Mikä aiheuttaa kystistä fibroosia?

Kystisen fibroosin aiheuttaa kystisen fibroosin transmembraanikonduktanssisäätelijägeenin (CFTR) mutaatio, joka sijaitsee kromosomin 7 pitkän varren keskellä. Geenimutaation seurauksena avoeritysrauhasten tuottama erite muuttuu liian viskoosiksi, mikä aiheuttaa taudin patogeneesin. Taudin kehittymiseen on löydetty yli 1 000 erilaista mutaatiovarianttia, joiden oireet vaihtelevat.

Geenin mutaatiot homotsygoottisessa tilassa johtavat epiteelisolujen kalvoihin kloridikanavan muodostavan proteiinin synteesin häiriintymiseen, mikä varmistaa kloridi-ionien passiivisen kuljetuksen. Tämän patologian seurauksena eksokriiniset rauhaset erittävät viskoosia eritettä, jossa on korkea elektrolyytti- ja proteiinipitoisuus.

Vakavimpia ovat keuhkoputkien ja haiman vauriot. Hengitysteiden vaurioituminen on tyypillistä kystiselle fibroosille, mutta varhaiset keuhkomuutokset ilmenevät yleensä 5–7 viikon kuluttua lapsen elinajasta keuhkoputkien limakalvojen hypertrofiana ja pikarisolujen hyperplasiana. Keuhkoputkien itsepuhdistusmekanismi heikkenee, mikä edistää patogeenisen mikroflooran lisääntymistä ja tulehduksen – bronkioliitin ja keuhkoputkentulehduksen – esiintymistä. Myöhemmin kehittyy limakalvon turvotus, sekundaarinen bronkospasmi ja keuhkoputkien luumenin pieneneminen, viskoosien keuhkoputkieritteiden tuotannon lisääntyminen ja limakalvojen puhdistuman asteittainen heikkeneminen – syntyy keuhkoputkien tukkeuman noidankehä.

Ruoansulatuskanavan häiriöiden patogeneesissä pääroolissa ovat erityshäiriöt, jotka perustuvat vesi-elektrolyyttikomponentin vähenemiseen ja haiman mehun sakeutumiseen, ulosvirtauksen vaikeutumiseen ja pysähtyneisyyteen, mikä johtaa eritystiehyiden laajenemiseen, rauhaskudoksen surkastumiseen ja fibroosin kehittymiseen. Näiden muutosten kehittyminen haimassa tapahtuu vähitellen ja saavuttaa täydellisen arpeutumisen vaiheen 2-3 vuoden kuluessa. Haiman entsyymien (lipaasi, trypsiini ja amylaasi) erittyminen suoliston onteloon häiriintyy.

Varhaisin ja vakavin suolisto-oire on meconium ileus (sykkyräsuolen terminaaliosan tukos viskoosin mekoniumin kertymisen vuoksi), joka kehittyy haiman vajaatoiminnan ja ohutsuolen rauhasten toimintahäiriön vuoksi. Kirjallisuuden mukaan meconium ileusta esiintyy 5–15 %:lla potilaista (keskimäärin 6,5 %), ja sitä pidetään merkkinä kystisen fibroosin vaikeasta muodosta.

Maksa- ja sappitiejärjestelmän muutoksia, jotka ovat yleensä pitkään oireettomia, havaitaan lähes kaikilla eri ikäisillä potilailla.

Mitä kystisessä fibroosissa tapahtuu?

Keuhkoputkisto

Hengitysteiden limakalvon pikarisolut ja rauhaset tuottavat runsaasti eritettä. Kystisessä fibroosissa tuotetulle eritteelle on ominaista lisääntynyt viskositeetti, mikä aiheuttaa sen kertymisen keuhkoputkien ja bronkiolien luumeniin ja niiden täydellisen tai osittaisen tukkeutumisen. Kystisessä fibroosissa jo lapsuudessa, usein ensimmäisenä elinvuotena, keuhkoihin muodostuu edellytyksiä patogeenisten ja opportunististen bakteerien lisääntymiselle. Mikrobilääkeresistenssin mekanismit, mukaan lukien aktiivinen mukosiliaarinen puhdistuma, jotka normaalisti kykenevät vastustamaan ulkoisia taudinaiheuttajia, tukahduttamaan ja estämään infektion kehittymistä, ovat kystisessä fibroosissa tehottomia. Paikalliset puolustusmekanismit heikkenevät erityisen jyrkästi hengitystievirusinfektioiden taustalla, jotka "avaavat portit" patogeenisten mikro-organismien - Staphylococcus aureuksen, Haemophilius influenzaen ja Pseudomonas aeruginosan - tunkeutumiselle. Viskoosin liman kertyminen on mikro-organismien ravintoalusta, ja niiden lisääntymisen seurauksena kehittyy märkäinen tulehdus. Heikentyneen mukosiliaarisen puhdistuman olosuhteissa tukos lisääntyy, mikä johtaa tilan pahenemiseen, suurempiin kudosvaurioihin ja noidankehän - "tukos-infektio-tulehdus" - muodostumiseen.

Useimmiten ensimmäinen alahengitysteihin vaikuttava bakteeri on S. aureus (useimmiten se eristetään kystistä fibroosia sairastavien lasten ysköksestä ensimmäisten elinvuosien aikana). Myöhemmin patogeeniseen mikroflooraan ilmestyy P. aeruginosa. Jos alle 6 kuukauden ikäisten lasten ysköksestä havaitaan P. aeruginosaa ja S. aureusta sekä muita patogeenisiä bakteereja, voimme luottavaisin mielin puhua lapsen alahengitysteiden kroonisesta kolonisaatiosta näillä mikro-organismeilla. P. aeruginosan aiheuttaman kroonisen infektioprosessin etenemiseen liittyy yleensä alahengitysteiden vaurioiden oireiden vaikeusasteen lisääntyminen ja keuhkojen toiminnan asteittainen heikkeneminen. Jotkut patogeenit kykenevät muuttumaan limakalvoiksi, jotka ovat resistenttejä immuunipuolustustekijöille ja mikrobilääkkeille. Alahengitysteiden kroonisen infektioprosessin kehittyessä P. aeruginosaa on lähes mahdotonta eliminoida kokonaan.

Hengitystievirusinfektion taustalla kystistä fibroosia sairastavat potilaat saavat usein H. influenzae -infektion, joka johtaa vakaviin hengityselinsairauksiin. Burkholderia cepacian rooli kystistä fibroosia sairastavien potilaiden alempien hengitysteiden vaurioissa on lisääntynyt. Noin kolmanneksella potilaista Burkholderia cepacian aiheuttaman infektion taustalla esiintyy usein keuhkoputkien ja keuhkojen infektio- ja tulehdusprosessin pahenemisvaiheita. Ilmenee ns. seraaa-oireyhtymä, jolle on ominaista fulminantin keuhkokuumeen ja septikemian kehittyminen (mikä viittaa huonoon ennusteeseen). Muilla potilailla Burkholderia cepacia ei vaikuta merkittävästi taudin kulkuun. B. cepacian esiintyminen ysköksessä viittaa suureen riskiin sairastua superinfektioon P. aeruginosa-, S. aureus- ja H. influenzae -bakteereilla.

Joskus kystistä fibroosia sairastavien potilaiden ysköksessä esiintyy muita patogeenisen mikroflooran edustajia - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., joiden roolia kystisen fibroosin patogeneesissä ei ole lopullisesti vahvistettu.

Myös keuhkojen sieni-infektio kehittyy melko usein kystisessä fibroosissa. Aspergillus fumigatus aiheuttaa kystisessä fibroosissa vakavimman ja kliinisesti ilmeisimmän keuhkojen sieni-infektion muodon – allergisen keuhkoputkien aspergilloosin, jonka esiintyvyys vaihtelee 0,6–11 %. Jos sieni-infektiota ei diagnosoida ajoissa ja hoideta asianmukaisesti, sitä vaikeuttaa proksimaalisen bronkiektasiaan muodostuminen, mikä aiheuttaa ventilaatiohäiriöiden vakavuuden nopean lisääntymisen.

S. Verhaeghen ym. (2007) mukaan tulehdusta edistävien sytokiinien pitoisuus on kohonnut kystistä fibroosia sairastavien sikiöiden keuhkokudoksessa, mikä viittaa tulehdusprosessien varhaiseen alkamiseen ennen infektion kehittymistä. Immunologisia häiriöitä pahentaa pitkäaikainen P. aeruginosan kolonisaatio alempia hengitysteitä. Lisääntyessään nämä mikro-organismit tuottavat virulenssitekijöitä:

• alempien hengitysteiden epiteelin vaurioituminen;
• stimuloi tulehdusvälittäjien tuotantoa;
• kapillaarien läpäisevyyden lisääntyminen;
• stimuloi leukosyyttien tunkeutumista keuhkokudokseen.

Haima

Haiman tiehyet voivat tukkeutua eritehyytymien vuoksi, mikä tapahtuu usein jo ennen vauvan syntymää. Tämän seurauksena asinusolujen tuottamat haiman entsyymit eivät pääse pohjukaissuoleen ja ajan myötä ne kerääntyvät ja aktivoituvat tukkeutuneissa tiehyissä, mikä aiheuttaa haimakudoksen autolyysiä. Usein jo ensimmäisen elinkuukauden aikana haima näyttää kystojen ja sidekudoksen ryppäältä (tästä syystä taudin toinen nimi - kystinen fibroosi). Haiman eksokriinisen osan tuhoutumisen seurauksena ruoansulatus- ja imeytymisprosessit (pääasiassa rasvojen ja proteiinien) häiriintyvät, ja rasvaliukoisten vitamiinien (A, D, E ja K) puutos kehittyy, mikä ilman riittävää hoitoa johtaa lapsen fyysisen kehityksen viivästymiseen. Kystisen fibroosin transmembraanisen johtavuussäätelijägeenin joissakin mutaatioissa haiman muutokset muodostuvat hitaasti, ja sen toiminta säilyy useita vuosia.

Ruoansulatuskanava

Mekonium ileus on distaalisen ohutsuolen tukos, johon liittyy paksua ja viskoosia mekoniumia. Se on kystisen fibroosin komplikaatio, joka kehittyy vastasyntyneillä natriumin, kloorin ja veden kuljetuksen heikkenemisen vuoksi ohutsuolessa ja johtaa usein suolen atresiaan. Suolen seinämä, joka on laajentunut liikaa sisällöstä, voi repeytyä, mikä aiheuttaa mekoniumperitoniitin kehittymisen (usein tämä tapahtuu jo ennen lapsen syntymää).

Suoliston rauhasten erittäin viskoosinen erite voi yhdessä ulosteen kanssa tukkia suolen luumenin sekä lapsilla että aikuisilla. Useimmiten akuutti, subakuutti tai krooninen tukos, joka johtaa suolitukoksen kehittymiseen, esiintyy ohutsuolen distaalisissa osissa ja paksusuolen proksimaalisissa osissa. Ohutsuolen invaginaatiot johtavat usein suolitukoksen kehittymiseen kystistä fibroosia sairastavilla lapsilla.

Kystistä fibroosia sairastavilla potilailla gastroesofageaalinen refluksi johtuu usein mahalaukun sisällön viivästyneestä tyhjenemisestä, lisääntyneestä suolahapon tuotannosta ja heikentyneestä mahalaukun peristaltiikasta. Gastroesofageaalisen refluksin kehittymistä edistävät myös tietyt ruokatorven alemman sulkijalihaksen sävyä vähentävät lääkkeet (teofylliini, salbutamoli) tai tietynlaiset fysioterapiahoidot. Toistuva tai jatkuva mahalaukun sisällön takaisinvirtaus ruokatorveen aiheuttaa vaihtelevan vaikeusasteen ruokatorvitulehduksen, joskus Barrettin ruokatorven. Korkean gastroesofageaalisen refluksin tapauksessa mahalaukun sisällön aspiraatio ja aspiraatiokeuhkokuume ovat mahdollisia.

Iho

Kystisessä fibroosissa hikirauhasten eritteiden natriumkloridipitoisuus ylittää normaalin tason noin viisinkertaisesti. Tällaiset hikirauhasten toiminnan muutokset voidaan havaita jo syntymässä ja ne jatkuvat koko potilaan elämän ajan. Kuumassa ilmastossa liiallinen natriumkloridin menetys hien mukana johtaa elektrolyyttitasapainon häiriintymiseen ja metaboliseen alkaloosiin, mikä altistaa lämpöhalvaukselle.

Lisääntymisjärjestelmä

Kystistä fibroosia sairastavilla miehillä primaarinen azoospermia kehittyy synnynnäisen siemennuoran puuttumisen, surkastumisen tai tukkeutumisen vuoksi. Samanlaisia poikkeavuuksia sukupuolirauhasten rakenteessa ja toiminnassa esiintyy myös joillakin miehillä, jotka ovat kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijägeenin mutaation heterotsygoottisia kantajia.

Naisten hedelmällisyyden heikkeneminen johtuu kohdunkaulan liman lisääntyneestä viskositeetista, mikä vaikeuttaa siittiöiden siirtymistä emättimestä.