Perinnöllinen fosfaattidiabetes (D-vitamiiniresistentti, hypofosfateeminen, riisitauti).

Perinnöllinen fosfaattidiabetes on heterogeeninen joukko perinnöllisiä sairauksia, joihin liittyy fosfaatin ja D-vitamiinin aineenvaihdunta. Hypofosfateeminen riisitauti on sairaus, jolle on ominaista hypofosfatemia, kalsiumin imeytymishäiriö ja D-vitamiiniresistentti riisitauti eli osteomalasia. Oireita ovat luukipu, murtumat ja kasvuhäiriöt. Diagnoosi tehdään mittaamalla seerumin fosfaatti, alkalinen fosfataasi ja 1,25-dihydroksivitamiini D3. Hoitona käytetään suun kautta otettavaa fosfaattia ja kalsitriolia.

[ 1 ], [ 2 ]

Fosfaattidiabeteksen syyt ja patogeneesi

Perinnöllinen hypofosfateeminen riisitauti periytyy X-kromosomiin kytkeytyvällä dominantti tavalla. Sporaattiset hankinnaiset hypofosfateemiset riisitaudit liittyvät joskus hyvänlaatuisiin mesenkymaalisiin kasvaimiin (onkogeenisiin riisitauteihin).

Tauti perustuu proksimaalisen tubuluksen fosfaatin takaisinimeytymisen vähenemiseen, mikä johtaa hypofosfatemiaan. Tämä häiriö johtuu faktorkiertoon ja liittyy osteoblastien toiminnan primaarisiin poikkeavuuksiin. Myös kalsiumin ja fosfaatin imeytyminen suolistosta on vähentynyt. Luun mineralisaation heikentyminen johtuu enemmän alhaisista fosfaattitasoista ja osteoblastien toimintahäiriöistä kuin alhaisista kalsiumista ja kohonneista lisäkilpirauhashormonitasoista kalsiuminpuutosriisitautia sairastavilla. Koska 1,25-dihydroksikolekalsiferoli (1,25-dihydroksi-D-vitamiini) -tasot ovat normaalit tai hieman alentuneet, voidaan epäillä D-vitamiinin aktiivisten muotojen muodostumisen häiriöitä; hypofosfatemian pitäisi normaalisti aiheuttaa kohonneita 1,25-dihydroksi-D-vitamiinitasoja.

Hypofosfateeminen riisitauti (fosfaattidiabetes) kehittyy proksimaalisten tubulusten fosfaatin takaisinimeytymisen vähenemisen seurauksena. Tämä tubuluksen toimintahäiriö havaitaan erillään, ja sen periytymistapa on dominantti ja liittyy X-kromosomiin. Lisäksi fosfaattidiabetes on yksi Fanconin oireyhtymän osatekijöistä.

Paraneoplastinen fosfaattidiabetes johtuu kasvainsolujen tuottamasta lisäkilpirauhashormonin kaltaisesta tekijästä.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Fosfaattidiabeteksen oireet

Hypofosfateeminen riisitauti ilmenee monenlaisina sairauksina oireettomasta hypofosfatemiasta kasvuhäiriöön ja lyhytkasvuisuuteen sekä vakavan riisitaudin tai osteomalasiaan. Lapsilla oireet ovat yleensä erilaisia kävelyn alkamisen jälkeen, ja niillä esiintyy taipuisia jalkoja ja muita luuston epämuodostumia, pseudomurtumia, luukipua ja lyhytkasvuisuutta. Luukasvatukset lihasten kiinnityskohdissa voivat rajoittaa liikkumista. Selkärangan tai lantion luiden rakiittisia muutoksia, kiillevaurioita ja spasmofiliaa, joita kehittyy D-vitamiinin puutosriisisairaudessa, havaitaan harvoin hypofosfateemisessa riisitaudissa.

Potilaiden seerumin kalsium-, fosfaatti-, alkalisen fosfataasin, 1,25-dihydroksivitamiini D:n ja GPT:n pitoisuudet sekä virtsan fosfaatin erittyminen tulee mitata. Hypofosfateemisissa riisitaudeissa seerumin fosfaattipitoisuudet ovat alhaiset, mutta virtsan erittyminen on runsasta. Seerumin kalsium- ja PTH-pitoisuudet ovat normaalit, mutta alkalinen fosfataasi on usein koholla. Kalsiuminpuutosrikkitaudissa esiintyy hypokalsemiaa, hypofosfatemiaa ei ole tai se on lievää, eikä virtsan fosfaatin erittyminen ole koholla.

Hypofosfatemia havaitaan jo vastasyntyneellä. Ensimmäisenä–toisena elinvuotena kehittyy taudin kliinisiä oireita: kasvun hidastuminen, alaraajojen voimakkaat muodonmuutokset. Lihasheikkous on kohtalaista tai puuttuu kokonaan. Tyypillisiä ovat suhteettoman lyhyet raajat. Aikuisilla osteomalasia kehittyy vähitellen.

Tähän mennessä on kuvattu neljä erilaista perinnöllistä häiriötä hypofosfateemisessa ricketissä.

Tyyppi I - X-kromosomiin kytkeytynyt hypofosfatemia - D-vitamiiniresistentti rahhiititauti (hypofosfateeminen tubulopatia, familiaalinen hypofosfatemia, perinnöllinen fosfaattimunuaisdiabetes, munuaisfosfaattidiabetes, familiaalinen pysyvä fosfaattidiabetes, munuaistiehyiden rahhiititauti, Albright-Butler-Bloombergin oireyhtymä) - sairaus, joka johtuu fosfaatin reabsorption vähenemisestä munuaisten proksimaalisissa tubuluksissa ja ilmenee hyperfosfaturiana, hypofosfatemiana ja rahhiitin kaltaisten muutosten kehittymisenä, jotka ovat resistenttejä normaaleille D-vitamiiniannoksille.

X-kromosomiin kytkeytyneissä hypofosfateemisissa riisitaudeissa oletetaan, että fosfaatin säätely 1-α-hydroksylaasin aktiivisuudesta on heikentynyt, mikä viittaa D-vitamiinin metaboliitin 1,25(OH)2D3:n synteesin häiriöön. Potilaiden 1,25(OH)2D3:n pitoisuus ei ole riittävästi pienentynyt olemassa olevan hypofosfatemian asteeseen nähden.

Tauti ilmenee ennen 2 vuoden ikää. Tyypillisimmät oireet ovat:

• kasvun hidastuminen, kyykkyisyys, korkea lihasvoima; pysyvissä hampaissa ei ole emalin hypoplasiaa, mutta pulpatila laajenee; hiustenlähtö;
• hypofosfatemia ja hyperfosfaturia, kun veren kalsiumpitoisuus on normaali ja alkalisen fosfataasin aktiivisuus lisääntynyt;
• jalkojen voimakkaat muodonmuutokset (kävelyn alkaessa);
• Röntgenkuvissa havaittavat riisitautia muistuttavat muutokset luissa - leveät diafyseesit, joihin liittyy kortikaalisen kerroksen paksuuntuminen, karkea trabekulaarinen kuvio, osteoporoosi, alaraajojen vagaalinen epämuodostuma, viivästynyt luuston muodostuminen; luuston kokonaiskalsiumpitoisuus on lisääntynyt.

Happo-emästasapainon ja plasman elektrolyyttipitoisuuden häiriöitä ei havaita. Lisäkilpirauhashormonin pitoisuus veressä on normaali. Epäorgaanisen fosforin pitoisuus veressä on laskenut 0,64 mmol/l:aan tai sen alle (normaaliarvo on 1,29–2,26 mol/l). Veren seerumin kalsiumpitoisuus on normaali.

Fosfaatin takaisinimeytyminen munuaisissa vähenee 20–30 %:iin tai vähemmän, fosforin erittyminen virtsaan lisääntyy 5 grammaan päivässä; alkalisen fosfataasin aktiivisuus lisääntyy (2–4 kertaa normaaliin verrattuna). Hyperaminoasiduria ja glukosuria eivät ole tyypillisiä. Kalsiumin erittyminen pysyy muuttumattomana.

Fosfaattidiabeteksen kliinisiä ja biokemiallisia variantteja on neljä, jotka perustuvat reaktioon D-vitamiinin antamiseen. Ensimmäisessä variantissa epäorgaanisten fosfaattien pitoisuuden lisääntyminen veressä hoidon aikana liittyy lisääntyneeseen reabsorptioon munuaistubuluksissa, toisessa fosfaattien reabsorptio munuaisissa ja suolistossa lisääntyy, kolmannessa lisääntynyt reabsorptio tapahtuu vain suolistossa ja neljännessä herkkyys D-vitamiinille lisääntyy merkittävästi, niin että jo suhteellisen pienet D-vitamiiniannokset aiheuttavat myrkytyksen merkkejä.

Tyypin II, hypofosfateemisen riisitaudin muoto, on autosomissa dominantti, ei-X-kromosomiin kytkeytynyt sairaus. Taudille on ominaista:

• taudin puhkeaminen 1-2 vuoden iässä;
• jalkojen kaarevuus kävelyn alkaessa, mutta ilman korkeuden muutosta, vahva fysiikka, luuston epämuodostumat;
• hypofosfatemia ja hyperfosfaturia normaaleilla kalsiumtasoilla ja kohtalaisella alkalisen fosfataasin aktiivisuuden lisääntymisellä;
• Radiologisesti: lieviä ricketin merkkejä, mutta voimakas osteomalasia.

Elektrolyyttien koostumuksessa, happo-emästasapainossa, lisäkilpirauhashormonipitoisuudessa, veren aminohappokoostumuksessa, kreatiniinipitoisuudessa tai seerumin jäännöstypessä ei havaita muutoksia. Muutokset virtsassa eivät ole tyypillisiä.

Tyyppi III - autosomaalinen peittyvästi periytyvä D-vitamiiniriippuvuus (hypokalkeeminen riisitauti, osteomalasia, hypofosfateeminen D-vitamiiniriippuvainen riisitauti aminoasidurialla). Taudin syynä on 1,25(OH)2D3:n muodostumisen häiriintyminen munuaisissa, mikä johtaa kalsiumin imeytymisen häiriintymiseen suolistossa ja D-vitamiinin suoran vaikutuksen häiriintymiseen spesifisiin luureseptoreihin, hypokalsemiaan, hyperaminoasiduriaan, sekundaariseen hyperparatyreoosiin, fosforin takaisinimeytymisen häiriintymiseen ja hypofosfatemiaan.

Sairaus alkaa 6 kuukauden ja 2 vuoden iässä. Tyypillisimmät oireet ovat:

• kiihtyvyys, hypotensio, kouristukset;
• hypokalsemia, hypofosfatemia, hyperfosfaturia ja alkalisen fosfataasin aktiivisuuden lisääntyminen veressä. Myös lisäkilpirauhashormonin pitoisuuksien nousua plasmassa, yleistynyttä aminoasiduriaa ja häiriötä, joskus jopa virtsan happamoitumisessa, havaitaan;
• myöhäinen kävelyn alkaminen, lyhytkasvuisuus, vakavat nopeasti kehittyvät epämuodostumat, lihasheikkous, emalin hypoplasia, hampaiden poikkeavuudet;
• Röntgentutkimuksessa havaitaan pitkien putkiluiden kasvuvyöhykkeiden vakavia rakiittisia muutoksia, kortikaalisen kerroksen ohenemista ja taipumusta osteoporoosiin. Happo-emästasapainossa tai jäännöstyppipitoisuudessa ei ole muutosta, mutta veren l,25(OH)2D3-pitoisuus on jyrkästi laskenut.

Tyypin IV sairaus – D3-vitamiinin puutos – periytyy autosomaalisesti peittyvästi tai esiintyy satunnaisesti ja vaikuttaa pääasiassa tyttöihin. Sairauden puhkeaminen havaitaan varhaislapsuudessa; sille on ominaista:

• jalkojen kaarevuus, luuston muodonmuutos, kouristukset;
• usein hiustenlähtöä ja joskus hampaiden poikkeavuuksia;
• Radiologisesti havaitaan vaihtelevanasteisia rakiittisia muutoksia.

Fosfaattidiabeteksen diagnoosi

Yksi fosfaattidiabeteksen epäilyn mahdollistavista merkeistä on D-vitamiinin standardiannosten (2000–5000 IU/vrk) tehottomuus lapsella, joka kärsii riisitaudista. Samalla aiemmin fosfaattidiabeteksesta käytetty termi "D-vitamiiniresistentti riisitauti" ei ole täysin oikea.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Fosfaattidiabeteksen laboratoriodiagnostiikka

Hypofosfateemista riisitautia sairastavilla potilailla havaitaan hyperfosfaturiaa ja hypofosfatemiaa. Lisäkilpirauhashormonin pitoisuus veressä pysyy muuttumattomana tai koholla. Joillakin potilailla tubulaaristen epiteelisolujen herkkyys lisäkilpirauhashormonille on heikentynyt. Joskus alkalisen fosfataasin aktiivisuus on lisääntynyt. Hypokalsemiaa havaitaan potilailla, joita hoidetaan riittämättömillä fosforivalmisteiden annoksilla.

Fosfaattidiabeteksen instrumentaalinen diagnostiikka

Luiden röntgentutkimuksessa näkyy laaja metafyysi eli putkiluiden kortikaalisen kerroksen paksuuntuminen. Luiden kalsiumpitoisuus on yleensä kohonnut.

Fosfaattidiabeteksen erotusdiagnoosi

On tarpeen erottaa perinnöllinen fosfaattidiabetes D-vitamiinin puutoksesta johtuvasta riisitaudista, joka reagoi hyvin monimutkaiseen hoitoon, de Toni-Debre-Fanconin oireyhtymästä ja osteopatiasta kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa.

Jos fosfaattidiabeteksen oireita ilmenee ensimmäistä kertaa aikuisella, on epäiltävä onkogeenista hypofosfateemista osteomalasiaa. Tätä paraneoplastisen oireyhtymän varianttia havaitaan monissa kasvaimissa, mukaan lukien ihokasvaimet (multiple dysplastic nevi).

[ 10 ], [ 11 ]

Fosfaattidiabeteksen hoito

Hoitoon kuuluu fosfaatin oraalinen anto 10 mg/kg neljä kertaa päivässä neutraalina fosfaattiliuoksena tai tabletteina. Koska fosfaatti voi aiheuttaa hyperparatyreoosia, D-vitamiinia annetaan kalsitriolina, alkaen 0,005–0,01 mikrog/kg suun kautta kerran päivässä, sitten ylläpitoannoksena 0,015–0,03 mikrog/kg suun kautta kerran päivässä. Fosfaattipitoisuudet nousevat ja alkalisen fosfataasin pitoisuudet laskevat, riisitaudin oireet häviävät ja kasvuvauhti kiihtyy. Hyperkalsemia, hyperkalsiuria ja nefrokalsinoosi yhdessä munuaisten toiminnan heikkenemisen kanssa voivat vaikeuttaa hoitoa. Aikuispotilailla, joilla on onkogeeninen riisitauti, tila paranee dramaattisesti sen jälkeen, kun on poistettu pienisoluinen mesenkymaalinen kasvain, joka tuottaa humoraalista tekijää, joka vähentää fosfaatin takaisinimeytymistä munuaisten proksimaalisissa tubuluksissa.

Fosfaattidiabeteksen hoito suositellaan aloitettavaksi fosforivalmisteilla (1-2 g/vrk) ja sen jälkeen siirrytään D-vitamiinin käyttöön. Tämä menetelmä mahdollistaa vaikutuksen saavuttamisen ottamalla käyttöön D-vitamiinia kohtuullisina annoksina. Sen alkuannos on 20 000-30 000 IU/vrk. 4-6 viikon kuluttua sitä nostetaan 10 000-15 000 IU/vrk, kunnes veren fosforipitoisuus normalisoituu, alkalisen fosfataasin aktiivisuus vähenee, alaraajojen luiden kipu katoaa ja luukudoksen rakenne palautuu. Kalsiumin erittymisen seuranta virtsaan (Sulkovichin testi) on pakollista. Myrkytysoireiden puuttuminen ja vähäinen kalsiumin erittyminen virtsaan ovat merkkejä D-vitamiiniannoksen nostamisesta. Useimmissa tapauksissa optimaalinen D-vitamiiniannos on 100 000-150 000 IU/vrk. D-vitamiinin yhdistelmät difosfonaatin (xydiphone) tai Albrightin seoksen (80 ml seosliuosta päivässä 5 annoksena) kanssa ovat indikoituja. Luuston karkeiden muodonmuutosten esiintyminen toimii indikaationa ortopediselle hoidolle (raajojen immobilisaatio).

Fosfaattidiabeteksen muodoissa I ja II on suotuisa elinajanodote. Aikuisilla, joilla on muoto II, ei käytännössä ole luuston epämuodostumia. Jatkuvalla, elinikäisellä D-vitamiinihoidolla elinajanodote ja mineraaliaineenvaihdunnan normalisoituminen muodoissa III ja IV ovat suotuisat.