Letromara

Letromara on kasvaimia estävä lääke; se sisältää ei-steroidista ainetta letrotsolia, joka hidastaa aromataasin aktiivisuutta (hidastaa estrogeenin biosynteesin prosesseja).

Kun kasvainkudokset kasvavat estrogeenien määrästä riippuen, niiden aktiivisuuteen liittyvän stimuloivan vaikutuksen eliminointi on edellytys kasvaimen kasvun hillitsemiselle. Postmenopaussissa estrogeenien muodostuminen tapahtuu pääasiassa aromataasientsyymin avulla, joka muuntaa lisämunuaisten syntetisoimat androgeenit (pääasiassa testosteronin ja androstenedionin) estradioliksi ja estroniksi. Tämän ansiosta aromataasientsyymin spesifinen esto mahdollistaa estrogeenibiosynteesin estämisen kasvaimessa ja ääreiskudoksissa. [ 1 ]

Viitteitä Letromara

Sitä käytetään seuraavissa tilanteissa:

• hormonipositiivisen invasiivisen rintasyövän (varhaisvaihe) adjuvanttihoito postmenopausaalisilla potilailla (myös edellä kuvatun sairauden pitkäaikaiseen adjuvanttihoitoon naisilla, jotka ovat saaneet tamoksifeenia tavanomaisen adjuvanttihoidon ajan 5 vuoden ajan);
• ensilinjan hoito hormoniriippuvaiseen rintasyövään (laajalle levinneeseen) vaihdevuosien jälkeen;
• hoito laajalle levinneissä rintasyövän tyypeissä vaihdevuosien jälkeen (luonnollinen tai keinotekoisesti indusoitu), taudin uusiutumisen tai etenemisen yhteydessä (antiestrogeenien alustavalla käytöllä);
• hormonipositiivisen HER-2-negatiivisen rintasyövän neoadjuvanttihoito vaihdevuosien aikana – tapauksissa, joissa kemoterapia ei sovi eikä hätäleikkausta tarvita.

Julkaisumuoto

Lääke on saatavana tablettimuodossa - 10 kappaletta solulevyn sisällä. Laatikon sisällä - 3 tällaista levyä.

Farmakodynamiikka

Letrotsoli estää aromataasin toimintaa kilpailevassa synteesissä tämän entsyymin alayksikön, hemoproteiini P450:n hemin, kanssa; seurauksena estrogeenin biosynteesi kaikissa kudoksissa heikkenee.

Terveillä postmenopausaalisilla naisilla kerta-annos letrotsolia, joka on 0,1, 0,5 tai 2,5 mg, pienentää seerumin estronin ja estradiolin arvoja (lähtötasoon verrattuna) vastaavasti 75–78 % ja 78 %. Suurin lasku havaitaan 48–78 tunnin kuluttua. [ 2 ]

Yleisessä rintasyövän muodossa vaihdevuosien jälkeen 0,1–0,5 mg letrotsolin päivittäinen anto vähentää estronin ja estronisulfaatin pitoisuuksia veriplasmassa 75–95 %:lla alkuperäisistä arvoista. Yli 0,5 mg:n annosten käyttöönotto johtaa usein estronin ja estronisulfaatin pitoisuuksiin, jotka ovat hormonien havaitsemiseen käytetyn menetelmän herkkyysrajojen alapuolella. Tämä osoittaa, että tällaisilla annoksilla estrogeenin sitoutuminen estyy voimakkaammin. Estrogeenin suppressio säilyy hoidon aikana kaikilla lääkettä käyttävillä naisilla.

Farmakokinetiikkaa

Imeytyminen.

Letrotsoli imeytyy täydellisesti ruoansulatuskanavasta nopeasti (keskimääräinen biologinen hyötyosuus on 99,9 %). Ruoka hidastaa imeytymisnopeutta hieman (letrotsolin keskimääräinen pitoisuus veressä (Tmax) on 60 minuuttia tyhjään mahaan otettuna ja 120 minuuttia ruoan kanssa otettuna). Aineen keskimääräinen Cmax veressä on 129 ± 20,3 nmol/l tyhjään mahaan otettuna ja 98,7 ± 18,6 nmol/l ruoan kanssa otettuna. Samalla lääkkeen imeytymisaste ei muutu.

Imeytymisnopeuden pienillä vaihteluilla ei pidetä kliinistä merkitystä, joten letrotsolia voidaan ottaa ruokailusta riippumatta.

Jakeluprosessit.

Letrotsolin proteiinisynteesi on noin 60 % (pääasiassa albumiinin kanssa (55 %)). Aineen pitoisuus punasoluissa on noin 80 % plasman pitoisuuksista.

Kun annetaan 2,5 mg 14C-merkittyä letrotsolia, noin 82 % veriplasman radioaktiivisuudesta johtuu muuttumattomasta vaikuttavasta aineesta. Tästä johtuen aineen metabolisten elementtien systeeminen vaikutus on melko heikko.

Lääke jakautuu laajasti ja nopeasti kudoksiin. Arvioitu jakautumistilavuus vakaan tilan pitoisuuksilla on noin 1,87 ± 0,47 l/kg.

Aineenvaihduntaprosessit ja erittyminen.

Merkittävä osa letrotsolista osallistuu aineenvaihduntaprosesseihin muodostamalla ei-lääkkeellinen karbinolimetabolinen elementti - tämä on tärkein eliminaatiomekanismi.

Lääkkeen metabolinen puhdistuma on 2,1 l/tunti, mikä on pienempi kuin intrahepaattinen kierto (noin 90 l/tunti). On huomattava, että vaikuttavan aineen muuntuminen metaboliseksi komponentiksi tapahtuu hemoproteiini P450:n isoentsyymien CYP3A4 ja CYP2A6 avulla. Pienen määrän muiden, vielä määrittelemättömien metabolisten elementtien muodostuminen ja lisäksi muuttumattoman aineen erittyminen ulosteeseen ja virtsaan vaikuttavat vain vähän Letromaran kokonaiseliminaatioon.

Odotettu terminaalinen puoliintumisaika veriplasmasta on noin 2–4 päivää. Kun lääkettä annetaan päivittäin 2,5 mg, sen vakaan tilan arvot saavutetaan 0,5–1,5 kuukauden kuluessa (ne ovat noin seitsemän kertaa korkeammat kuin vastaavan kerta-annoksen ottamisen jälkeen havaittu taso). Tässä tapauksessa vakaan tilan indikaattori on 1,5–2 kertaa korkeampi kuin ne vakaan tilan arvot, jotka oletettiin laskelmissa, jotka perustuivat lääkekerta-annoksen annon jälkeen havaittuihin arvoihin. Tästä voidaan päätellä, että kun ainetta annetaan päivittäin 2,5 mg:n annoksena, sen farmakokineettiset parametrit muuttuvat hieman epälineaarisiksi. Koska lääkkeen vakaan tilan taso säilyy hoidon aikana pitkään, voidaan olettaa, ettei letrotsolia kerry elimistöön.

Lineaarisuuden/epälineaarisuuden indikaattorit.

Letrotsolin farmakokineettiset ominaisuudet vastaavat sekä kerta-annoksen (0,01–30 mg:n annoksina) että vuorokausiannosten (0,1–5 mg:n vaihteluvälillä) jälkeisiä ominaisuuksia.

Suun kautta otettu 30 mg:n kerta-annos johti AUC-arvon lievään mutta suhteelliseen nousuun. Vuorokausiannokset 2,5 mg ja 5 mg johtivat AUC-arvon noin 3,8- ja 12-kertaiseen nousuun (verrattuna 2,5- ja 5-kertaisiin nousuihin 1,0 mg:n päivittäisen annoksen yhteydessä).

Tämä antaa meille mahdollisuuden päätellä, että suositeltu 2,5 mg:n vuorokausiannos voi olla raja-arvoannos, jolla suhteettomuus voidaan havaita; 5 mg:n vuorokausiannoksella suhteettomuus tulee kuitenkin selvemmäksi. Annostuksen suhteettomuus liittyy todennäköisimmin aineenvaihduntaprosessien kyllästymiseen.

Tasapainotila saavutetaan 1–2 kuukauden kuluttua, jos käytetään mitä tahansa tutkituista annostusohjelmista (0,1–5,0 mg päivässä).

Annostus ja antotapa

Lääkettä tulee ottaa 2,5 mg:n vuorokausiannoksella. Adjuvanttihoidossa (myös pitkäaikaishoidossa) hoitosyklin tulisi kestää 5 vuotta tai kunnes patologia uusiutuu. Potilailla, joilla on etäpesäkkeitä, hoitoa jatketaan, kunnes taudin etenemisen oireet tulevat havaittavasti voimakkaiksi. Adjuvanttihoidossa on myös harkittava vaihtoehtoja peräkkäisen hoito-ohjelman käyttämiseksi (letrotsolin antaminen 2 vuoden ajan, minkä jälkeen siirtyminen 3 vuoden tamoksifeenin käyttöön).

Neoadjuvanttihoidossa lääkettä annetaan 4–8 kuukauden ajan kasvaimen koon optimaalisen pienentämiseksi. Jos hoitovaste on heikko, Letromara-hoito on lopetettava ja tehtävä suunniteltu leikkaus tai keskusteltava potilaan kanssa jatkohoitovaihtoehdoista.

Käyttö naisilla, joilla on munuaisten/maksan vajaatoiminta.

Annostusta ei tarvitse muuttaa henkilöillä, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta tai munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma yli 10 ml minuutissa).

Kokemus lääkkeiden käytöstä potilailla, joiden kreatiniinikreatiniini (CC) on alle 10 ml minuutissa tai joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, on hyvin rajallinen. Tällaisten potilaiden tilaa on seurattava tarkasti hoidon aikana.

Lääkitys otetaan suun kautta riippumatta ruoan saannista, koska se ei muuta lääkkeen imeytymisastetta.

Unohtunut annos tulee ottaa heti, kun se muistetaan. Jos tämä kuitenkin tapahtui vähän ennen uuden annoksen ottamista (esimerkiksi 2–3 tuntia), edellinen annos tulee jättää väliin ja ottaa uusi annos määrätyn hoito-ohjelman mukaisesti. Kaksinkertaisen annoksen ottaminen on kielletty, koska yli 2,5 mg:n vuorokausiannoksen käyttöönoton yhteydessä havaittiin kokonaisaltistuksen suhteellisen normin ylitys.

• Hakemus lapsille

Lääkettä ei määrätä pediatriassa, koska sen tehokkuudesta ja terapeuttisesta turvallisuudesta tässä ikäryhmässä ei ole tietoa. Käytöstä on saatavilla hyvin vähän tietoa, minkä vuoksi annosten valinta on mahdotonta.

Käyttö Letromara raskauden aikana

Perimenopausaaliset tai hedelmällisessä iässä olevat potilaat.

Letrotsolia tulee käyttää vain naisilla, joilla on luotettavasti diagnosoitu vaihdevuodet. Vastasyntyneillä on raportoitu keskenmenoja tai synnynnäisiä epämuodostumia, kun letrotsolia on käytetty raskauden aikana.

Ottaen huomioon tiedot munasarjojen toiminnan uudelleen aktivoitumisesta letrotsolin käytön yhteydessä, lääkärin tulee tarvittaessa neuvoa potilasta luotettavasta ehkäisystä, vaikka potilailla olisi jo vaihdevuodet hoidon aloittamisen yhteydessä.

Raskaus.

Ottaen huomioon lääkkeen käytöstä saadut kokemukset, jotka osoittavat yksittäisiä tilanteita synnynnäisten epämuodostumien (välimuotoisten ulkoisten sukupuolielinten sekä huulten luutumisen) esiintymisessä, voidaan todeta, että lääke voi johtaa synnynnäisiin häiriöihin, jos sitä käytetään raskauden aikana. Eläinkokeet ovat osoittaneet sen lisääntymistoksisuuden. Siksi lääkettä ei määrätä raskaana oleville naisille.

Imetysaika.

Ei ole tietoa siitä, erittyykö letrosoli metaboliaineineen rintamaitoon, joten lapseen kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois. Tässä suhteessa Letromaria ei käytetä imetyksen aikana.

Vasta

Tärkeimmät vasta-aiheet:

• vakava herkkyys lääkkeen vaikuttavalle aineelle tai muille ainesosille;
• endokriininen tila, joka vastaa premenopausaalista ajanjaksoa;
• hedelmällisessä iässä olevat potilaat.

Sivuvaikutukset Letromara

Sivuvaikutuksia ovat:

• Invasiot ja infektiot: virtsateiden vauriot;
• kasvaimet, pahanlaatuiset tai hyvänlaatuiset, sekä tuntemattoman tyyppiset (mukaan lukien polyypit ja kystat): kipu kasvaimen alueella1;
• veren ja imusolmukkeiden toiminnan ongelmat: leukopenia;
• immuunijärjestelmän häiriöt: anafylaktiset reaktiot;
• ravitsemusjärjestelmän ja aineenvaihduntaprosessien häiriöt: ruokahaluttomuus, hyperkolesterolemia ja lisääntynyt ruokahalu;
• mielenterveysongelmat: ahdistuneisuus (myös hermostuneisuuden tunne), masennus ja ärtyneisyys;
• NS:ään liittyvät ilmenemismuodot: uneliaisuus, aivohalvaus, päänsärky, muistinmenetys ja makuaistin häiriöt sekä huimaus, unettomuus, dysestesia (mukaan lukien hypestesia parestesiaa vastaan) ja rannekanavaoireyhtymä;
• näköhäiriöt: ärsytys silmäalueella, kaihi ja näön hämärtyminen;
• Sydämen toimintahäiriöt: takykardia, sydämentykytys1 ja sydänlihaksen iskemia (mukaan lukien angina pectoriksen paheneminen tai kehittyminen, iskemia ja sydäninfarkti sekä leikkausta vaativa angina pectoris);
• verisuonijärjestelmän vauriot: keuhkoembolia, kuumat aallot, tromboflebiitti (myös syviin ja pinnallisiin laskimoihin vaikuttava), kohonnut verenpaine, aivoverisuoniinfarkti ja valtimotukos;
• rintakehän, hengitysteiden ja välikarsinan luonteen ongelmat: yskä tai hengenahdistus;
• ruoansulatuskanavan toimintahäiriöt: vatsakipu, kserostomia, pahoinvointi, ummetus, suutulehdus1, oksentelu, ripuli ja ruoansulatushäiriöt1;
• maksan ja sappiteiden toiminnan häiriöt: hepatiitti ja kohonneet maksaentsyymitasot;
• ihonalaisen kudoksen ja epidermiksen vauriot: kutina, hiustenlähtö, TEN, hyperhidroosi, urtikaria, epidermaalinen kuivuus, ihottuma (myös makulopapulaarinen, erythematoottinen, vesikulaarinen ja psoriaattinen), Quincken edeema ja erythema multiforme;
• sidekudosten ja tuki- ja liikuntaelimistön toiminnan ongelmat: osteoporoosi, lihaskipu, niveltulehdus tai artralgia, luunmurtumat tai kipu luualueella1 ja ahtautunut ligamentiitti;
• munuaisten ja virtsateiden toimintahäiriöt: lisääntynyt virtsaamistarve;
• rintarauhasiin ja lisääntymistoimintaan liittyvät oireet: valkovuoto tai verenvuoto ja emättimen kuivuus sekä kipu rintarauhasissa;
• systeemiset häiriöt: perifeerinen tai yleistynyt turvotus, jano, lisääntynyt väsymys (tähän sisältyy huonovointisuus ja astenia), limakalvojen kuivuminen ja kohonnut lämpötila;
• testitulokset: painonnousu tai -lasku.

1yksinomaan metastaattisten leesioiden hoidossa.

Yliannos

Letromaran myrkytyksen kehittymisestä on yksittäisiä tietoja.

Yliannostukseen ei ole erityistä hoito-ohjelmaa. Oireenmukaisia ja tukihoitoja käytetään.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Lääkkeen metaboliaa osittain välittävät CYP2A6 ja CYP3A4. Siksi lääkkeet, jotka vaikuttavat edellä mainittuihin entsyymeihin, voivat vaikuttaa letrosolin kokonaiserittymiseen. Ilmeisesti letrosolin metabolialla on alhainen affiniteetti CYP3A4:ään, koska tämä entsyymi ei saturoidu arvoilla, jotka ovat 150 kertaa korkeammat kuin letrosolin pitoisuus veriplasmassa vakaassa tilassa tyypillisessä kliinisessä kuvassa.

Tamoksifeeni, samoin kuin muut antiestrogeeniset aineet tai estrogeenia sisältävät lääkkeet, kykenevät neutraloimaan letrosolin terapeuttisen vaikutuksen. Samalla on todettu, että yhdistettäessä lääkettä tamoksifeeniin, ensimmäisen plasman indeksit laskevat merkittävästi. On välttämätöntä kieltäytyä letrosolin käytöstä yhdessä tamoksifeenin, estrogeenien tai muiden estrogeeniantagonistien kanssa.

Lääkkeet, jotka saattavat nostaa seerumin letrotsolipitoisuuksia.

CYP3A4:n ja CYP2A6:n yhteistoimintaa estävät lääkkeet voivat heikentää letrosolin metaboliaa, mikä lisää sen pitoisuuksia plasmassa. Samanaikainen anto näiden entsyymien voimakasta estoa aiheuttavien lääkkeiden kanssa (CYP3A4:ää voimakkaasti estäviä aineita ovat itrakonatsoli ja ritonaviiri yhdessä ketokonatsolin, telitromysiinin, vorikonatsolin ja klaritromysiinin kanssa; CYP2A6:een vaikuttavia aineita on metokssaleeni) voi lisätä Letromarin altistusta. Tästä syystä näitä lääkkeitä käyttävien naisten tulisi käyttää niitä äärimmäisen varoen.

Lääkkeet, jotka voivat alentaa seerumin letrotsolipitoisuuksia.

CYP3A4-entsyymin vaikutusta indusoivat aineet voivat tehostaa lääkkeiden aineenvaihduntaprosesseja, mikä johtaa letrotsolin plasmapitoisuuden laskuun. Samanaikainen käyttö CYP3A4-entsyymin vaikutusta stimuloivien lääkkeiden (mukaan lukien karbamatsepiinin ja fenytoiinin, fenobarbitaalin ja mäkikuisman) kanssa voi aiheuttaa letrotsolin altistuksen laskua. Tästä syystä henkilöiden, jotka käyttävät voimakkaita CYP3A4-komponentin indusoijia, tulee olla erittäin varovaisia yhdistettäessä niitä Letromaran kanssa. Ei ole tietoa siitä, mitkä lääkkeet indusoivat CYP2A6-aktiivisuutta.

2,5 mg:n lääkkeen käyttö yhdessä tamoksifeenin (20 mg kerran vuorokaudessa) kanssa aiheutti plasman letrotsolipitoisuuden keskimääräisen laskun 38 %.

Kliiniset tiedot rintasyövän toisen linjan hoitotutkimuksista osoittavat, että letrosolin vaikutukset ja haittavaikutusten esiintyvyys eivät lisääntyneet, kun lääkettä käytettiin välittömästi tamoksifeenin jälkeen. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismia ei ole vielä selvitetty.

Aineet, joiden systeemiset ja seerumitasot voivat muuttua letrotsolialtistuksen vaikutuksesta.

Lääke estää in vitro hemoproteiini P450 -isoentsyymejä – CYP2A6:n elementtejä – sekä CYP2C19:ää (kohtalaisesti), mutta tällaisen reaktion kliininen merkitys on tuntematon. Lääke on yhdistettävä erittäin varovasti aineisiin, joiden erittyminen riippuu CYP2C19-aktiivisuudesta ja joilla on myös kapea lääkeaineen kirjo (mukaan lukien klopidogreeli ja fenytoiini).

Varastointiolosuhteet

Letromaraa tulee säilyttää lasten ulottumattomissa. Lämpötila-arvot ovat 25 °C:n sisällä.

Säilyvyys

Letromaraa voidaan käyttää neljän vuoden ajan terapeuttisen aineen myyntipäivästä.

Analogit

Lääkkeen analogit ovat Letero, Femara Araletomin kanssa, Letrozole Lesroyn kanssa, Letrotera Etrusilin kanssa ja Letoraipin kanssa.