Nuorten kroonisen niveltulehduksen patogeneesi

Nuoruusiän nivelreuman patogeneesiä on tutkittu intensiivisesti viime vuosina. Taudin kehittyminen perustuu sekä solu- että humoraalisen immuniteetin aktivoitumiseen.

Vieras antigeeni imeytyy ja prosessoi antigeeniä esittelevät solut (dendriittisolut, makrofagit ja muut), jotka puolestaan esittelevät sen (tai tietoa siitä) T-lymfosyyteille. Antigeeniä esittelevän solun vuorovaikutus CD4 ⁺ -lymfosyyttien kanssa stimuloi niiden vastaavien sytokiinien synteesiä. Tyypin 1 T-auttajasolujen aktivaation aikana tuotettu interleukiini-2 (IL-2) on vuorovaikutuksessa spesifisten IL-2-reseptorien kanssa immuunijärjestelmän eri soluissa. Tämä aiheuttaa T-lymfosyyttien klonaalista laajenemista ja stimuloi B-lymfosyyttien kasvua. Jälkimmäinen johtaa plasmasolujen massiiviseen immunoglobuliini G:n synteesiin, luonnollisten tappajasolujen aktiivisuuden lisääntymiseen ja makrofagien aktivoitumiseen. Tyypin 2 T-auttajasolujen syntetisoima interleukiini-4 (IL-4) aiheuttaa immuniteetin humoraalisen komponentin (vasta-aineiden synteesin) aktivoitumisen, eosinofiilien ja mastosolujen stimulaation sekä allergisten reaktioiden kehittymisen.

Aktivoituneet T-lymfosyytit, makrofagit, fibroblastit ja synoviosyytit kykenevät tuottamaan tietyn joukon proinflammatorisia sytokiineja, joilla on merkittävä rooli systeemisten oireiden kehittymisessä ja kroonisen tulehduksen ylläpitämisessä nivelissä.

Sytokiinit juveniilissa nivelreumassa

Sytokiinit ovat ryhmä polypeptidejä, jotka välittävät immuunivastetta ja tulehdusta. Ne aktivoivat solujen kasvua, erilaistumista ja aktivaatiota. Suuri määrä soluja voi tuottaa sytokiineja, ja leukosyyttien tuottamia sytokiineja kutsutaan interleukiineiksi. Tällä hetkellä tunnetaan 18 interleukiinia. Leukosyytit tuottavat myös interferoni-gammaa sekä tuumorinekroositekijöitä alfaa ja beetaa.

Kaikki interleukiinit jaetaan kahteen ryhmään. Ensimmäiseen ryhmään kuuluvat IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 ja IL-10, jotka säätelevät immuunijärjestelmää, erityisesti edistävät lymfosyyttien lisääntymistä ja erilaistumista. Toiseen ryhmään kuuluvat IL-1, IL-6, IL-8 ja TNF-alfa. Nämä sytokiinit säätelevät tulehdusreaktioita. T-lymfosyyttien esiasteet (T-lymfosyytit) jaetaan kahteen päätyyppiin T-auttajasoluja. T-lymfosyyttien polarisaatioaste ja heterogeenisyys heijastavat tiettyihin soluihin kohdistuvien antigeenisten ärsykkeiden luonnetta. Th1/2-proteiinien polarisaatiota esiintyy tartuntataudeissa: leishmaniaasissa, listerioosissa, helminttien aiheuttamissa mykobakteeri-infektioissa, sekä ei-tarttuvien pysyvien antigeenien läsnä ollessa, erityisesti allergioissa ja autoimmuunisairauksissa. Lisäksi lymfosyyttien polarisaatioaste kasvaa immuunivasteiden kroonistumisen myötä. T-auttajasolujen erilaistuminen tapahtuu pääasiassa kahden sytokiinin - IL-12:n ja IL-4:n - vaikutuksesta. Interleukiini-12:ta tuottavat monosyyttiset antigeenia esittelevät solut, erityisesti dendriittiset, ja se aiheuttaa Th0-solujen erilaistumisen Th1-soluiksi, jotka osallistuvat immuniteetin soluvälitteisen ketjun aktivoitumiseen. Interleukiini-4 edistää Th0-solujen erilaistumista Th2-soluiksi, jotka aktivoivat immuniteetin humoraalisen ketjun. Nämä kaksi T-lymfosyyttien erilaistumistapaa ovat antagonistisia. Esimerkiksi Th2-tyypin tuottamat IL-4 ja IL-10 estävät Th1-tyypin aktivoitumisen.

Th1-tyypin solut syntetisoivat interleukiini-2:ta, interferoni-gammaa ja tuumorinekroositekijä-beetaa, jotka aktivoivat immuniteetin solukomponentin. Th2-tyypin solut syntetisoivat IL-4:ää, IL-5:tä, IL-6:ta, IL-10:tä ja IL-13:a – sytokiineja, jotka edistävät immuniteetin humoraalisen komponentin aktivoitumista. Th0-tyypin solut voivat tuottaa kaikenlaisia sytokiineja.

Sytokiinit jaetaan perinteisesti tulehdusta edistäviin ja tulehdusta estäviin eli sytokiinien estäjiin. Tulehdusta edistäviä sytokiineja ovat IL-1, TNF-alfa, IL-6 ja interferoni-gamma, tulehdusta estäviä sytokiineja ovat IL-4, IL-10 ja IL-13, sekä IL-1-reseptorin antagonisti, transformoiva kasvutekijä-beeta-liukoinen reseptori tuumorinekroositekijöille. Tulehdusta edistävien ja tulehdusta edistävien sytokiinien epätasapaino on tulehdusprosessin kehittymisen taustalla; se voi olla akuutti, kuten Lymen taudissa, kun havaitaan merkittävää IL-1:n ja TNF-alfan lisääntymistä, tai pitkäaikainen, kuten autoimmuunisairauksissa. Pitkäaikainen sytokiinien epätasapaino voi olla seurausta pysyvän antigeenin läsnäolosta tai geneettisesti määräytyneestä epätasapainosta sytokiiniverkostossa. Jälkimmäisen läsnä ollessa immuunivasteen jälkeen laukaisevalle aineelle, joka voi olla virus tai bakteeri, homeostaasi ei palautu ja kehittyy autoimmuunisairaus.

Soluvasteineen liittyvän vasteen analyysi eri juveniilin nivelreuman kulkumuunnelmissa osoitti, että systeemisessä muunnelmassa on sekoitettu Thl/Th2-1-vaste, jossa tyypin 1 auttajaproteiinien aktiivisuus on vallitsevaa. Juveniilin nivelreuman kulun harva- ja moninivelisillä muunnelmilla on suurempi yhteys immuniteetin humoraalisen linkin aktivoitumiseen ja vasta-aineiden tuotantoon ja siten tyypin 2 auttajaproteiinien vallitsevaan aktiivisuuteen.

Koska sytokiinien biologinen vaikutus riippuu niiden pitoisuudesta ja suhteesta niiden inhibiittoreihin, on tehty useita tutkimuksia, joilla on pyritty tunnistamaan korrelaatio eri juveniilin nivelreuman varianttien aktiivisuuden ja sytokiinien välillä. Tutkimusten aikana saadut tulokset olivat epäselviä. Useimmat tutkimukset ovat osoittaneet, että taudin systeeminen variantti korreloi liukoisen IL-2-reseptorin sekä IL-6:n ja sen liukoisen reseptorin tason nousun kanssa, mikä tehostaa itse sytokiinin, IL-1-antagonistin, aktiivisuutta, jonka synteesiä IL-6 stimuloi. Myös IL-6:n synteesiä tehostaa TNF-alfa. Liukoisten TNF-reseptorien tyypin 1 ja 2 tasojen analyysi osoitti niiden nousun ja korrelaation juveniilin nivelreuman systeemisen variantin aktiivisuuden kanssa.

Potilailla, joilla on vähäartikulaarinen juveniili nivelreuma ja spondyloartropatia, havaittiin pääasiassa kohonneita IL-4- ja IL-10-tasoja, mikä liittyy merkittävien erosiivisten muutosten kehittymisen puuttumiseen nivelissä, potilaan vammaisuuteen ja parempaan hoitotulokseen tässä taudin variantissa, toisin kuin polyartikulaarisessa ja systeemisessä juveniilisessa nivelreumassa.

Nuoren kroonisen niveltulehduksen immunopatogeneesi

Dendriittisolut ja makrofagit havaitsevat ja käsittelevät tuntemattoman antigeenin, joka puolestaan esitellään T-lymfosyyteille.

Antigeeniä esittelevän solun (APC) vuorovaikutus CD4+-lymfosyyttien kanssa stimuloi vastaavien sytokiinien synteesiä. Thl:n aktivaation aikana tuotettu interleukiini-2 sitoutuu spesifisiin IL-2-reseptoreihin, joita ilmentyy immuunijärjestelmän eri soluissa. IL-2:n vuorovaikutus spesifisten reseptorien kanssa aiheuttaa T-lymfosyyttien klonaalista laajenemista ja tehostaa B-lymfosyyttien kasvua. Jälkimmäinen johtaa plasmasolujen hallitsemattomaan immunoglobuliini G:n (IgG) synteesiin, lisää luonnollisten tappajasolujen (NK) aktiivisuutta ja aktivoi makrofageja. Th2-solujen syntetisoima interleukiini-4 johtaa immuniteetin humoraalisen komponentin aktivoitumiseen, mikä ilmenee vasta-aineiden synteesinä, sekä eosinofiilien ja syöttösolujen aktivoitumisena ja allergisten reaktioiden kehittymisenä.

Aktivoituneet T-lymfosyytit, makrofagit, fibroblastit ja synoviosyytit tuottavat myös tulehdusta edistäviä sytokiineja, joilla on johtava rooli systeemisten oireiden kehittymisessä ja kroonisen tulehduksen ylläpidossa nivelissä.

Systeemisen juveniilin nivelreuman erilaiset kliiniset ja biologiset ilmenemismuodot, kuten kuume, ihottuma, niveltulehdus, imusolmukkeiden vajaatoiminta, lihasten hukkuminen, painonpudotus, anemia, akuutin vaiheen proteiinisynteesi, T- ja B-solujen, fibroblastien, nivelkalvosolujen ja luun resorption aktivoituminen, liittyvät interleukiini-1 (IL-1) alfan ja beetan, tuumorinekroositekijä alfan (TNF-alfa) ja interleukiini-6:n (IL-6) lisääntyneeseen synteesiin ja aktiivisuuteen.

Tulehdusta edistävät sytokiinit eivät ainoastaan määrää nivelten ulkopuolisten oireiden kehittymistä, vaan myös nivelreuman aktiivisuutta.

Reumatoidinen synoviitti kroonistuu ensimmäisistä ilmenemismuodoista lähtien, jolloin pehmytkudosten, ruston ja luun tuhoutuminen kehittyy. Ruston ja luukudoksen tuhoutumisen syyt herättävät erityistä huomiota. Kaikkien nivelen osien tuhoutuminen johtuu pannuksen muodostumisesta, joka koostuu aktivoituneista makrofageista, fibroblasteista ja aktiivisesti lisääntyvistä nivelkalvosoluista. Aktivoituneet makrofagit ja synoviosyytit tuottavat suuren määrän tulehdusta edistäviä sytokiineja: IL-1:tä, TNF-alfaa, IL-8:aa, granulosytomimakrofagikasvutekijää ja IL-b:tä. Tulehdusta edistävillä sytokiineilla on johtava rooli kroonisen tulehduksen ja ruston ja luun tuhoutumisen ylläpitämisessä nuoruusiän nivelreumassa. Interleukiini-1 ja TNF-alfa stimuloivat synoviosyyttien ja osteoklastien lisääntymistä, tehostavat prostatandiinien, kollagenaasin ja stromelysiinin synteesiä nivelkalvosoluissa, kondrosyyteissä ja osteoblasteissa ja indusoivat muiden sytokiinien, erityisesti IL-6:n ja IL-8:n, synteesiä ja erittymistä nivelkalvosoluissa. Interleukiini-8 tehostaa kemotaksiaa ja aktivoi polymorfonukleaarisia leukosyyttejä. Aktivoituneet leukosyytit tuottavat suuren määrän proteolyyttisiä entsyymejä, mikä tehostaa ruston ja luun resorptiota. Nuoruusiän nivelreumassa paitsi rusto myös luu voi tuhoutua etäisyydellä pannuksesta immunokompetenttien solujen ja nivelkalvosolujen tuottamien sytokiinien vaikutuksesta.

Immuunireaktion aikana stimuloituneet T-lymfosyytit tuottavat osteoklasteja aktivoivaa tekijää, joka lisää osteoklastien toimintaa ja siten lisää luun resorptiota. Prostaglandiinit tehostavat tämän tekijän vapautumista. Niiden tuotantoa nuoruusiän nivelreumassa lisäävät merkittävästi erityyppiset solut: makrofagit, neutrofiilit, synoviosyytit ja kondrosyytit.

Näin ollen immuunijärjestelmän hallitsemattomat reaktiot johtavat kroonisen tulehduksen kehittymiseen, joskus peruuttamattomiin nivelmuutoksiin, nivelten ulkopuolisiin oireisiin ja potilaiden toimintakyvyn heikkenemiseen. Koska nuoruusiän nivelreuman etiologinen tekijä on tuntematon, sen etiotrooppinen hoito on mahdotonta. Tästä seuraa looginen johtopäätös, että tämän vakavan toimintakyvyn heikkenemistä aiheuttavan prosessin kulkua voidaan hallita vain patogeneettisellä hoidolla, joka vaikuttaa tarkoituksella sen kehitysmekanismeihin, erityisesti tukahduttamalla immuunijärjestelmän poikkeavia reaktioita.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]