Mikä aiheuttaa glykogenoosia?

Glykogenoosityypit la ja lb periytyvät autosomaalisesti peittyvästi. Glukoosi-6-fosfataasia (G6PC) koodaava geeni sijaitsee kromosomissa 17q21. Yli 100 mutaatiota on tunnistettu. Kuljetusproteiinia (G6PT) koodaava geeni sijaitsee kromosomissa llq23. Noin 70 erilaista mutaatiota on kuvattu.

Glykogenoosi tyyppi III on autosomaalinen peittyvästi periytyvä sairaus, jonka aiheuttaa amylo-1,6-glukosidaasin (haarautumista vähentävän entsyymin) puutos (GDE). Tämän entsyymin vika johtaa epänormaalin glykogeenin kertymiseen. GDE- geeni sijaitsee kromosomissa 1p21. Tästä geenistä on tunnistettu noin 50 mutaatiota. Glykogenoosi IIIb:n aiheuttavat yleensä mutaatiot geenin kolmannessa eksonissa, kun taas mutaatiot muilla alueilla johtavat yleensä glykogenoosi IIIa:han. Mutaation vakavuuden ja taudin kliinisten oireiden välillä ei ole havaittu selkeitä genotyyppisiä korrelaatioita.

Glykogenoosi tyyppi IV periytyy autosomaalisesti peittyvästi. GBE-entsyymiä koodaava geeni sijaitsee kromosomissa 3p14. Useimmilla maksasairauden muotoa sairastavilla potilailla havaittiin kolme pistemutaatiota - R515C, F257L ja R524X. Ei-etenevää maksasairausmuotoa sairastavilla potilailla havaittiin Y329S-mutaatio. Aikuissairauden muodossa kaikki havaitut mutaatiot ovat suhteellisen lieviä, mikä voi selittää taudin myöhäisen ilmenemisen.

Glykogenoosi tyyppi VI on autosomaalinen peittyvästi periytyvä sairaus, joka liittyy mutaatioihin maksan glykogeenifosforylaasin isoformin geenissä. Fosforylaasista tunnetaan kolme isoformia, joita koodaavat eri geenit. Maksan glykogeenifosforylaasin isoformin PYGL- geeni sijaitsee kromosomissa 14q21-q22.

Glykogenoosi tyyppi IX. Fosforylaasikinaasi (PK) on dekaheksameeriproteiini, joka koostuu neljästä alayksiköstä. Kahta alfa-alayksikön isoformia (al - maksa ja aM - lihas) koodaavat kaksi X-kromosomissa sijaitsevaa geeniä (RNA2 ja RNA1 ); beeta-alayksikköä (jota koodaa RNAV-geeni), kahta y-alayksikön isoformia (yT - maksa/kivekset ja yM - lihas, joita koodaavat PKHG2- ja PKHG1- geenit) ja kolmea kalmoduliinin isoformia (CALM1, CALM2, CALM3) koodaavat autosomaaliset geenit. RNA2- geeni on sijoitettu kohtaan Xp22.2-p22.1, RNAV-geeni kohtaan 16ql2-ql3 jaPKHG2- geeni kromosomiin 16p12-p11.

Yleisin maksavariantti, XLG eli GSD IXa (jonka aiheuttavat RNA2-geenin mutaatiot), jaetaan kahteen alatyyppiin: XLG 1, klassinen, yleinen variantti, ja XLG 2. XLG 1:ssä RNA-aktiivisuus maksassa ja verisoluissa on vähentynyt, kun taas XLG 2:ssa RNA-aktiivisuus maksassa, punasoluissa ja leukosyyteissä on normaalia. Siksi edes tämän entsyymin normaali aktiivisuus ei sulje pois XLG-glykogenoosia. Tämä johtuu siitä, että XLG 2:n aiheuttavat mutaatiot, joilla on säätelyvaikutus entsyymiaktiivisuuteen, mutta jotka eivät muuta sen aktiivisuutta in vitro.

Glykogenoosi tyyppi 0 on autosomaalinen peittyvästi periytyvä sairaus, jonka aiheuttavat glykogeenisyntaasigeenin mutaatiot. Glykogeenisyntaasigeeni (GYS2) sijaitsee kromosomissa 12p12.2.

Glykogenoosi tyyppi II eli Pompe-tauti periytyy autosomaalisesti peittyvästi. Α-glykosidaasia (GAA) koodaava geeni sijaitsee kromosomissa 17q25. Tunnetaan yli 120 mutaatiota. Joillekin mutaatioille on osoitettu selkeitä genotyyppisiä korrelaatioita, esimerkiksi IVSI-silmukointikohdan mutaatio (-13T->G) esiintyy yli puolella taudin myöhäisvaiheessa olevista potilaista.

Glykogenoosi tyyppi V

Autosomaalinen peittyvästi periytyvä sairaus, joka liittyy myofosforylaasigeenin mutaatioihin. Myofosforylaasigeeni (PYGM) sijaitsee kromosomissa llql3. Tunnetaan yli 40 mutaatiota. Yleisin on R49X- mutaatio - 81 % mutanttialleeleista Euroopan maissa. Genotyyppisiä korrelaatioita ei ole havaittu - saman genotyypin omaavilla potilailla tauti voi olla vakavampi tai lievempi.

Glykogenoosi tyyppi VII

Autosomaalinen peittyvästi periytyvä sairaus, jonka aiheuttavat PFK-M-geenin mutaatiot.PFK-M- geeni sijaitsee kromosomissa 12 ja koodaa fosfofruktokinaasin lihasalayksikköä. Ainakin 15 mutaatiota on kuvattu PFK-M- geenissä PFK-puutospotilailla.

Glykogenoosi tyyppi IIb

X-kromosomiin kytkeytynyt dominantti sairaus, johon liittyy LAMP-2:n (lysosomiin liittyvä kalvoproteiini 2) puutos. LAMP2- geeni on sijoitettu Xq28:aan.

Fosfoglyseraattikinaasin puutos

Fosfoglyseraattikinaasi (PGK) on PGK1-geenin koodaama proteiini. Geeni on sijoitettu Xql3:een.

Glykogenoosi tyyppi XI eli laktaattidehydrogenaasin puutos on autosomissa peittyvästi periytyvä sairaus. Laktaattidehydrogenaasi on tetrameerinen entsyymi, joka koostuu kahdesta alayksiköstä, M:stä (tai A:sta) ja H:sta (tai B:stä), ja sitä edustaa viisi isoformia. M-alayksikön LDHM:n geeni sijaitsee kromosomissa 11.

Glykogenoosi tyyppi X eli fosfoglyseraattimutaasin puutos (PGAM) on autosomissa peittyvästi periytyvä sairaus. Fosfoglyseraattimutaasi on dimeerinen entsyymi: eri kudoksissa on eri määriä lihas- (MM) tai aivo- (BB) isoformeja ja hybridivariantteja (MB). MM-isoformi on vallitseva lihaskudoksessa, kun taas useimmissa muissa kudoksissa BB on hallitseva. PGAMM- geeni sijaitsee kromosomissa 7 ja koodaa M-alayksikköä.

Glykogenoosi tyyppiä XII eli aldolaasi A:n puutos on autosomissa peittyvästi periytyvä sairaus. Aldolaasilla on kolme isoformia (A, B, C): luustolihakset ja punasolut sisältävät pääasiassa A-isoformia, jota koodaa ALDOA-geeni. Geeni on sijoitettu kromosomiin 16.

Glykogenoosi tyyppi XIII eli beeta-enolaasin puutos on autosomaalinen peittyvä sairaus. Beeta-enolaasi on dimeerinen entsyymi, joka esiintyy useissa isoformeissa, jotka muodostuvat kolmen alayksikön, a:n, beetan ja y:n, yhdistelmistä. Beeta-alayksikköä koodaa EN03-geeni, joka on kartoitettu kromosomiin 17.