Nivelrikko ja osteoporoosi

Osteoporoosin ja reumaattisten nivelsairauksien välisen suhteen tutkimus on erittäin kiinnostavaa paitsi reumatologeille, myös muiden lääketieteen alojen asiantuntijoille. Tulehduksen ja glukokortikosteroidihoidon ohella, jotka ovat yleisimpiä tekijöitä, jotka johtavat sekundaarisen osteoporoosin kehittymiseen reumaattisissa nivelsairauksissa, on monia muita tekijöitä, jotka vaikuttavat osteopenisen oireyhtymän muodostumiseen tässä potilasryhmässä - immobilisaatio, samanaikainen sairaus, erityisesti hormonaalinen toiminta jne.

Sekä nivelrikon että osteoporoosin kehittymiselle on useita yhteisiä altisttavia tekijöitä - naissukupuoli, korkea ikä, geneettinen alttius (tyypin I kollageenigeenin perinnöllinen aggressio jne.), estrogeenin ja D-vitamiinin puutos jne. Osteoporoosi diagnosoidaan joka viidennellä 75-vuotiaalla naisella, ja nivelrikkoa havaitaan yhdellä kymmenestä yli 50-vuotiaasta ja joka toisella yli 75-vuotiaasta. Molemmilla sairauksilla on merkittävä rooli kansanterveyden heikkenemisessä, mikä johtaa ennenaikaiseen työkyvyttömyyteen ja lyhentää elinajanodottetta.

Osteoporoosi on systeeminen luustosairaus, jolle on ominaista luumassan väheneminen ja luukudoksen mikroarkkitehtoniset muutokset, jotka johtavat lisääntyneeseen luun haurauteen ja murtumariskiin (Osteoporoosikonferenssi, Kööpenhamina, 1990).

WHO:n asiantuntijoiden mukaan osteoporoosi on kolmanneksi suurin aikamme lääketieteellisten ja sosiaalisten ongelmien joukossa sydän- ja verisuonitautien ja diabeteksen jälkeen, ja joidenkin tutkijoiden mukaan se on yleisin ja vakavin ihmisen luuston aineenvaihduntasairaus. Ensinnäkin tämä johtuu sen komplikaatioiden tiheästä kehittymisestä ja vakavuudesta, joista tärkeimpiä ovat patologiset luunmurtumat, mukaan lukien nikamien puristusmurtumat, distaalisten kyynärvarren luiden ja reisiluun kaulan murtumat jne. Nämä komplikaatiot johtavat vammautumiseen ja usein potilaiden ennenaikaiseen kuolemaan samanaikaisten sydän- ja verisuoni- ja hengityselinten sairauksien vuoksi. Esimerkiksi reisiluun kaulan murtuman riski 50-vuotiailla naisilla on 15,6 % ja suurempi kuin rintasyövän riski (9 %). Samaan aikaan kuolemanriski on suunnilleen sama (2,8 %). WHO:n mukaan lähes 25 %:lla alle 65-vuotiaista naisista on jo nikamien puristusmurtumia ja 20 %:lla kyynärvarren luiden murtumia. Lisäksi osteoporoosipotilailla on lisääntynyt selkärangan ja värttinäluun ei-traumaattisten (spontaanien) murtumien riski (32 % ja 15,6 %). Viime vuosikymmeninä osteoporoosin ongelma on saanut erityisen lääketieteellisen ja sosiaalisen merkityksen johtuen pitkälle kehittyneiden maiden väestön merkittävästä ikääntymisestä ja vastaavasta naisten määrän kasvusta vaihdevuosien aikana.

Osteoporoosiongelma on ajankohtainen myös Ukrainassa väestön merkittävän ikääntymisen vuoksi – 13,2 miljoonaa (25,6 %) väestöstä on 55-vuotiaita ja vanhempia, ja suuri osa ihmisistä asuu radioaktiivisesti saastuneilla alueilla ja noudattaa epätasapainoista ruokavaliota. Ukrainan lääketieteellisen akatemian gerontologian instituutissa tehtyjen tutkimusten tulokset osoittivat, että 30–80 vuoden iässä tiiviin luukudoksen (KKT) mineraalitiheys pienenee naisilla 27 %, miehillä 22 % ja sienimäisen KKT:n 33 ja 25 %. Tämä johtaa murtumien riskin merkittävään kasvuun ja niiden määrän todelliseen kasvuun. Ukrainan epidemiologisten ja demografisten tutkimusten tietojen perusteella voidaan ennustaa, että murtumien riski on 4,4 miljoonalla naisella ja 235 tuhannella miehellä; yhteensä 4,7 miljoonaa eli 10,7 % koko väestöstä.

Ulkomailla osteoporoosiongelmaa on kehitetty aktiivisesti 1900-luvun 60-luvulta lähtien, ja se on yksi kalleimmista lääketieteellisistä ohjelmista: osteoporoosipotilaiden ja sen komplikaatioiden hoito on pitkä prosessi, joka ei aina ole tehokas ja vaatii merkittäviä aineellisia kustannuksia. Jos vuonna 1994 tällaisen ohjelman rahoitus Yhdysvalloissa oli 10 miljardia dollaria, niin vuonna 2020 asiantuntijoiden mukaan sen kustannukset voivat nousta 62 miljardiin. Näin ollen osteoporoosin ja sen komplikaatioiden ehkäisyn ja hoidon tarve on kiistaton, ja ehkäisyn onnistuminen riippuu osteoporoosin diagnosoinnin ajoituksesta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Luukudoksen uudelleenmuodostusjärjestelmän häiriöt osteoporoosin syynä

Nykyaikaisen osteologian näkökulmasta luuta tutkitaan tuki- ja liikuntaelimistön elimenä, jonka muoto ja rakenne määräytyvät niiden toimintojen mukaan, joihin makroskooppinen ja mikroskooppinen rakenne on sopeutunut. Luu koostuu kortikaalisesta (kompaktista) ja huokoisesta aineesta (luustossa vastaavasti 80 ja 20 % massasta), joiden pitoisuus riippuu luiden muodosta. Luukudos on liikkuva mineraalisuolojen varanto, ja luukudoksen aineenvaihdunnassa kompaktin aineen osuus on noin 20 % ja huokoisen aineen noin 80 %.

Luukudon soluelementit, jotka osallistuvat jatkuvaan mineraali- ja orgaanisten komponenttien vaihtoon luumatriisin ja kudosnesteen välillä ja joiden olennaisena osana luuaineen resorptio perisellulaarisesti on osteoblastit (muodostavat luuta), osteoklastit (tuhoavat luuta) ja osteosyytit.

Ihmisen elämän aikana luu uusiutuu jatkuvasti, ja siihen kuuluu luuston yksittäisten osien imeytyminen ja lähes samanaikainen uuden luukudoksen muodostuminen (uudelleenmuotoutuminen). Joka vuosi 2–10 % luuston massasta rakentuu uudelleen, ja tämä sisäinen uudelleenmuotoutuminen on paikallista eikä muuta luiden geometriaa tai kokoa. Se on tyypillistä aikuiselle organismille, kun taas kasvavalle luulle on ominaista morfogeneesi – kasvu pituudessa ja leveydessä.

Uudelleenmuodostuminen tapahtuu erillisillä luualueilla – niin sanotuissa uudelleenmuodostumisyksiköissä, joiden määrä nousee kerrallaan miljoonaan. 100 µm:n luun resorptioon kuluu noin 30 päivää, ja tämän luumassan korvautuminen uudella luulla tapahtuu 90 päivän kuluessa eli koko uudelleenmuodostumissykli on 120 päivää. Kudostasolla luuston aineenvaihduntaprosessit määräytyvät aktiivisten uudelleenmuodostumisyksiköiden kokonaismäärän (normaalisti noin miljoona) ja uudelleenmuodostumistasapainon – kussakin yksikössä resorboituneen ja uudelleenmuodostuneen luun määrän suhteen – perusteella. Luukudosten uudelleenmuodostumisprosessi tapahtuu paljon aktiivisemmin trabekulaarisissa luissa kuin kortikaalisissa luissa.

Käytännössä terveillä nuorilla ihmisillä luun uudelleenmuodostumisnopeus uudelleenmuodostumisyksiköissä pysyy vakiona: osteoklastien resorboituman luukudoksen määrä vastaa käytännössä osteoblastien muodostamaa määrää. Uudelleenmuodostumisen häiriintyminen kohti resorptioprosessien hallitsevuutta luunmuodostusprosesseihin nähden johtaa massan vähenemiseen ja luukudoksen rakenteen häiriintymiseen. Involuutio-osteoporoosille on ominaista luunmuodostuksen väheneminen, kun taas useissa sekundaarista osteopeniaa aiheuttavissa sairauksissa havaitaan lisääntynyttä luun resorptiota.

Osteoporoosin katsotaan johtuvan luukudoksen uudelleenmuodostumisprosessien häiriöstä, ja se ilmenee yleensä ensin aineenvaihdunnallisesti aktiivisemmassa trabekulaarisessa kudoksessa, jossa levyjen lukumäärä ja paksuus pienenevät ja niiden väliset ontelot suurenevat trabekuloiden perforaation vuoksi. Nämä muutokset johtuvat häiriöistä resorboituneiden onteloiden syvyyden ja vasta muodostuneiden levyjen paksuuden välisessä tasapainossa.

Luukudoksen uudelleenmuodostumisprosessia säätelevät useat systeemiset ja paikalliset tekijät, jotka yhdessä muodostavat vuorovaikutusjärjestelmän, joka toistuu toistuvasti eri tasoilla. Systeemiset tekijät vaikuttavat paikallisten tekijöiden vapautumiseen ja aktivoitumiseen, joilla puolestaan on autokorteksi- tai parakorteksivaikutus luukudokseen.

Luukudosremonttiin vaikuttavat tekijät

Systeemiset tekijät

Paikalliset tekijät

1. Hormonit: Lisäkilpirauhashormoni (PTH) Kalsitoniini Kilpirauhashormonit Estrogeenit Androgeenit Glukokortikosteroidit (GCS) Somatotrooppinen hormoni (kasvuhormoni?) 2. Muut tekijät: D-vitamiini ???

Interleukiinit TNF (-alfa, -beeta) TFR (-alfa, -beeta) IFR-lento Verihiutaleista peräisin olevat kasvutekijät FRF A2-mikroglobuliini Makrofagien aivo-selkäydinneste Granulosyytti-makrofagi-selkäydinneste Liittyy lisäkilpirauhashormoneihin Peptidit U-interferoni Prostaglandiinit Luun morfogeneesiproteiinit Vasoaktiivinen suoliston peptidi Kalsitoniinigeenin välittämä peptidi Suuri luumatriisiproteiini Muita tekijöitä?

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Osteoporoosin ruoansulatusperäiset syyt

Monet ravitsemukselliset tekijät tiedetään aiheuttavan osteoporoosia. Tässä on niistä tärkeimmät.

Joitakin osteoporoosin kehittymisen riskiä lisääviä ruokavaliotekijöitä ovat:

• Erilaisia ruokavalion rikkomuksia
• Riittämätön kalsiumin saanti ruoasta
• Riittämätön D-vitamiinin saanti
• Runsasproteiininen tai runsasfosfaattinen ruokavalio
• Kofeiini
• Runsasuolainen ruokavalio
• Alkoholi
• Alhainen fluoridin saanti
• Keripukki
• _B6-, B2- _ja K- vitamiinien puutos
• Mikroelementtien (boori, sinkki jne.) puutos.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Kalsiumin homeostaasin häiriöt tai sen puutos

Useimmat tiedemiehet tunnustavat nykyään, että osteoporoosi on kalsiumista riippuvainen sairaus. Aikuisen kehon 1–1,7 kg:sta kalsiumista 99 % on luustossa ja 1 % kiertää solujen välisessä nesteessä. Alkuainekalsiumin päivittäinen tarve on vähintään 1100–1500 mg, mikä on välttämätöntä luumineraalien aineenvaihduntaan osallistuvien elinten ja järjestelmien normaalille toiminnalle: ruoansulatuskanava, maksa, munuaiset, veriseerumi ja kudosneste.

Kalsiumin puutos johtuu sen ravitsemuksellisesta riittämättömyydestä, heikentyneestä imeytymisestä suolistossa tai lisääntyneestä erittymisestä. Tärkeitä tekijöitä ovat kalsiumin imeytymisen heikkeneminen, kalsitriolin alhaiset pitoisuudet ja kohdekudosten vastustuskyky sille. Tämän seurauksena luun imeytyminen lisääntyy kalsiumtasapainon tasaamiseksi. Kalsiumin saannin erot eri puolilla maailmaa eivät kuitenkaan voi selittää murtumariskin eroja väestöjen välillä. Siksi reisiluun murtumat ovat hyvin yleisiä maissa, joissa kalsiumin saanti on runsasta, kuten Skandinaviassa ja Alankomaissa, ja päinvastoin, niiden määrä on pienempi maissa, joissa kalsiumin saanti on vähäistä. Tämä tosiasia vahvistaa osteoporoosin monimutkaisen patogeneesin, johon kuuluu kalsiumista riippuva mekanismi. Nopeutunut luukato voi johtua luukudoksen lisääntyneestä herkkyydestä PTH:lle ja joissakin tapauksissa munuaisten α-hydroksylaasin herkkyyden heikkenemisestä sille. Nopeutuneen luun uudelleenmuodostumisen seurauksena luuston tasapaino muuttuu negatiiviseksi; Lisäksi 1,25-(OH) _2D3: _n riittämättömän muodostumisen vuoksi kalsiumin imeytyminen suolistossa vähenee.

Kohde-elinten PTH-herkkyyden muutokset voivat johtua estrogeenin puutteesta, erityisesti postmenopausaalisella ajalla.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ikänäkökohdat nivelrikossa

Tällä hetkellä useimmat tutkijat korostavat aktiivisen luuston muodostumisen aikana kertyneen luumassan merkitystä ja niin sanotun huippuluumassan (PBM) saavuttamista. Ukrainan lasten ja nuorten luukudoksen rakenteellisen ja toiminnallisen tilan analyysi ultraäänitiheysmittauksen ja OFA-tietojen perusteella osoitti, että luumassan kasvu tapahtuu pääasiassa 10–14-vuotiailla molemmilla sukupuolilla olevilla lapsilla. PBM, joka riippuu monista tekijöistä, on tärkeä tekijä ikääntyneiden luuston rakenteelliselle ja toiminnalliselle tilalle, involuutionaalisen osteoporoosin (postmenopausaalinen ja seniili) kehittymiselle ja sen komplikaatioille. PI Meunierin ym. (1997) mukaan alhainen alkuperäinen luumassa aiheuttaa osteoporoosia 57 %:ssa tapauksista. Tätä teoriaa tukee osteoporoosin harvinaisempi esiintyminen suuren luumassan omaavilla populaatioilla, kuten negroidirodulla.

Ulkomailla on tutkittu luuytimen mineraalisaturaatio- ja mineraalitiheysindeksejä eri-ikäisillä henkilöillä luukudoksen muodostumis- ja imeytymismallien selvittämiseksi yli 20 vuoden ajan. Ukrainassa vastaavia tutkimuksia tehdään Ukrainan lääketieteellisen akatemian gerontologian laitoksella, Ukrainan reumatologiakeskuksessa (URC) ja Ukrainan lääketieteellisen akatemian selkärangan ja nivelpatologian laitoksella. Tiedot on saatu käyttämällä yksifotoni-absorptiometriaa (SPA) URC:ssä ja Ukrainan lääketieteellisen akatemian selkärangan ja nivelpatologian laitoksella (Harkova).

Nykyään saatavilla oleva kirjallisuustieto osteoporoosin ja nivelrikon välisestä yhteydestä on ristiriitaista. Joidenkin tutkijoiden mukaan osteoporoosia ja nivelrikota esiintyy harvoin samoilla potilailla.

Primaarinen nivelrikko ja osteoporoosi: yhtäläisyydet ja erot (Nasonov EL:n mukaan, 2000)

Merkki	Osteoporoosi	Nivelrikko
Määritelmä	Metabolinen luusairaus	Ruston aineenvaihduntasairaus (rappeuttava)
Tärkein patogeneettinen mekanismi	Luukudoksen uudelleenmuodostumisen (osteoklastien välittämän resorption ja osteoblastien välittämän muodostumisen tasapainon) häiriö	Rustokudoksen anabolian ja katabolian (kondrosyyttien välittämän synteesin ja hajoamisen välisen tasapainon) häiriöt
Lattia	Naaras	Naaras
Esiintymistiheys väestössä	Noin 30 % (> 50 vuotta)	Noin 10–30 % (> 65-vuotiaat)
Komplikaatiot	Murtumat	Nivelten toimintahäiriöt
Vaikutus elinajanodotteeseen	++ (lonkkamurtumat); lisääntynyt sydäninfarktin ja aivohalvauksen riski	+ (lyhenee 8–10 vuotta naisilla, mutta ei miehillä, koska sairastuneiden nivelten määrä kasvaa); keuhkojen ja ruoansulatuskanavan sairaudet
IPC	Alennettu	Kohonnut tai normaali
Luuydinnesteen luun resorptio (Pir, D-Pir)	Lisääntynyt	Lisääntynyt
Luustonmurtumien riski	Lisääntynyt	?

Huomautus: Pyr on pyridinoliini, D-Pyr on deoksipyridinoliini.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Osteoporoosin kehittymisen hormonaaliset mekanismit

Useimmat tutkijat tunnustavat hormonien roolin luukudoksen aineenvaihdunnan ja homeostaasin säätelyssä. On tunnettua, että anaboliset hormonit (estrogeenit, androgeenit) stimuloivat luunmuodostusta, ja antianaboliset hormonit (esimerkiksi kortikosteroidit) lisäävät luun imeytymistä. Joidenkin tutkijoiden mukaan hormonit, kuten PTH, kalsitoniini ja D-vitamiini, ovat enemmän mukana kalsiumin homeostaasin säätelyssä kuin ne vaikuttavat suoraan osteoblastien ja osteoklastien toiminnalliseen aktiivisuuteen.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Estrogeenien vaikutus luukudokseen

• Edistää kalsiumin imeytymistä suolistossa, lisää herkkyyttä D-vitamiinille;
• stimuloivat immuniteetin solu- ja humoraalisia yhteyksiä;
• on antiresorptiivinen vaikutus (vaikuttavat osteoklastien aktivaatioprosesseihin);
• stimuloivat rustokudoksen endokondraalista luutumista vaikuttamalla suoraan kondrosyyttireseptoreihin;
• stimuloivat osteoklastien toimintaa estävien tekijöiden vapautumista osteoblasteista;
• vähentää PTH:n aktiivisuutta ja luukudossolujen herkkyyttä sille;
• stimuloivat kalsitoniinin synteesiä ja eritystä;
• moduloivat sytokiinien (erityisesti IL-6:n) aktiivisuutta ja synteesiä, stimuloivat IGF:n ja TGF-beetan synteesiä.

Spesifisten, suuren affiniteetin omaavien reseptorien havaitseminen osteoblastien kaltaisissa soluissa viittaa estrogeenien suoraan vaikutukseen luustoon. Osteoblastien erittämät kasvutekijät ja estrogeenien säätelemä IL-6:n ja kalsitoniinin tuotanto viittaavat estrogeenien mahdollisiin parakriinisiin vaikutuksiin luukudokseen.

Estrogeenien epäsuorat vaikutukset, erityisesti niiden vaikutus hemostaasiin, ovat myös tärkeitä. Näin ollen tiedetään, että näiden lääkkeiden suuret annokset vähentävät antitrombiini III: n aktiivisuutta, ja pienet annokset (erityisesti transdermaaliset muodot) nopeuttavat fibrinolyyttisen järjestelmän käynnistymistä noin 8-kertaisesti. Tämä on tärkeää useissa RZS-potilaissa, kun hemostaasijärjestelmä on altis hyperkoagulaatiolle. Lisäksi estrogeenit vähentävät iskeemisen sydänsairauden ja uusiutuvan sydäninfarktin riskiä (50–80 %), vaihdevuosien häiriöitä (90–95 %:lla naisista), parantavat lihastonusta, ihoa, vähentävät kohdun ja rintarauhasten hyperplastisten prosessien todennäköisyyttä, virtsa- ja sukupuolielinten häiriöitä jne.

Todisteet estrogeenin vaikutuksesta luukudokseen

• Merkittävämpää luukatoa postmenopausaalisilla naisilla.
• Anabolisten steroidien tuotanto vähenee postmenopausaalisilla naisilla 80 % (miehillä 50 %), kun taas kortikosteroidien tuotanto vähenee vain 10 %.
• Preseniilin osteoporoosin potilailla naisia on 6–7 kertaa enemmän kuin miehiä.
• Varhaisessa (myös keinotekoisesti indusoidussa) vaihdevuosissa olevat naiset menettävät luumassaa nopeammin kuin samanikäiset naiset, joilla on fysiologinen vaihdevuosi.
• Osteoporoosi tai hypostoosi ovat usein havaittuja hypogonadismin oireita.
• Estrogeenikorvaushoito on johtanut vaihdevuosien jälkeisen kroonisen munuaissairauden häviämisen vähenemiseen ja siten murtumien ilmaantuvuuden vähenemiseen viimeisten 10 vuoden aikana.

Koska estrogeenin puutos johtaa paikalliseen epätasapainoon uudelleenmuodostusyksiköissä, luun uudelleenmuodostumisen nopeutta lisäävät aineenvaihdunnan muutokset kiihtyvät luukadon myötä tulevaisuudessa.

Koska yksi primaarisen osteoporoosin tärkeimmistä patogeneettisistä mekanismeista on estrogeenin puutos, yksi tehokkaimmista menetelmistä taudin ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi on hormonikorvaushoito (HRT).

1920-luvun alussa R. Cecil ja B. Archer (1926) havaitsivat, että kahden ensimmäisen vuoden aikana vaihdevuosien jälkeen 25 %:lla naisista ilmenee degeneratiivisen niveltulehduksen oireita. Myöhemmin todettiin, että jos nivelrikkoa (kuten osteoporoosia) esiintyy miehillä ja naisilla suunnilleen samalla taajuudella ennen 50 vuoden ikää, niin 50 vuoden iän jälkeen nivelrikon (ns. vaihdevuosien jälkeisen niveltulehduksen) esiintyvyys lisääntyy jyrkästi naisilla, mutta ei miehillä. Lisäksi uusimpien tietojen mukaan hormonikorvaushoito auttaa vähentämään koksartroosin ja gonartroosin esiintyvyyttä, ja pitkäaikainen hormonikorvaushoito vaikuttaa nivelten degeneratiivisten muutosten etenemiseen enemmän kuin lyhytaikainen hormonikorvaushoito. Kaikki edellä mainittu viittaa siihen, että estrogeenin puutteella on tärkeä rooli paitsi osteoporoosin myös nivelrikon kehittymisessä. Hormonikorvaushoidolla on hyödyllinen vaikutus molempien sairauksien etenemiseen.

Luukudokseen positiivisesti vaikuttaviin hormoneihin kuuluvat androgeenit, erityisesti naisilla heti vaihdevuosien jälkeen, jolloin anabolisten steroidien tuotanto vähenee jyrkästi (keskimäärin 80 %) (samanikäisillä miehillä keskimäärin 50 %). Ne lisäävät luun mineraalimassaa vaikuttamalla suoraan luusolujen reseptoreihin ja stimuloivat proteiinisynteesiä osteoblasteissa, edistäen kalsiumin ja fosforin sisäänottoa. Gestageenit vaikuttavat luukudokseen samalla tavalla. Koska luukudoksella on reseptoreita vain estradiolille, gestageenien vaikutus luukudokseen on voimakkaampi kuin estrogeenien.

Näiden hormonien tärkeä ominaisuus on niiden vaikutus luukudoksen kortikosteroidireseptoreihin, jotka kilpailevat eksogeenisten kortikosteroidien kanssa (ks. alla). Ne myös stimuloivat proteiinisynteesiä osteoblasteissa ja kalvon sisäistä luutumista.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Glukokortikosteroidien vaikutus luukudokseen

GCS, tällä hetkellä tehokkain saatavilla olevista tulehduskipulääkkeistä, on käytetty laajan kirjon sairauksien hoitoon yli 40 vuoden ajan. Nivelrikossa puhutaan ensisijaisesti näiden hormonien paikallisesta (nivelensisäisestä tai nivelen ympärillä olevasta) käytöstä. Ei kuitenkaan pidä aliarvioida GCS:n systeemistä vaikutusta kehoon, joka ilmenee jopa niiden paikallisessa käytössä ja on joissakin tapauksissa melko voimakas.

Luusto, joka on GCS:n kohde-elin, vaurioituu useimmin. Kliinisesti GCS:n aiheuttama kalsiumaineenvaihdunnan häiriö ilmenee osteopeniana, osteoporoosina, aseptisena luunekroosina, hyperparatyreoosina, myopatiana, kudosten kalkkeutumisena ja muina häiriöinä.

Erottamalla luunmuodostuksen ja -resorption prosessit, kortikosteroidit aiheuttavat nopeaa luukatoa, estävät suoraan luunmuodostusta ja vähentävät siten matriisin pääkomponenttien, kuten kollageenin ja proteoglykaanien, synteesiä. Kalsiumin ja fosforin homeostaasin häiriöt ovat yleisimpiä kortikosteroidihoidon seurauksia. Jälkimmäisen aiheuttama fosfori-kalsiumaineenvaihdunnan häiriö liittyy sekä lääkkeiden suoraan vaikutukseen kudoksiin ja elimiin että kalsiumia säätelevien hormonien toiminnan häiriintymiseen. Tämän patologisen prosessin johtava lenkki on kalsiumin ja fosforin imeytymisen estyminen suolistossa, joka liittyy D-vitamiinin aineenvaihdunnan tai fysiologisen vaikutuksen häiriintymiseen. Kalsiumin imeytymisen väheneminen suolistossa kalsiumia sitovan proteiinin synteesin estymisen seurauksena, joka vastaa kalsiumin aktiivisesta kuljetuksesta suolen seinämään, johtaa kalsiumin erittymisen lisääntymiseen virtsaan, negatiiviseen kalsiumtasapainoon ja luun resorption lisääntymiseen.

Toissijainen kalsiumin puutos edistää hyperparatyreoosin kehittymistä, mikä pahentaa luuston demineralisaatiota ja johtaa muutoksiin CT:n orgaanisessa matriisissa sekä lisääntyneeseen kalsiumin ja fosforin hävikkiin virtsaan. Lisäksi kortikosteroidit vähentävät sukupuolihormonien eritystä estämällä aivolisäkkeen gonadotropiinin eritystä sekä vaikuttamalla suoraan negatiivisesti estrogeenien ja testosteronin tuotantoon.

S. Benvenutin ja ML Brandin (1999) mukaan kortikosteroidien vaikutus luukudossolujen erilaistumisprosesseihin riippuu käytetyistä annoksista, kortikosteroidien tyypistä, lääkkeen käytön (altistuksen) kestosta ja spesifisyydestä. Näin ollen on osoitettu, että kortikosteroidien nivelensisäisen annon jälkeen pyridinoliinin ja deoksipyridinoliinin pitoisuudet laskevat.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

D-vitamiinin aineenvaihdunta

D-vitamiinin metaboliitit sitoutuvat spesifisesti reseptoreihin, joilla on suuri affiniteetti reseptorikohdissa, ja niitä esiintyy kohdekudossolujen ja -elinten (luu, suolisto, umpirauhaset jne.) tumissa. In vivo -kokeet ovat osoittaneet, että l,25-(OH) _2D ja 25-(OH)2D sitoutuvat eristettyihin luusoluihin ja luuhomogenaatteihin. Radioaktiivisesti merkittyä D-vitamiinia käyttävät tutkimukset ovat osoittaneet, että jälkimmäistä esiintyy osteoblasteissa, osteosyyteissä ja kondrosyyteissä. D-vitamiini indusoi sekä luukudoksen mineralisaatiota että resorptiota, joten sitä pidetään tällä hetkellä systeemisenä steroidihormonina luustoon kohdistuvan vaikutuksensa perusteella. Lisäksi D-vitamiinin on osoitettu vaikuttavan kollageenin ja proteoglykaanien synteesiin, mikä määrittää sen lisävaikutuksen luunmuodostusprosessiin. D-vitamiinin vaikutusmekanismiin liittyy myös kalsiumin ja fosforin lisääntynyt kuljetus suolistossa ja kalsiumin takaisinimeytyminen munuaisissa, minkä vuoksi D-vitamiinin puutokseen liittyy merkittävä luukudoksen demineralisaatio. Biopsioissa havaitaan leveitä osteoidikerroksia riittämättömän kalkkeutumisen vuoksi. Krooninen D-vitamiinin puutos johtaa osteomalasiaan, joka voi vaikeuttaa osteoporoosin kulkua. Luun progressiivinen hypomineralisaatio heikentää luun biomekaanisia ominaisuuksia ja lisää murtumien riskiä. Liiallinen D-vitamiini johtaa lisääntyneeseen luun resorptioon. On tunnettua, että D-vitamiinimyrkytykseen liittyy hyperkalsemiaa, hyperfosfatemiaa, hyperkalsiuriaa ja hyperfosfaturiaa.

_{D -} vitamiini vaikuttaa luun resorptioon yhdessä PTH: n kanssa, ja eläinkokeet ja kliiniset havainnot ovat paljastaneet niiden välisen vastavuoroisen suhteen: 1,25-(OH) _2D3 säätelee PTH:n eritystä ja synteesiä (erityksen lisääntymisen ärsyke on veren kalsiumpitoisuuden lasku), ja PTH on tärkein munuaisten Ia-hydroksylaasin synteesiä säätelevä hormonaalinen tekijä. Sekundaarisen hyperparatyreoosin esiintyminen D-vitamiinin puutoksen yhteydessä voidaan selittää tällä vuorovaikutuksella.

D-vitamiinin synteesi ja aineenvaihdunta elimistössä on alttiina involuutiolle seuraavista tekijöistä johtuen:

• Estrogeenin puutos (johtuen kalsitoniinin määrän laskusta, jolla on kyky epäsuorasti stimuloida 1,25-(OH)2, D3:n muodostumista _sekä 1-α-hydroksylaasiaktiivisuuden tasoa munuaisissa).
• Ihon kyvyn tuottaa D-vitamiinia heikkeneminen iän myötä (70-vuotiaana - yli 2 kertaa).
• Munuaisten involuutiomuutokset (nefroskleroosi) johtavat D-vitamiinin aineenvaihduntaan osallistuvien entsyymijärjestelmien aktiivisuuden vähenemiseen.
• Ikään liittyvä kalsitriolireseptorien määrän väheneminen suolistossa.

Ikään liittyvä kalsitriolin muodostumisen väheneminen takaisinkytkentäperiaatteen mukaisesti johtaa PTH:n synteesin lisääntymiseen. Jälkimmäisen liikatuotanto puolestaan lisää luun resorptiota ja johtaa sen ohenemiseen.

D-vitamiinin puutos on siis yksi johtavista tekijöistä lähes kaikkien osteoporoosin muotojen kehittymisessä.

Viime vuosina on saatu tietoa siitä, että D-vitamiini osallistuu paitsi luu- myös rustokudoksen aineenvaihduntaan. Se stimuloi kondrosyyttien proteoglykaanisynteesiä ja moduloi ruston tuhoutumiseen osallistuvien metalloproteinaasien aktiivisuutta. Esimerkiksi 24,25- ja 1,25-D-vitamiinin pitoisuuksien aleneminen liittyy metalloproteinaasien lisääntyneeseen aktiivisuuteen, kun taas normaalit pitoisuudet vähentävät näiden entsyymien aktiivisuutta in vitro. Siten D-vitamiinin aleneminen voi lisätä tuhoavien entsyymien tuotantoa ja vähentää matriisiproteoglykaanien synteesiä, mikä puolestaan johtaa rustokudoksen menetykseen. On myös korostettava, että nivelrikon varhaisessa vaiheessa D-vitamiinista riippuvaiseen ruston aineenvaihdunnan häiriöön voi liittyä subkondraalisen luukudoksen uudelleenmuodostumista ja paksuuntumista. Tämä aiheuttaa subkondraalisen luun iskunvaimennuskyvyn heikkenemistä ja ruston degeneratiivisten muutosten kiihtymistä.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että gonartroosipotilailla vähentynyt D-vitamiinin saanti ravinnosta ja alhaiset seerumin 25-vitamiinipitoisuudet liittyvät kolminkertaiseen polvinivelten röntgenkuvissa näkyvien muutosten etenemisriskiin, kolminkertaiseen nivelrikon riskiin ja kaksinkertaiseen rustokadon riskiin (mitattuna nivelraon kapenemisena). Iäkkäillä naisilla, joilla on alhainen seerumin 25-vitamiinipitoisuus, on kolminkertainen koksartroosin ilmaantuvuus (mitattuna nivelraon kapenemisena, mutta ei nivelrikona) verrattuna naisiin, joilla on normaalit D-vitamiinipitoisuudet. Lisäksi on äskettäin esitetty, että luukato ja selkärangan degeneratiiviset muutokset ovat patogeneettisesti toisiinsa liittyviä prosesseja, joilla on yhteinen taipumus etenemään iän myötä. Kalsiumin ja D-vitamiinin puutoksen uskotaan johtavan lisääntyneeseen PTH-synteesiin, mikä puolestaan aiheuttaa liiallista kalsiumin kertymistä nivelrustoon.

Amerikan tiedeakatemian suositukset D-vitamiinin riittävän saannin normista eri ikäryhmissä, tarpeesta lisätä D-vitamiinin päivittäistä saantia 400 IU:hun (miehillä) ja 600 IU:hun (naisilla) 51–70-vuotiaiden ja sitä vanhempien ikäryhmissä, ovat tärkeitä paitsi osteoporoosin myös nivelrikon ehkäisyssä.

D-vitamiinin suositeltu saanti (Holick MF, 1998)

Ikä	Vuoden 1997 suositukset ME (mikrog/vrk)	Suurin ME-annos (mikrog/vrk)
0–6 kuukautta	200 (5)	1000 (25)
6–12 kuukautta	200 (5)	1000 (25)
1 vuosi - 18 vuotta	200 (5)	2000 (50)
19 vuotta - 50 vuotta	200 (5)	2000 (50)
51 vuotta - 70 vuotta	400 (10)	2000 (50)
> 71-vuotias	600 (15)	2000 (50)
Raskaus	200 (5)	2000 (50)
Imetys	200 (5)	2000 (50)

Kliinisessä käytännössä käytetään tällä hetkellä pääasiassa D-vitamiinin synteettisiä johdannaisia - kalsitriolia ja alfakalsidolia, joka on ilmestynyt Ukrainan markkinoille, ja jälkimmäistä pidetään lupaavimpana lääkkeenä tässä ryhmässä (potilaat sietävät sitä hyvin, hyperkalsemian ja hyperkalsiurian tapaukset ovat harvinaisia).

Kalsitrioli sitoutuu suoraan suoliston D-vitamiinireseptoreihin ja sillä on siksi paikallisempi vaikutus, joka edistää kalsiumin imeytymistä suolistossa, eikä se vaikuta merkittävästi PTH-synteesiin.

Toisin kuin kalsitrioli, alfakalpidoli muuttuu aluksi maksassa aktiiviseksi metaboliitiksi 1,25(OH) _2D, joten sen vaikutukset PTH:n synteesiin ja kalsiumin imeytymiseen ovat vertailukelpoisia, mikä viittaa sen fysiologisempaan vaikutukseen. Lääkkeen vuorokausiannos on 0,25–0,5 mikrog kortikosteroidien aiheuttaman osteoporoosin ehkäisyssä ja 0,75–1 mikrog luotettavasti todetun osteoporoosin tapauksissa.

Tehokas yhdistelmälääke on kalsium-D3 Nycomed, joka sisältää 500 mg alkuainekalsiumia ja 200 IU D-vitamiinia yhdessä tabletissa. Yhden tai kahden tabletin ottaminen tästä lääkkeestä (riippuen ruokailutottumuksista, iästä ja fyysisen aktiivisuuden tasosta) kattaa kokonaan näiden aineiden suositellun päivittäisen tarpeen ja on täysin turvallinen myös pitkäaikaisessa käytössä.

Immunologiset näkökohdat nivelrikossa

Tällä hetkellä immuunijärjestelmän välittäjäaineiden (sytokiinien ja kasvutekijöiden) merkittävä rooli KTK:n uudelleenmuodostumisprosessien paikallisessa säätelyssä on kiistaton. Uskotaan, että immuunivälittäjäjärjestelmän häiriöillä on tärkeä rooli sekundaarisen osteoporoosin patogeneesissä RZS:n taustalla.

Osteoblasteilla on samankaltaisia morfologisia ominaisuuksia kuin joillakin luuytimen stroomasolulinjoilla, ja ne pystyvät syntetisoimaan sytokiineja (selkäydinneste, interleukiinit). Jälkimmäinen viittaa osteoblastien osallistumiseen sekä luukudoksen uudelleenmuodostumiseen että myelopoieesiin. Koska osteoklastit ovat peräisin hematopoieettisista granulosyytti-makrofagipesäkkeitä muodostavista yksiköistä (CFU), jotka ovat monosyyttien/makrofagien esiasteita, hematopoieesin ja osteoklastogeneesin varhaisvaiheita säädellään samalla tavalla. Sytokiinit, joilla on samanaikaisesti johtava rooli paikallisten ja systeemisten tulehdusreaktioiden säätelyssä erilaisissa ihmisen sairauksissa, osallistuvat osteoklastien - IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivat tekijät (GM-CSF) - kehitykseen. On myös tärkeää, että osteoklastogeenisten (IL-6 ja IL-11) ja osteoblastogeenisten (LIF) ominaisuuksien omaavien sytokiinien vaikutus välittyy samankaltaisten molekyylimekanismien kautta, nimittäin glykoproteiini 130:n (GP-130) moduloinnin kautta, joka osallistuu sytokiinien välittämän aktivaatiosignaalin välittymiseen kohdesoluihin. On huomionarvoista, että estrogeenit estävät, kun taas 1,25(OH) 2D3 _jaPTH lisäävät GP-130:n ilmentymistä luuydinsoluissa. Siksi hormonitasojen muutokset (mukaan lukien ne, jotka tapahtuvat munuaissairauden autoimmuunitulehdukseen liittyvän akuutin vaiheen vasteen taustalla) voivat vaikuttaa osteoklastien ja osteoblastien esiasteiden herkkyyteen luukudoksen uudelleenmuodostumiseen osallistuvien sytokiinien vaikutuksille.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]