Nexavar

Nexavar on lääke, joka estää kasvainsolujen lisääntymistä.

Lääke sisältää sorafenibi-nimistä komponenttia, joka hidastaa useiden kinaasien alaryhmään kuuluvien entsyymien toimintaa. Näihin kuuluvat solunsisäiset kinaasit sekä solun pinnalla sijaitsevat kinaasit (BRAF ja c-CRAF FLT-3:n kanssa, sekä KIT VEGFR-1:n, -2:n ja -3:n kanssa, sekä RET PDGFR-β:n kanssa). Monet kinaasit, joiden toimintaa sorafenibi hidastaa, osallistuvat signaalien kulkeutumiseen neoplastisiin soluihin sekä angiogeneesin ja apoptoosin prosesseihin.

Viitteitä Nexavara

Sitä käytetään laajalle levinneen munuaissolukarsinooman hoitoon. Lääkettä määrätään esimerkiksi taudin etenevän muodon yhteydessä henkilöille, joille aiempi interferoni-α- tai IL-2-hoito ei ole auttanut.

Lisäksi sitä käytetään maksasolukarsinoomaan (tämän patologian valinnanvaraisena lääkkeenä).

[ 1 ], [ 2 ]

Julkaisumuoto

Lääkeaine vapautuu tabletteina - 28 kappaletta läpipainopakkauksessa. Laatikossa on 4 pakkausta.

Farmakodynamiikka

Testeissä sorafenibin osoitettiin estävän ihmisen maksasolukarsinoomaa, munuaissolukarsinoomaa ja joitakin muita ihmisen kasvainten ksenografteja kateenkorvanpoistoleikkauksella poistetuilla hiirillä.

Munuaissolukarsinooman ja maksasyövän mallit osoittavat angiogeneesin vähenemistä kasvainkudoksessa ja apoptoosin lisääntymistä kasvainsoluissa. Myös maksasyöpämalli osoitti sorafenibin vähentävän signalointia kasvainsoluihin.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetiikkaa

Suun kautta otetun sorafenibin biologinen hyötyosuus on noin 38–49 %. Puoliintumisaika on 25–48 tuntia.

Sorafenibin toistuvan annon jälkeen 7 päivän syklissä lääkkeen kertyminen elimistöön lisääntyy 2,5–7 kertaa (verrattuna tabletin kerta-antoon). Viikon jatkuvan lääkkeen käytön aikana saavutetaan sorafenibin tasapainopitoisuus seerumissa (Cmax:n ja Cmin:n suhde on alle 2).

Suun kautta annon jälkeen sorafenibin Cmax-arvot havaitaan 3 tunnin kuluttua. Kun lääkettä otetaan kohtalaisen rasvaisen ruoan kanssa, lääkkeen biologinen hyötyosuus pysyy lähes muuttumattomana, mutta rasvaisen ruoan kanssa otettuna se pienenee 29 % (verrattuna tyhjään mahaan ottamiseen).

Yli 0,4 g:n annoksen antaminen johtaa seerumin Cmax- ja AUC-arvojen epälineaariseen nousuun (saadut arvot ovat pienempiä kuin lineaarisen kinetiikan tapauksessa odotettavissa olevat arvot).

In vitro -testit osoittivat, että sorafenibi syntetisoitiin 99,5-prosenttisesti proteiiniksi.

Sorafenibin hapettuminen tapahtuu maksassa CYP3 A4 -elementin vaikutuksesta. Tämän ohella UGT1 A9:n vaikutuksesta tapahtuu glukuronidaatiota. On otettava huomioon, että ruoansulatuskanavassa lääkekonjugaatit hajoavat bakteerien glukuronidaasin vaikutuksesta, minkä seurauksena konjugoimaton aktiivinen komponentti imeytyy takaisin (anto yhdessä neomysiinin kanssa vähentää konjugoimattoman elementin muodostumista ruoansulatuskanavassa, minkä seurauksena lääkkeen keskimääräinen biologinen hyötyosuus laskee 54 %).

Lääkeliuoksen (0,1 g:n annos) oraalisen annon jälkeen noin 96 % aineesta erittyi 14 päivän kuluessa (77 % suoliston kautta ja 19 % munuaisten kautta johdannaisten muodossa). Noin 51 % lääkkeestä erittyy muuttumattomana - ainoastaan suoliston kautta (virtsassa ei havaita muuttumatonta komponenttia).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Annostus ja antotapa

Vain lääkärit, joilla on kokemusta kasvainten vastaisten aineiden käytöstä, voivat hoitaa tätä lääkettä.

Tarvittava vuorokausiannos on 0,8 g lääkettä (kaksi 0,2 g:n tablettia, kaksi kertaa päivässä). Lääkettä ei saa ottaa runsaasti rasvaa sisältävän ruoan kanssa. Tabletit niellään kokonaisina ja huuhdellaan alas runsaan veden kera.

Lääkäri valitsee hoitojakson keston ottaen huomioon toleranssin ja lääkkeen vaikutuksen. Jos havaitaan voimakkaita toksisia merkkejä, lääke lopetetaan; jos ilmenee heikkoja tai kohtalaisia negatiivisia oireita, lääkkeen annosta pienennetään tai hoito keskeytetään joksikin aikaa.

Tarvittaessa päivittäistä annosta voidaan pienentää 0,4 grammaan, joka jaetaan kahteen annokseen.

Myrkyllisyysindikaattorin vakavuus huomioon ottaen annostusta muutetaan seuraavien kaavojen mukaisesti:

• Epidermaalisen toksisuuden 1. aste – hoitoa jatketaan ilman lääkkeen annoksen muuttamista; lisäksi määrätään oireenmukaisia aineita;
• 2. aste (1. jakso) - lääkkeen vuorokausiannos pienennetään 0,4 grammaan ja määrätään myös oireenmukaisia toimenpiteitä. Jos myrkylliset oireet häviävät tai vähenevät ensimmäiseen myrkyllisyysasteeseen 28 päivän kuluttua, annosta suurennetaan 0,8 grammaan. Jos vaikutusta ei ole, hoito lopetetaan, kunnes oireet häviävät tai heikkenevät ensimmäiseen asteeseen. Sitten hoitoa jatketaan 0,4 gramman vuorokausiannoksella (28 päivän sykli). Jos myrkyllisyyttä tai sen ensimmäistä astetta ei ole, annosta suurennetaan 0,8 grammaan;
• 2. aste (2/3 jakso) – annosta muutetaan ensimmäisen jakson tapauksessa käytetyn kaavan mukaisesti, mutta toipumisjakson aikana tulee käyttää 0,4 g:n annosta määräämättömän ajan;
• Aste 2 (4. jakso) – potilaan tila ja henkilökohtainen hoitovaste huomioon ottaen sorafenibihoito on lopetettava;
• Aste 3 (1. jakso) – oireisiin ryhdytään välittömästi ja sorafenibin anto lopetetaan 7+ päiväksi (kunnes toksisuuden oireet heikkenevät asteelle 1 tai häviävät kokonaan). Tämän jälkeen hoitoa jatketaan 0,4 g:n annoksella (28 päivän annos), ja myöhemmin, jos toksisuus ei kehity asteelta 1 kovempaa tai sitä ei ilmene ollenkaan, annosta suurennetaan 0,8 g:aan;
• 3. aste (2. jakso) – annosta muutetaan ensimmäisen jakson aikana käytetyssä hoito-ohjelmassa, mutta hoitosyklin palauttamisen aikana otetaan 0,4 g:n vuorokausiannos määräämättömän ajan kuluessa;
• Aste 3 (3. jakso) – Nexavar-hoito on lopetettava kokonaan.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien tai munuaisten vajaatoiminnan riskitekijöitä omaavien henkilöiden EBV-tasoja tulisi seurata tämän lääkkeen käytön aikana.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Käyttö Nexavara raskauden aikana

Sorafenibi heikensi eläinten lisääntymistoimintaa (sukupuolesta riippumatta) testien aikana.

Lääkkeen riittäviä testejä raskauden aikana ei ole tehty. Eläinkokeista saadut tiedot osoittivat lääkkeen merkittävää lisääntymistoksisuutta - esimerkiksi Nexavar voi raskaana oleville naisille annettuna aiheuttaa synnynnäisiä epämuodostumia sikiölle tai sikiön kohdunsisäisen kuoleman.

Rotilla tehdyt kokeet ovat osoittaneet, että sorafenibi läpäisee istukan, mikä viittaa siihen, että lääke saattaa estää sikiön angiogeneesiä.

Sorafenibin käytön aikana on käytettävä luotettavaa ehkäisyä. Mahdollisen riskin vuoksi raskautta ei tule suunnitella hoidon aikana (hedelmällisessä iässä oleville naisille on kerrottava lääkkeen toksisesta vaikutuksesta). Luotettavaa ehkäisyä on käytettävä myös vähintään 14 päivää lääkkeen lopettamisen jälkeen.

Raskauden aikana lääkettä määrätään vain tiukkoihin käyttöaiheisiin, ja päätöksen tästä tekee hoitava lääkäri.

Lääkkeen erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Eläinkokeissa on havaittu, että sorafenibi ja sen johdannaiset erittyvät muuttumattomana rintamaitoon.

Imetys on lopetettava Nexavarin käytön aikana.

Vasta

Tärkeimmät vasta-aiheet:

• vaikea yliherkkyys sorafenibin tai lääkkeen apuaineisiin;
• anto henkilöille, joilla on levyepiteelisoluinen keuhkosyöpä ja jotka saavat karboplatiinia ja paklitakselihoitoa.

Tällaisten rikkomusten sattuessa on noudatettava varovaisuutta:

• sepelvaltimo-oireyhtymä aktiivisessa vaiheessa tai äskettäin sairastettu sydäninfarkti (lääkkeen turvallisuutta ei ole tutkittu tällaisissa potilasryhmissä; vapaaehtoisilla havaittiin lisääntynyt sydänlihaksen iskemian riski);
• QT-ajan indikaattoreiden pidentyminen, jolla on erilainen luonne (esimerkiksi tähän indikaattoriin vaikuttavien lääkkeiden käyttö, synnynnäinen häiriö tai patologiat, joissa tällaisia EKG-lukemien muutoksia havaitaan);
• vaikea maksan ja sappiteiden toimintahäiriö (koska sorafenibi erittyy pääasiassa maksan kautta; kokeita tällaisia häiriöitä sairastavilla ei ole tehty).

[ 9 ], [ 10 ]

Sivuvaikutukset Nexavara

Sorafenibin vakavimpia sivuvaikutuksia ovat: sydäninfarkti tai iskemia, hypertensiivinen kriisi, ruoansulatuskanavan perforaatio sekä lääkkeen aiheuttama maksatulehdus ja verenvuoto.

Usein lääkkeen käyttö johti sellaisten oireiden esiintymiseen kuin suolistohäiriöt, hiustenlähtö, epidermaaliset ihottumat ja LPS.

Kliinisissä kokeissa havaittiin seuraavien negatiivisten oireiden kehittymistä:

• tarttuvan tai invasiivisen muodon omaavat vauriot: follikuliitti tai infektion aiheuttamat komplikaatiot;
• veren toimintahäiriöt: neutropenia, leukopenia, trombosyto- tai lymfopenia sekä anemia;
• keskushermoston toiminnan ongelmat: masennusjaksot, tinnitus, sensorinen polyneuropatia sekä parannettavissa oleva posteriorinen leukoenkefalopatia;
• sydän- ja verisuonijärjestelmään vaikuttavat häiriöt: sydämen vajaatoiminta, hypertensiivinen kriisi, iskemia tai sydäninfarkti, QT-ajan pidentyminen ja verenvuoto (vaikuttaa ruoansulatuskanavaan tai aivoihin);
• hengityselimiin liittyvät oireet: keuhkokuume tai pneumoniitti (myös interstitiaalinen), nuha, käheys tai hengitysvaikeudet;
• ruoansulatuskanavan häiriöt: oksentelu, stomatiitti, suolistohäiriöt, refluksitauti, dyspepsian ja pahoinvoinnin oireet sekä ruoansulatuskanavan perforaatiot, gastriitti, nielemisvaikeudet tai haimatulehdus;
• maksan ja sappiteiden toiminnan ongelmat: keltaisuus, lääkkeiden aiheuttama hepatiitti, hyperbilirubinemia, sappitietulehdus tai kolekystiitti;
• tuki- ja liikuntaelimistöön vaikuttavat vauriot: lihaskipu, rabdomyolyysi tai nivelkipu;
• urogenitaalijärjestelmään liittyvät häiriöt: gynekomastia, munuaisten vajaatoiminta tai erektiohäiriöt;
• aineenvaihduntahäiriöt: ruokahaluttomuus, hypokalsemia tai -natremia, kilpirauhasen vajaatoiminta tai liikatoiminta, nestehukka, kohonneet ALAT- tai ASAT-tasot sekä lipaasi amylaasin ja alkalisen fosfataasin kanssa sekä seerumin fosforiarvojen lasku, muutokset INR- tai protrombiinitasoissa;
• muut negatiiviset oireet: flunssan kaltaiset oireet, painonmuutokset, lisääntynyt väsymys, kipu eri paikoissa ja heikkous;
• allergiaoireet: anafylaksia, urtikaria, Quincken edeema ja epidermaaliset ilmentymät (mukaan lukien kutina, ekseema, hiustenlähtö, lipopolysakkaridi, Stevens-Johnson-Johnson-oireyhtymä, akne, okasolusyöpä, eryteema, trans-epiduraalinen infektio, sädeihottuma ja leukosytoklastinen vaskuliitti).

Jos verenpainearvot nousevat lääkkeen käytön aikana vastustuskykyisesti, lääkkeen käyttö voi olla tarpeen lopettaa. Lisäksi Nexavarin käytön lopettaminen voi olla tarpeen, jos ilmenee vakavaa verenvuotoa.

[ 11 ], [ 12 ]

Yliannos

Testejä tehtiin käyttämällä lääkettä 0,8 g:n annoksella, joka otettiin kahdesti päivässä. Näissä tapauksissa yksittäisillä potilailla havaittiin epidermaalisia oireita ja ripulia. Suuremmilla annoksilla tehtyjä tutkimuksia ei tehty. Jos potilaalla epäillään yliannostusta, on tarpeen keskeyttää hoito ja aloittaa oireenmukaisilla aineilla tapahtuva hoitokuuri.

Tällä hetkellä ei ole tietoa sorafenibimyrkytyksen erityisestä hoidosta.

[ 16 ], [ 17 ]

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava annettaessa lääkettä yhdessä dosetakselin tai irinotekaanin kanssa.

CYP3 A4:n vaikutusta indusoivat aineet yhdistettynä sorafenibiin lisäävät sen aineenvaihduntaprosesseja ja vähentävät muuttumattoman alkuaineen pitoisuutta seerumissa. Nexavar tulee yhdistää deksametasonin, fenytoiinin ja rifampisiinin sekä mäkikuisman, fenobarbitaalin ja karbamatsepiinin kanssa erittäin varoen.

Testeissä ketokonatsoli ei vaikuttanut sorafenibin AUC-tasoon, kun niitä annettiin yhdessä. Kun sitä annetaan yhdessä CYP3A4-aktiivisuutta estävien lääkkeiden kanssa, lääkkeen farmakokinetiikan muutosten todennäköisyys on erittäin pieni.

Testeissä lääkkeellä oli vain vähän vaikutusta varfariinia käyttävien ihmisten INR-tasoihin, mutta niiden samanaikainen käyttö vaatii PT- ja INR-tasojen huolellista seurantaa.

Lääkkeen ja karboplatiinin yhdistelmä paklitakselin kanssa lisää näiden aineiden altistusarvoja. Jos sorafenibin annossa pidettiin kolmen päivän tauko karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmähoidon aikana, näiden lääkkeiden farmakokinetiikassa ei havaittu merkittäviä muutoksia. Nexavarin käyttö on keskeytettävä kolmeksi päiväksi, jos paklitakselin ja karboplatiinin yhdistelmää tarvitaan.

Lääke lisää kapesitabiinin altistusta 15–50 %:lla (mutta tällaisen aktiivisuuden kliinisestä merkityksestä ei ole tietoa).

Yhdistelmä neomysiinin kanssa vähentää sorafenibin biologista hyötyosuutta (vaikutuksen vuoksi lääkkeen aineenvaihduntaprosesseihin maksassa ja suolistossa sekä ruoansulatuskanavan mikroflooraan).

[ 18 ], [ 19 ]

Varastointiolosuhteet

Nexavar tulee säilyttää normaalissa lämpötilassa, poissa pienten lasten ulottuvilta.

[ 20 ]

Säilyvyys

Nexavar-valmistetta voidaan käyttää 36 kuukauden kuluessa lääkevalmisteen myyntipäivästä.

Hakemus lapsille

Lääkkeiden käyttö lastenlääketieteessä on kielletty.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analogit

Lääkkeen analogit ovat Tyverb, Votrient, Sutent Giotrifin kanssa, Sprycel ja Ibrance Tafinlarin kanssa, ja lisäksi Imatero, Tasigna ja Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]