäkseen herkistymisvaiheessa käytettynä. [ 2 ]

Viitteitä Leflutab

Sitä käytetään peruselementtinä (taudin ilmenemismuotojen voimakkuuden vähentämiseksi ja nivelten rakenteen vaurioitumisprosessien viivästyttämiseksi) nivelreuman tai psoriaattisen niveltulehduksen aktiivisen vaiheen hoidossa.

Julkaisumuoto

Lääkeaine vapautuu tablettimuodossa - 30 tai 90 kappaletta (tilavuus 10 mg) säiliön sisällä tai 15, 30 tai 90 kappaletta (tilavuus 20 mg) säiliön sisällä.

Farmakodynamiikka

Leflunomidilla on tehokkaampi vaikutus autoimmuunisairauksissa, kun sitä käytetään leesion varhaisessa vaiheessa. In vivo -olosuhteissa komponentti metaboloituu lähes täydellisesti ja nopeasti muodostaen A771726:ta, jolla on in vitro -vaikutus ja terapeuttinen vaikutus.

Leflunomidin aktiivinen metabolinen komponentti, alkuaine A771726, estää dehydroorotaattidehydrogenaasientsyymin toimintaa ja sillä on antiproliferatiivisia ominaisuuksia. [ 3 ]

Farmakokinetiikkaa

Leflunomidi muuttuu nopeasti aktiiviseksi hajoamistuotteeksi A771726 presysteemisen aineenvaihdunnan (renkaan avautumisen) aikana maksassa ja suoliston seinämässä.

14C-merkityllä leflunomidilla tehdyistä testeistä saadut erittymistiedot osoittivat, että alle 82–95 % lääkkeestä imeytyy. A771726:n plasman huippupitoisuuden (Cmax) saavuttamiseen kuluva aika vaihtelee; nämä arvot voivat olla havaittavissa 1–24 tunnin kuluessa lääkeaineen ensimmäisen annoksen antamisesta.

Leflunomidia voidaan ottaa ruoan kanssa, koska imeytymisnopeus ei eroa tyhjään mahaan otetusta lääkkeestä. A771726:n pitkän puoliintumisajan (noin 14 päivää) vuoksi kliinisissä kokeissa käytettiin 0,1 g:n kyllästysannosta 3 päivän ajan A771726:n platovaiheen nopeaksi saavuttamiseksi. Platovaiheen keston plasman lääkearvoilla ilman kyllästysannosta havaittiin olevan noin 2 kuukautta.

Nivelreumapotilailla tehdyissä toistuvan annoksen tutkimuksissa A771726:n farmakokinetiikka oli lineaarinen 5–25 mg:n annosalueella. Näissä tutkimuksissa kliininen vaikutus liittyi läheisesti plasman A771726-pitoisuuksiin ja leflunomidin vuorokausiannokseen. 20 mg:n vuorokausiannoksen jälkeen plasman A771726:n keskimääräinen tasannepitoisuus oli 35 μg/ml. Tasannepitoisuuden kohdalla kertyneet plasmapitoisuudet olivat noin 33–35 kertaa korkeammat kuin kerta-annoksen jälkeen.

Ihmisen veriplasmassa A771726 käy läpi laajan proteiinisynteesin (albumiinin kanssa). A771726-alkuaineen syntetisoimatta jäävä osuus on noin 0,62 %. A771726:n synteesi on lineaarista kaikilla terapeuttisilla annoksilla. Hieman vähentynyttä ja vaihtelevampaa A771726:n synteesiä havaittiin nivelreumaa tai kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien henkilöiden plasmassa.

A771726:n laaja proteiinisynteesi voi syrjäyttää muita proteiiniin voimakkaasti sitoutuvia lääkeaineita. In vitro -proteiinisynteesin yhteisvaikutustestit varfariinilla kliinisesti merkityksellisillä parametreilla eivät paljastaneet mitään yhteisvaikutusta. Tämä osoitti, että diklofenaakki ja ibuprofeeni eivät voi korvata A771726:ta, vaikka A771726-komponentin vapaa fraktio kasvaa kaksin-/kolminkertaiseksi tolbutamidia käytettäessä. Elementti A771726 korvasi diklofenaakin ibuprofeenilla ja tolbutamidilla, mutta näiden lääkkeiden vapaiden fraktioiden arvot kasvoivat vain 10–50 %. Ei ole tietoa siitä, että tällä vaikutuksella olisi kliinistä merkitystä. A771726:n voimakkaan proteiinisynteesin vuoksi sen näennäinen jakautumistilavuus on melko pieni (noin 11 l). Lääkeaineen merkittävää imeytymistä punasoluihin ei havaittu.

Leflunomidi metaboloituu muodostaen primaarisia (A771726) ja useita sekundaarisia, mukaan lukien TFMA, metabolisia elementtejä. Lääkeaineen muuttuminen A771726:ksi ja sitä seuraavat A771726-metabolian prosessit eivät tapahdu yhden entsyymin avulla, vaan ne toteutuvat solujen sytosoli- ja mikrosomaalisissa fraktioissa.

Simetidiinin (joka epäspesifisesti estää hemoproteiini P450:n toimintaa) ja rifampisiinin (joka epäspesifisesti indusoi hemoproteiini P450:tä) yhteisvaikutustutkimukset osoittivat, että CYP-entsyymit eivät osallistu merkittävästi leflunomidin metaboliaan in vivo.

A771726 erittyy hitaasti, näennäinen puhdistuma on noin 31 ml/tunti. Puoliintumisaika on noin 14 päivää.

Kun käytettiin merkittyä leflunomidi-annosta, radioaktiivinen merkkiaine erittyi yhtä paljon virtsaan ja ulosteisiin (todennäköisesti erittyen sappeen). Ulosteessa ja virtsassa A771726-pitoisuutta määritettiin 36 päivää lääkkeen kerta-annoksen jälkeen. Virtsassa tärkeimmät metaboliset alkuaineet olivat glukuronidit, leflunomidijohdannaiset (pääasiassa ensimmäisten 24 tunnin näytteissä) ja oksaniilihappo (johdannainen A771726). Ulosteessa havaittiin pääasiassa A771726-pitoisuutta.

Kun aktiivihiiltä tai kolestyramiinisuspensiota otettiin suun kautta, A771726:n erittymisnopeus ja -nopeus lisääntyivät merkittävästi ja sen plasmapitoisuudet laskivat. Uskotaan, että tällainen vaikutus kehittyy ruoansulatuskanavan dialyysin tai maksan ja ohutsuolen käytön keskeytymisen seurauksena.

Annostus ja antotapa

Terapia on suoritettava lääkärin valvonnassa.

Hoito aloitetaan suun kautta otettavalla 0,1 g:n shokkiannoksella. Se otetaan kerran päivässä 3 päivän ajan. Ylläpitoannos nivelreumassa on 10–20 mg (kerran päivässä) ja psoriaattisessa niveltulehduksessa 20 mg (kerran päivässä).

Terapeuttisen vaikutuksen kehittyminen havaitaan usein 1–1,5 kuukauden kuluttua, ja sen kasvu jatkuu jopa 4–6 kuukautta.

• Hakemus lapsille

Leflutabia ei käytetä alle 18-vuotiaille - lääkkeen turvallisuudesta ja terapeuttisesta tehosta nuorten nivelreumassa ei ole tietoa.

Käyttö Leflutab raskauden aikana

Lääkkeen käyttö imetyksen tai raskauden aikana on kielletty. Raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen hoidon aloittamista.

Lääkettä käyttäviä miehiä tulee varoittaa lääkkeen sikiötoksisuudesta ja ehkäisyn tarpeesta.

Vasta

Vasta-aiheiden joukossa:

• vaikea yliherkkyys leflunomidille tai lääkkeen muille aineosille;
• vakavat immuunipuutokset (esimerkiksi AIDS);
• maksan toimintahäiriö;
• merkittävät hematopoieettisten prosessien häiriöt luuytimessä, vaikea leukopenia tai trombosytopenia ja muihin tekijöihin (pois lukien nivelreuma) liittyvä anemia;
• vakava tartunta, jota ei voida torjua;
• vaikea hypoproteinemian vaihe (esimerkiksi nefroottisen oireyhtymän aikana);
• keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (koska kliinistä kokemusta käytöstä tällaisten häiriöiden hoidossa on vähän);
• lisääntymisikäiset naiset, jotka eivät käytä ehkäisyä.

Sivuvaikutukset Leflutab

Tärkeimmät sivuvaikutukset:

• ruoansulatuskanavan häiriöt: pahoinvointi, suun limakalvoon vaikuttavat sairaudet (huulten haavaumat, aftamainen stomatiitti), löysät ulosteet, vatsakalvon kipu ja ruokahaluttomuus sekä hepatiitti, kolestaasi keltaisuuden kanssa, haimatulehdus ja vaikeat maksasairaudet (vajaatoiminta tai nekroosin aktiivinen vaihe);
• hematopoieettisten prosessien ongelmat: leukopenia tai trombosytopenia, agranulosytoosi, anemia ja eosinofilia;
• Sydän- ja verisuonijärjestelmän toimintahäiriö: vaikea tai kohtalainen verenpaineen nousu ja vaskuliitti;
• aineenvaihduntaprosessien muutokset: hypokalemia, astenia ja painonpudotus;
• hengityselinten toimintaan liittyvät ongelmat: interstitiaaliset prosessit (mukaan lukien keuhkokuume);
• neurologiset häiriöt: huimaus, makuaistin häiriöt, parestesia, astenia, polyneuropatia, ahdistuneisuus ja päänsäryt;
• epidermaaliset vauriot: vaikea hiustenlähtö, epidermaalinen kuivuus, ekseema, allergia ja erythema multiforme;
• tuki- ja liikuntaelimistön toimintaan liittyvät häiriöt: jänteiden tulehdus tai repeämä;
• infektiot: vaikeat infektiomuodot (myös opportunistiset tyypit) ja sepsis.

Yliannos

Myrkytyksen sattuessa kehittyy vatsakipu, leukopenia, ripuli, anemia ja intrahepaattisten testien lisääntyminen.

Lääkitys lopetetaan ja käytetään kolestyramiinia sisältäviä sorbentteja.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Haittavaikutusten vakavuutta voivat voimistaa hematotoksisten tai maksatoksisten aineiden äskettäinen tai samanaikainen käyttö sekä lääkkeiden antaminen leflunomidin annon jälkeen, kun sen täydelliseen eliminaatioon tarvittavaa aikaa ei ole otettu huomioon. Tästä syystä maksaentsyymejä ja hematologisia arvoja on seurattava tarkasti alkuvaiheessa siirtymän jälkeen.

Rokotusprosessit.

Eläviä rokotteita ei tule antaa. Jos tällainen toimenpide suunnitellaan lääkkeen lopettamisen jälkeen, on otettava huomioon leflunomidin pitkä puoliintumisaika.

Varfariini ja muut epäsuorat antikoagulantit.

On tietoa PT-arvojen noususta, kun lääkettä käytetään yhdessä varfariinin kanssa. Farmakokineettisten parametrien yhteisvaikutusta varfariinin kanssa havaittiin kliinisissä kokeissa A771726:lla. Tästä syystä MHB-arvoja on tarpeen seurata tarkasti, kun lääkettä käytetään yhdessä varfariinin tai muun kumariiniantikoagulantin kanssa.

GCS tai tulehduskipulääkkeet.

Tapauksissa, joissa potilas käyttää jo kortikosteroideja tai tulehduskipulääkkeitä, niiden käyttöä voidaan pidentää Leflutab-hoidon aloittamisen jälkeen.

Leflunomidin yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Aktiivihiilisuspensio tai kolestyramiini.

Leflunomidia käyttävien henkilöiden ei tule ottaa edellä mainittuja aineita, koska ne aiheuttavat merkittävän ja erittäin nopean A771726:n pitoisuuden laskun plasmassa. Tämän vaikutuksen uskotaan johtuvan alkuaineen hyväksikäyttöprosessien keskeytymisestä maksassa ja ohutsuolessa tai A771726:n dialyysistä ruoansulatuskanavassa.

Hemoproteiini P450:n aktiivisuutta indusoivat tai estävät aineet.

Erilliset in vitro -testit intrahepaattisilla mikrosomeilla ovat osoittaneet, että hemoproteiini P450 (CYP) 1A2 sekä 2C19 ja 3A4 osallistuvat leflunomidin metaboliaprosesseihin.

Kun lääkettä annettiin kerta-annos henkilöille, jotka saivat useita rifampisiiniannoksia (joka indusoi epäspesifisesti hemoproteiini P450:n toimintaa), A771726:n Cmax-arvot nousivat noin 40 %, kun taas AUC-arvo pysyi lähes muuttumattomana. Tämän reaktion mekanismia ei ole vielä selvitetty.

Leflunomidin vaikutukset muihin lääkkeisiin.

Repaglinidiin (CYP2C8:n substraatti) liittyvät vaikutukset.

Aineen keskimääräiset Cmax- ja AUC-arvot nousivat 1,7- ja 2,4-kertaisesti toistuvien A771726-annosten myötä. Tämä viittaa siihen, että A771726-alkuaine estää CYP2C8-entsyymiä toimiessaan in vivo. On tarpeen seurata sellaisten henkilöiden tilaa, jotka käyttävät lääkkeitä, joiden aineenvaihduntaprosessit toteutetaan CYP2C8:n osallistumisen kautta (mukaan lukien repaglinidin lisäksi myös pioglitatsoni paklitakselin tai rosiglitatsonin kanssa), koska niillä voi olla voimakkaampi vaikutus.

Kofeiiniin kohdistuva vaikutus (on CYP1A2-elementin substraatti).

Toistuvilla A771726-annoksilla aineen keskimääräinen Cmax ja AUC pienenivät 18 % ja 55 %. Tästä voidaan päätellä, että A771726 kykenee indusoimaan heikosti CYP1A2:n vaikutusta in vivo -olosuhteissa. Siksi aineita, joiden metabolia liittyy CYP1A2-elementtiin (mukaan lukien alosetron duloksetiinin kanssa, titsanidiini ja teofylliini), tulee käyttää erittäin varoen, koska niiden teho voi heikentyä.

Vaikutukset OATP-elementin 3 substraatteihin.

Kefaklorin keskiarvojen - Cmax (1,43-kertainen) ja AUC (1,54-kertainen) nousua havaittiin toistuvien A771726-annosten käyttöönoton yhteydessä. Tämä viittaa siihen, että A771726-alkuaine estää OATP 3:n aktiivisuutta in vivo. Tästä johtuen Leflutabia on käytettävä erittäin varoen yhdessä OATP 3 -aineen substraattien kanssa (kefaklorin lisäksi näitä ovat siprofloksasiini, metotreksaatti bentsyylipenisilliinin kanssa, tsidovudiini indometasiinin kanssa, simetidiini ja ketoprofeeni sekä furosemidi).

Rintasyövän resistenssiproteiini BCRP:n tai OATP-komponenttien P1B1/B3 substraatteihin liittyvät vaikutukset.

Rosuvastatiinin keskimääräisten Cmax-arvojen ja AUC-arvon nousua (2,65- ja 2,51-kertaisesti) havaittiin A771726-annosten toistuvan annon yhteydessä. Tällainen nousu ei kuitenkaan aiheuttanut merkittävää vaikutusta HMG-CoA-reduktaasin aktiivisuuteen. Jos lääkettä annetaan samanaikaisesti, rosuvastatiinin vuorokausiannos saa olla enintään 10 mg.

Varovaisuutta on noudatettava myös käytettäessä muita BCRP-lääkkeitä (mukaan lukien sulfasalatsiini, doksorubisiini metotreksaatin kanssa, daunorubisiini ja topotekaani) ja OATP-substraatteja, erityisesti niitä, jotka estävät HMG-CoA-reduktaasia (mukaan lukien pravastatiini rifampisiinin kanssa, simvastatiini ja repaglinidi atorvastatiinin kanssa sekä nateglinidi). Potilaita on seurattava tarkasti edellä mainittujen lääkkeiden liiallisen altistuksen merkkien havaitsemiseksi ja annosta on tarvittaessa pienennettävä.

Vaikutukset ehkäisypillereihin (etinyyliestradioli 0,03 mg ja levonorgestreeli 0,15 mg).

Etinyyliestradiolin (1,58- ja 1,54-kertainen) ja levonorgestreelin (1,33- ja 1,41-kertainen) keskimääräisten Cmax-arvojen ja AUC-arvon nousua havaitaan elementin A771726 toistuvan käytön yhteydessä. Vaikka ehkäisytehoon ei havaittu negatiivista vaikutusta, käytetyn ehkäisypillerin tyyppi on otettava huomioon.

Vaikutus suhteessa varfariiniin.

INR-huippuarvojen havaittiin laskeneen 25 %, kun A771726:ta käytettiin yhdessä varfariinin kanssa (verrattuna pelkkään varfariiniin). Siksi INR-arvoja on seurattava huolellisesti näiden yhdistelmien käytön yhteydessä.

Varastointiolosuhteet

Leflutab tulee säilyttää pienten lasten ulottumattomissa tiiviisti suljetussa astiassa kosteuden pääsyn estämiseksi.

Säilyvyys

Leflutabia voidaan käyttää 30 kuukauden kuluessa terapeuttisen tuotteen valmistuspäivästä.

Analogit

Lääkkeen analogi on lääke Arava.