Mikä laukaisee Icenko-Cushingin taudin?

Itsenko-Cushingin taudin syitä ei ole selvitetty. Naisilla Itsenko-Cushingin tauti ilmenee useimmiten synnytyksen jälkeen. Molempien sukupuolten potilailla on ollut pään vammoja, aivotärähdyksiä, kallon vammoja, enkefaliittia, araknoidiittia ja muita keskushermostovaurioita.

Itsenko-Cushingin taudin patogeneettinen perusta on muutos ACTH:n erityksen säätelymekanismissa. Dopamiiniaktiivisuuden vähenemisen, joka on vastuussa CRH:n ja ACTH:n erityksen estävästä vaikutuksesta, ja serotonergisen järjestelmän sävyn lisääntymisen vuoksi hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisjärjestelmän säätelymekanismi ja CRH-ACTH-kortisolin erityksen vuorokausirytmi häiriintyvät; "palautteen" periaate, johon liittyy samanaikainen ACTH:n ja kortisolin tason nousu, lakkaa toimimasta; reaktio stressiin katoaa - kortisolin nousu insuliinin vaikutuksesta hypoglykemia.

Useimmissa tapauksissa havaitaan aivolisäkkeen adenoomia. Makroadenoomaa esiintyy 10 %:lla potilaista, kun taas lopuilla on mikroadenoomaa, jota ei havaita tavanomaisella turkkilaisen seinämän röntgenkuvauksella ja joka voidaan diagnosoida vain tietokonetomografialla kirurgisen diagnostisen adenomektomian aikana (pienellä osalla potilaista kasvaimia ei löydy, mutta histologisessa tutkimuksessa havaitaan aivolisäkkeen basofiilisten solujen hyperplasiaa).

Itsenko-Cushingin taudissa poistetuista aivolisäkkeen adenoomista peräisin olevat kasvainsolut antavat positiivisen immunosytokemiallisen reaktion ACTH:lle, beeta-lipotropiinille, beeta-endorfiinille, alfa-MSH:lle ja met-enkefaliinille.

Tällä hetkellä ei ole lopullisesti osoitettu, ovatko Itsenko-Cushingin taudissa esiintyvät aivolisäkkeen kasvaimet aivolisäkkeen primaarinen leesio vai liittyykö niiden kehittyminen keskushermoston yläpuolisten osien häiriöön. Adenoomien keskushermoston alkuperän todennäköisyyttä osoittavat ACTH:n ja kortisolin, mutta myös somatotrooppisen hormonin ja prolaktiinin eritysrytmin häiriöt, resistenssi eksogeenisille kortikosteroideille sekä hitaan unen vaiheiden III ja IV puuttuminen; tätä vastaan - ACTH:n ja kortisolin päivittäisen erityksen palautuminen aivolisäkkeen kasvaimen poiston jälkeen merkittävällä osalla potilaista. Useimmat ACTH:ta erittävät adenoomat sijaitsevat aivolisäkkeen etulohkossa (60 %), loput - sen taka- ja keskiosissa.

Itsenko-Cushingin taudin patogeneesi perustuu sekä aivolisäkkeen lisääntyneeseen ACTH:n eritykseen että lisämunuaisten kuoren kortisolin, kortikosteronin, aldosteronin ja androgeenien vapautumiseen. Krooninen pitkäaikainen kortisolemia johtaa hyperkorttismin oireyhtymän - Itsenko-Cushingin taudin - kehittymiseen.

Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaissuhteen häiriöt taudin aikana yhdistetään muiden aivolisäkkeen trooppisten hormonien erityksen muutoksiin. Somatotrooppisen hormonin eritys vähenee merkittävästi, gonadotropiinien ja TSH:n tasot laskevat ja prolaktiini lisääntyy.

Lihaskudoksen surkastuminen ja punaisten raitojen esiintyminen vatsan ja reisien iholla liittyy proteiiniaineenvaihdunnan häiriintymiseen. Atrofiset prosessit vaikuttavat juovikkaaseen lihakseen ja ovat erityisen havaittavissa ylä- ja alaraajojen lihaksissa. Lihaskudosta tutkittaessa havaitaan vakavia mitokondrioiden vaurioita.

Cushingin taudille tyypillinen ihon punoitus, marmoroituminen, oheneminen ja kuivuus liittyvät sekä polykytemiaan että ihon surkastumiseen, jotka johtuvat lisääntyneestä kataboliasta ja vähentyneestä kollageenisynteesistä, mikä johtaa kapillaarien läpikuultavuuteen. Ihon oheneminen ja nopea rasvan kertyminen johtavat venytysarpien (strioiden) esiintymiseen. Niitä esiintyy 77 %:lla potilaista, ja ne ilmaantuvat yleensä aikaisemmin tai samanaikaisesti muiden oireiden kanssa ja ovat hyvin tyypillisiä tälle taudille. Niiden puuttuminen ei sulje pois Cushingin tautia.

Ylimääräisen pääkortikosteroidin, kortisolin, vaikutus elimistössä on se, että entsyymijärjestelmien häiriintyessä aminohappojen dissimilaatio- ja deaminointiprosessit kiihtyvät. Näiden prosessien tuloksena proteiinien hajoamisnopeus kasvaa ja niiden synteesi hidastuu. Proteiiniaineenvaihdunnan häiriintyminen johtaa typen erittymisen lisääntymiseen virtsaan ja albumiinipitoisuuden laskuun.

Taudin tyypillinen oire on lihasheikkous, joka selittyy lihasten dystrofisilla muutoksilla ja hypokalemialla. Hypokaleeminen alkaloosi liittyy glukokortikoidien vaikutukseen elektrolyyttiaineenvaihduntaan. Hormonit edistävät natriumin kertymistä elimistöön, mikä johtaa kaliumsuolojen erittymiseen. Plasman, punasolujen, lihaskudoksen ja sydänlihaksen kaliumpitoisuus vähenee merkittävästi.

Itsenko-Cushingin taudin valtimoverenpainetaudin patogeneesi on monimutkainen ja huonosti ymmärretty. Epäilemättä merkittävä rooli on verisuonten sävyn säätelyn keskushermoston mekanismien häiriöillä. Myös merkittävää on glukokortikoidien, erityisesti kortikosteronin ja aldosteronin, liikatuotanto, joilla on voimakas mineralokortikoidivaikutus. Reniini-angiotensiinijärjestelmän toimintahäiriö johtaa pysyvän verenpainetaudin kehittymiseen. Kortisolin pitkäaikainen liikatuotanto johtaa reniinin pitoisuuden nousuun, joka osallistuu angiotensiini I:n muodostumiseen ja aiheuttaa verenpaineen nousua. Lihassolujen kaliumin menetys aiheuttaa muutoksia verisuonten reaktiivisuudessa ja verisuonten sävyn nousua. Myös katekoliamiinien ja biogeenisten amiinien, erityisesti serotoniinin, vaikutuksen voimistuminen glukokortikoidien vaikutuksesta on tietyssä roolissa verenpainetaudin patogeneesissä.

Itsenko-Cushingin taudin osteoporoosin patogeneesissä glukokortikoidien katabolinen vaikutus luukudokseen on erittäin tärkeä. Luukudosten massa sekä orgaanisen aineksen ja sen komponenttien (kollageenin ja mukopolysakkaridien) pitoisuus vähenevät ja alkalisen fosfataasin aktiivisuus laskee. Massan säilymisen ja proteiinimatriisin rakenteen häiriintymisen vuoksi luukudoksen kyky sitoa kalsiumia heikkenee. Merkittävä rooli osteoporoosin kehittymisessä on kalsiumin imeytymisen vähenemisellä ruoansulatuskanavassa, mikä liittyy kalsiferolin hydroksylaatioprosessien estymiseen. Luun proteiinikomponenttien tuhoutuminen ja sekundaarinen demineralisaatio johtavat osteoporoosiin. Suurten kalsiummäärien erittyminen munuaisten kautta aiheuttaa nefrokalsinoosia, munuaiskivien muodostumista, sekundaarista pyelonefriittia ja munuaisten vajaatoimintaa. Itsenko-Cushingin taudin hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriintymiseen liittyy haiman alfa-, beeta- ja B-solujen toiminnan lisääntyminen. Steroididiabeteksen patogeneesissä suhteellinen insuliinipuutos, insuliiniresistenssi ja vasta-ainehormonien tason nousu ovat erittäin tärkeitä.

Itsenko-Cushingin taudin patologinen anatomia

Itsenko-Cushingin taudissa vaurio lokalisoituu usein hypotalamuksen paraventrikulaarisissa ja supraoptisissa ytimissä ja johtaa kortikotrofien diffuusiin tai fokaaliseen hyperplasiaan ja/tai niiden ylitoimintaan, mikä ilmenee solujen ja niiden organellien hypertrofiana. Yli 50 %:ssa tapauksista tämä johtaa mikroadenoomien muodostumiseen ACTH:ta tuottavista soluista, joilla on puoliautonominen toiminta. Jotkut näistä ovat primaarisia aivolisäkkeen adenoomia. 5–15 %:lla potilaista adenoomat ovat basofiilis-solumaisia ja edustavat pieniä yksinäisiä etulohkon kasvaimia, joilla on spesifisiä 250–700 nm:n läpimittaisia neurosekretorisia rakeita, jotka sijaitsevat solukalvon varrella, ja mikrofilamenttien kimppuja tuman ympärillä. Suurin osa adenoomista on sekasolumaisia (basofiileistä ja kromofobeista), harvemmin kromofobis-solumaisia. Kasvainkromofobit ovat ilmeisesti aivolisäkkeen välilohkon basofiilien variantteja, jotka ovat erikoistuneet ACTH:n muodostumiseen. Jotkut kortikotropinoomat ovat välilohkon kasvaimia. Ne ovat usein moninaisia ja sisältävät hermokudosta. Kasvainta ympäröivän etulohkon kudoksessa havaitaan basofiilien hyalinisaatiota, joka on tyypillistä minkä tahansa alkuperän liialliselle kortikosteroidille. Joissakin paraadenomatoottisen kudoksen soluissa on degeneratiivisia muutoksia, ja strooma on usein fibroottinen. Kortikotropinoomien pahanlaatuiset variantit, joilla on aggressiivinen kasvu, ovat mahdollisia.

ACTH:n liikatuotanto aiheuttaa lisämunuaiskudoksen massan kasvua ja solujen toiminnallisen aktiivisuuden lisääntymistä niiden lukumäärän kasvun (hyperplasia) ja hypertrofian vuoksi. Nämä ilmiöt ovat voimakkaimpia kohdunulkoisessa ACTH-oireyhtymässä. Lapsilla on vallitsevia lisämunuaisten solujen lisääntyneen toiminnallisen aktiivisuuden merkkejä, yli 30-vuotiailla - elimen hyperplasiaa ja hypertrofiaa. Kirurgisen hoidon vaiheessa II poistetut lisämunuaiset ovat aina suurempia kuin vaiheessa I poistetut lisämunuaiset. Lisämunuaisen massa ei riipu potilaiden iästä tai aiemmin poistetun lisämunuaisen massasta. Mikroskooppisesti niille on ominaista faskikulaarisen vyöhykkeen ja vähäisemmässä määrin retikulaarisen vyöhykkeen paksuuntuminen. Glomerulaarisen vyöhykkeen muutokset vaihtelevat: atrofisesta fokaaliseen hyperplastiseen. 30 %:lla potilaista hyperplasia on diffuusi-nodulaarista. Kyhmyjä muodostuu pääasiassa faskikulaariseen vyöhykkeeseen, ja ne kasvavat usein lisämunuaisen kapselin läpi ja muodostavat sienenmuotoisia kasvaimia pinnalle. Niiden toiminnallinen aktiivisuus on verrattavissa koko aivokuoren aktiivisuuteen. Yli 40-vuotiailla ihmisillä muodostuu pseudotubulaaristen rakenteiden kyhmyjä, joilla on alhainen toiminnallinen aktiivisuus ja joiden solut ovat täynnä lipidejä. Myös diffuusi-nodulaarinen hyperplasia kehittyy lisämunuaiskudoksessa 1/3:lla potilaista.

Itsenko-Cushingin taudin murrosiän nuoruusiässä, usein familiaalisessa muodossa, johon liittyy pigmentoitunut monikyhmyinen lisämunuaisen kuoren dysplasia, jälkimmäiset ovat normaalin kokoisia ja massaisia. Ne on helposti havaittavissa lukuisten tummanruskeiden kyhmyisten sulkeumien perusteella leikkauspinnalla; mikroskooppisesti niille on ominaista lukuisten kyhmyisten muodostumien läsnäolo, joita ympäröi surkastunut kuori ja jotka muodostuvat suurista soluista, joilla on hypertrofiset, usein polymorfiset ytimet, sytoplasma on oksifiilinen ja sisältää ruskeaa pigmenttiä. Jälkimmäisillä on epätavallisen korkea toiminnallinen aktiivisuus. Kyhmyjen stroomaan on tunkeutunut lymfoidisoluja ja rasvasoluja.

Itsenko-Cushingin taudissa esiintyvät kuukautis- ja lisääntymishäiriöt johtuvat varhain alkavista, mutta palautuvista kohdun limakalvon atrofisista muutoksista, joihin liittyy toiminnallisen kerroksen oheneminen, rauhasten määrän väheneminen ja jäljellä olevien rauhasten kystinen rappeutuminen. Munasarjojen muutokset tapahtuvat myöhemmin. Ne pelkistyvät atrofisiksi muutoksiksi, jotka johtuvat follikkelilaitteiston kuolemasta, jäljellä olevien follikkelien kypsymisen häiriöistä, välikudoksen surkastumisesta, hilus-solujen katoamisesta ja munasarjaverkoston elementtien vähenemisestä.

Atrofisia muutoksia, joihin liittyy toiminnallisen aktiivisuuden väheneminen, kehittyy myös muissa endokriinisissä rauhasissa: kiveksissä, lisäkilpirauhasissa jne.