Mikä aiheuttaa glomerulonefriitin?

Glomerulonefriitin syyt ovat edelleen tuntemattomia. Joidenkin tautien kehittymisessä infektioiden rooli on selvitetty - bakteerien, erityisesti beetahemolyyttisen streptokokki A-ryhmän nefritogeenisten kantojen (akuutin poststreptokokkiglomerulonefriitin epidemiat ovat edelleen todellisuutta), virusten, erityisesti hepatiitti B- ja C-virukset, HIV-infektio; lääkkeiden (kulta, D-penisillamiini); kasvainten ja muiden eksogeenisen ja endogeenisen alkuperän tekijöiden.

Glomerulonefriitin patogeneesi

Infektio- ja muut ärsykkeet aiheuttavat glomerulonefriittiä aiheuttamalla immuunivasteen, johon liittyy vasta-aineiden ja immuunikompleksien muodostuminen ja kerrostuminen munuaisten glomeruluksiin ja/tai voimistamalla soluvälitteistä immuunireaktiota. Alkuperäisen vamman jälkeen tapahtuu komplementin aktivoituminen, verenkierrossa olevien leukosyyttien rekrytointi, erilaisten kemokiinien, sytokiinien ja kasvutekijöiden synteesi, proteolyyttisten entsyymien eritys, hyytymiskaskadin aktivoituminen ja lipidivälittäjäaineiden muodostuminen. Munuaisten resident-solujen aktivoituminen johtaa tuhoisien muutosten voimistumiseen ja solunulkoisten matriisikomponenttien (fibroosin) kehittymiseen. Tällaisia glomerulaarisen ja interstitiaalisen matriisin muutoksia (uudelleenmuotoutumista) edistävät hemodynaamiset tekijät: systeeminen ja adaptiivinen glomerulaarinen hypertensio ja hyperfiltraatio, proteinurian nefrotoksinen vaikutus, heikentynyt apoptoosi. Tulehduksellisten prosessien jatkuessa glomeruloskleroosi ja interstitiaalinen fibroosi lisääntyvät - munuaisten vajaatoiminnan etenemisen patofysiologinen perusta.

Immunofluoresenssimikroskopialla munuaisten glomeruluksissa havaitaan seuraavaa:

• 75–80 %:lla potilaista - IgG:tä sisältävien immuunikompleksien rakeinen kerrostuminen glomerulaarisiin tyvikalvoihin ja mesangiumiin;
• 5 %:lla potilaista - IgG:n jatkuva lineaarinen laskeuma kapillaariseiniä pitkin;
• 10–15 prosentilla potilaista immuunikertymiä ei havaita.

Vasta-aine (anti-GBM) glomerulonefriitti. Vasta-aineet kohdistuvat glomerulaarisen tyvikalvon ei-kollageenisen osan (glykoproteiini) antigeeniin, ja jotkut niistä reagoivat myös munuaistiehyiden ja keuhkorakkuloiden tyvikalvon antigeenien kanssa. Vakavimmat glomerulaarisen tyvikalvon rakenteelliset vauriot havaitaan puolikuumuotojen, massiivisen proteinurian ja varhaisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymisen yhteydessä. Vaurioiden pääasiallinen välittäjäaine on monosyytit, jotka tunkeutuvat glomeruluksiin ja muodostavat myös puolikuumuotoja Bowmanin kapselin (glomerulaarinen kapseli) onteloon tunkeutuen sinne fibriinin jälkeen glomerulaarisen tyvikalvon anatomisten vikojen läpi.

Glomerulaarisen tyvikalvon vasta-aineiden immunofluoresenssi osoittaa immunoglobuliinien tyypillistä lineaarista luminesenssia glomerulaarisen tyvikalvon varrella. Anti-GBM-glomerulonefriitin diagnoosi perustuu IgG-vasta-aineiden (mutta joskus IgA:n tai IgM-AT:n) tyypillisten kertymien immunofluoresenssin havaitsemiseen glomerulaarisen tyvikalvon varrella. Kahdella kolmasosalla potilaista immunoglobuliinikertymiin liittyy C3:n ja klassisen komplementtireitin komponenttien kertymiä. Glomerulaarisen tyvikalvon vasta-aineet verenkierrossa havaitaan epäsuoralla immunofluoresenssilla tai herkemmällä radioimmunomäärityksellä.

Immuunikompleksiperäinen nefriitti

Immuunikompleksit (IC) ovat makromolekyyliyhdisteitä, jotka syntyvät antigeenin ja vasta-aineiden vuorovaikutuksessa. Näitä voi esiintyä sekä verenkierrossa (verenkierrossa olevat immuunikompleksit) että kudoksissa. Verenkierrossa olevat immuunikompleksit poistuvat verenkierrosta pääasiassa maksan mononukleaaristen fagosyyttien avulla.

Munuaisten glomeruluksissa fysiologisissa olosuhteissa verenkierrossa olevat immuunikompleksit kerrostuvat mesangiumiin, jossa mesangiumin fagosyytit tai verenkierrosta tulevat monosyytti-makrofagit fagosytoivat ne. Jos kerrostuneiden verenkierrossa olevien immuunikompleksien määrä ylittää mesangiumin puhdistuskapasiteetin, verenkierrossa olevat immuunikompleksit pysyvät mesangiumissa pitkään ja aggregoituvat muodostaen suuria liukenemattomia immuunikomplekseja, mikä luo olosuhteet koko komplementtikaskadin vahingolliselle aktivoitumiselle.

Immuunikompleksien kerrostumia glomeruluksiin voi muodostua myös toisella tavalla - paikallisesti (in situ), jolloin ensin antigeeni kerrostuu glomeruluksiin ja sitten vasta-aine, joka yhdistyy antigeeniin paikallisesti muodostaen immuunikompleksien kerrostumia mesangiumiin ja subendoteliaalisesti. Kapillaariseinän läpäisevyyden lisääntyessä antigeeni- ja vasta-ainemolekyylit voivat ylittää glomerulusten tyvikalvon ja yhdistyä toisiinsa subepiteliaalisessa tilassa.

Glomerulaarisen tyvikalvon negatiivinen varaus edistää positiivisesti varautuneiden antigeenimolekyylien (bakteeri-, virus-, kasvainantigeenit, lääkkeelliset hapteenit jne.) "kiinnittymistä" kapillaarin seinämään, minkä jälkeen immuunikomplekseja muodostuu in situ.

Munuaiskudoksen immunofluoresenssitutkimuksissa immuunikompleksit tuottavat immunoglobuliinien tyypillisen rakeisen fluoresenssin mesangiumissa tai glomerulaarisen tyvikalvon varrella.

Komplementin rooli glomerulaarisissa vaurioissa liittyy sen paikalliseen immuunikompleksien tai glomerulaarisen tyvikalvon vasta-aineiden aktivoitumiseen glomeruluksissa. Aktivaation seurauksena muodostuu tekijöitä, joilla on kemotaktinen vaikutus neutrofiileihin ja monosyytteihin, aiheuttaen basofiilien ja mastosolujen degranulaatiota, sekä "kalvohyökkäystekijää", joka vaurioittaa suoraan kalvorakenteita. "Kalvohyökkäystekijän" muodostuminen on mekanismi, joka vahingoittaa glomerulaarista tyvikalvoa kalvonefropatiassa, johon liittyy komplementin paikallinen aktivoituminen immuunikompleksien subepiteliaalisten kertymien vaikutuksesta.

Sytokiineja ja kasvutekijöitä tuottavat sekä tulehdussoluihin tunkeutuvat solut (lymfosyytit, monosyytit, neutrofiilit) että glomerulusten ja interstitiumin omat solut. Sytokiinit vaikuttavat parakriinisesti (naapurisoluihin) tai autokriinisesti (niitä syntetisoivaan soluun). Myös munuaisten ulkopuolisista lähteistä peräisin olevat kasvutekijät voivat aiheuttaa tulehdusreaktioita glomeruluksissa. Sytokiinien ja kasvutekijöiden luonnollisia estäjiä on tunnistettu, mukaan lukien liukoiset muodot ja reseptoriantagonistit. On tunnistettu sytokiineja, joilla on tulehdusta edistäviä (interleukiini-1, TNF-alfa), proliferatiivisia (verihiutaleista peräisin oleva kasvutekijä) ja fibroivia (TGF-b) vaikutuksia, vaikka tämä jaottelu onkin jossain määrin keinotekoinen niiden vaikutusspektrien merkittävän päällekkäisyyden vuoksi.

Sytokiinit ovat vuorovaikutuksessa muiden munuaisvaurion välittäjäaineiden kanssa. Angiotensiini II (All) indusoi in vivo verihiutaleiden kasvutekijän ja TGF-b:n ilmentymistä sileissä lihas- ja mesangiaalisoluissa, mikä johtaa solujen lisääntymiseen ja matriisin tuotantoon. ACE-estäjien tai angiotensiini II -reseptorin antagonistien anto estää tätä vaikutusta merkittävästi.

Tyypillisiä ilmentymiä glomerulaariselle tulehdusvasteelle immuunivaurioihin ovat mesangiaalimatriisin proliferaatio (hypersellulaarisuus) ja laajeneminen. Hypersellulaarisuus on yleinen piirre monissa glomerulaarisen tulehduksen muodoissa, ja se on seurausta glomerulaarisesta infiltraatiosta kiertävien mononukleaaristen ja neutrofiilisten leukosyyttien avulla, jotka ovat vaurioiden aiheuttaja, sekä glomeruluksen omien mesangiaali-, epiteeli- ja endoteelisolujen lisääntyneestä proliferaatiosta. Monien kasvutekijöiden on havaittu stimuloivan yksittäisiä glomerulaaristen ja tubulussolujen populaatioita syntetisoimaan solunulkoisen matriisin komponentteja, mikä johtaa sen kertymiseen.

Glomerulaarisen matriisin kertyminen on pitkäaikaisen tulehduksen ilmentymä, johon usein liittyy glomerulusten skleroosia ja tuhoutumista sekä interstitiaalista fibroosia. Tämä puolestaan on silmiinpistävin merkki taudin tasaisesta etenemisestä ja kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymisestä.

Munuaiskudosta – glomeruluksia, interstitiumia ja tubuluksia – vaurioittava patologinen immuunivaste lakkaa monissa tapauksissa ajan myötä, ja sen aiheuttama vaurio päättyy korjaukseen (paranemiseen) useilla eri tavoilla – glomerulaarisen rakenteen täydellisestä palautumisesta globaaliin glomeruloskleroosiin – etenevän munuaisten vajaatoiminnan perustaan.

Nykykäsitykset fibrogeneesin säätelystä viittaavat siihen, että erot paranemisen ja normaalin rakenteen ja toiminnan palautumisen sekä kudosfibroosin kehittymisen välillä ovat seurausta endokriinisten, parakriinisten ja autokriinisten tekijöiden välisen paikallisen tasapainon häiriintymisestä. Nämä tekijät säätelevät fibroblastien proliferaatiota ja synteettistä toimintaa. Tässä prosessissa erityisroolissa ovat kasvutekijät, kuten TGF-beeta, verihiutaleista peräisin oleva kasvutekijä, emäksinen fibroblastikasvutekijä ja angiotensiini II, joka tunnetaan paremmin hemodynaamisista vaikutuksistaan.

Kerrostuneen mesangiaali- ja interstitiaalimatriisin imeytyminen ja hyödyntäminen tapahtuu erittyvien proteolyyttisten entsyymien vaikutuksesta. Normaalit glomerulukset sisältävät matriisia hajottavia entsyymejä, kuten seriiniproteaaseja (plasminogeeniaktivaattorit, elastaasi) ja matriksin metalloproteinaaseja (interstitiaalinen kollagenaasi, gelatinaasi, stromlysiini). Jokaisella näistä entsyymeistä on luonnollisia inhibiittoreita, joista plasminogeeniaktivaattorin inhibiittorilla tyypillä 1 on tärkeä säätelyrooli munuaisissa. Fibrinolyyttisen entsyymin erityksen lisääntyminen tai inhibiittorin aktiivisuuden väheneminen voi edistää aiemmin kerrostuneiden solunulkoisen matriisin proteiinien imeytymistä. Siten solunulkoisen matriisin kertyminen tapahtuu sekä useiden sen komponenttien synteesin lisääntymisen että niiden hajoamisen vähenemisen seurauksena.

Ajatus fibrogeneesin säätelyhäiriöiden johtavasta roolista munuaissairauksien etenemisessä selittää suurelta osin hypoteesin hemodynaamisten tekijöiden ja glomerulaarisen hypertrofian tärkeydestä. Vaikka AN tunnetaan paremmin verisuonten sävyyn vaikuttavana tekijänä, sen on nyt havaittu olevan tärkeä tekijä munuaisglomerulusten verisuonten sileiden lihassolujen ja niihin liittyvien mesangiaalisolujen lisääntymisessä, niiden TGF-beetan, verihiutaleista peräisin olevan kasvutekijän, synteesin induktiossa ja TGF-beetan aktivoitumisessa sen piilevästä muodosta.

Angiotensiini II:n rooli mahdollisesti vahingollisena kasvutekijänä voi osittain selittää havaintoa, että ACE-estäjien käyttö suojasi taudin etenemiseltä ilman muutoksia glomerulaarisessa hemodynamiikassa tai glomerulaarisen kapillaaripaineen nousua. Toisin sanoen munuaismassan menetykseen sopeutumisen mekanismit voivat stimuloida tuotantoa ja toimia yhdessä fibroosia edistävien tekijöiden kanssa.

Proteinuristen nefriitin muotojen vakio-ominaisuus on sekä glomerulaarisen että tubulointerstitiaalisen tulehduksen esiintyminen. Viime vuosina on todettu, että vaikea ja pitkittynyt proteinuria vaikuttaa interstitiumiin sisäisenä toksiinina, koska suodatettujen proteiinien takaisinimeytyminen aktivoi proksimaalisten tubulusten epiteelin.

Tubulussolujen aktivoituminen proteiinin ylikuormituksen seurauksena johtaa tulehdusta ja vasoaktiivisia aineita koodaavien geenien - tulehdusta edistävien sytokiinien, MCP-1:n ja endoteliinien - stimulaatioon. Näitä suuria määriä syntetisoituja aineita erittyy tubulussolujen basolateraalisten osien kautta ja houkuttelemalla muita tulehdussoluja myötävaikuttaa tulehdukselliseen interstitiaaliseen reaktioon, joka useimmissa glomerulonefriittimuodoissa usein edeltää nefroskleroosin kehittymistä.

TGF-beeta on tärkein fibrogeeninen sytokiini, koska se tehostaa synteesiä ja estää matriisin hajoamista, ollen voimakas kemoattraktantti monosyyteille ja fibroblasteille. TGF-beetan tuotannon pääasiallinen lähde interstitiaalisessa tulehduksessa ovat ilmeisesti interstitiaaliset ja tubulussolut. Verihiutaleista peräisin olevalla kasvutekijällä on myös fibrogeeninen vaikutus, ja se voi TGF-beetan tavoin muuttaa interstitiaaliset fibroblastit myofibroblasteiksi. Myös AN:tä tuottavat tubulussolut; se stimuloi TGF-beetan tuotantoa munuaistubulussoluissa ja indusoi TGF-beetan ilmentymistä fibroblasteissa. Lopuksi, toinen fibrogeeninen välittäjäaine on endoteeli-1, jota muiden paikallisten solujen lisäksi ilmentävät proksimaaliset ja distaaliset tubulussolut. Se kykenee stimuloimaan munuaisfibroblastien lisääntymistä ja tehostamaan niiden kollageenisynteesiä.