Seksuaalisen kehityksen häiriöiden syyt ja patogeneesi

Etiologian ja patogeneesin mukaan synnynnäiset sukupuolikehityksen häiriöt voidaan jakaa sukurauhasiin, sukurauhasten ulkopuolisiin ja sikiön ulkopuolisiin. Kahdesta ensimmäisestä suuri osa on geneettisellä patologialla. Sukurauhasen kehityksen synnynnäisten patologioiden etiologian tärkeimmät geneettiset tekijät ovat sukupuolikromosomien puuttuminen, niiden liiallinen määrä tai niiden morfologiset poikkeavuudet, jotka voivat johtua kromosomien meioottisen jakautumisen (oogeneesi ja spermiogeneesi) häiriintymisestä vanhempien kehossa tai hedelmöitetyn munasolun (tsygootin) jakautumishäiriöstä jakautumisen alkuvaiheissa. Jälkimmäisessä tapauksessa esiintyy kromosomipatologian "mosaiikkivariantteja". Joillakin potilailla geneettiset poikkeavuudet ilmenevät autosomaalisten geenimutaatioiden muodossa, eikä niitä tunnisteta kromosomien valomikroskopialla. Sukurauhasmuodoissa sukurauhasten morfogeneesi häiriintyy, johon liittyy sekä kivesten anti-Müller-aktiivisuuden patologia että sukurauhasten hormonaalinen (androgeeninen tai estrogeeninen) toiminta. Seksuaalisen kehityksen häiriöiden ekstragonadaalisiin tekijöihin kuuluvat kudosten herkkyyden heikkeneminen androgeeneille, mikä voi liittyä reseptorien puuttumiseen tai riittämättömään määrään niitä kohtaan, aktiivisuuden vähenemiseen ja entsyymivirheisiin (erityisesti 5-reduktaasiin), jotka muuttavat vähemmän aktiivisia androgeenimuotoja erittäin aktiivisiksi, sekä androgeenien liialliseen tuotantoon lisämunuaisten kuoressa. Patogeneettisesti kaikki nämä patologian muodot liittyvät geenien epätasapainoon, jota esiintyy kromosomipatologiassa.

Sikiön ulkopuolisia vahingollisia tekijöitä voivat olla: äidin käyttämät lääkkeet raskauden alkuvaiheessa, erityisesti hormonaaliset lääkkeet, jotka häiritsevät lisääntymisjärjestelmän morfogeneesiä, säteily, erilaiset infektiot ja päihtymykset.

Seksuaalisen kehityksen häiriöiden patologinen anatomia. Sukupuolirauhasten ageneesiin kuuluu kaksi varianttia - Shereshevsky-Turnerin oireyhtymä ja "puhdas" sukurauhasten ageneesisoireyhtymä.

Shereshevsky-Turnerin oireyhtymää sairastavilla potilailla on 3 erilaista sukurauhasten rakennetta, jotka vastaavat ulkoisten sukupuolielinten kehitysastetta.

Tyyppi I: henkilöillä, joilla on infantiilit ulkoiset sukupuolielimet, sidekudosjuosteita löytyy munasarjojen tavanomaisen sijainnin kohdalta. Kohtu on alkeellinen. Putket ovat ohuet, rihmamaiset ja niissä on hypoplastinen limakalvo.

Tyyppi II: potilaat, joilla on merkkejä ulkoisten sukupuolielinten maskulinisaatiosta. Myös sukurauhaset sijaitsevat munasarjojen tavanomaisella paikalla. Ulkoisesti ne muistuttavat selkäjänteitä, mutta histologisesti ne koostuvat munasarjojen kuorta muistuttavasta kortikaalisesta alueesta ja ytimestä, jossa voi esiintyä epiteelisolujen – Leydigin solujen analogien – ryppäitä. Mesonefroksen osia on usein säilynyt ytimessä. Lisäkiveksen tiehyitä muistuttavia rakenteita löytyy joskus putkien läheltä, ts. sekä Wolffin että Müllerin tiehyiden kehittymättömät johdokset ovat olemassa.

Tyypin III rakenteelliset sukurauhaset sijaitsevat myös munasarjojen lähellä, mutta ne ovat suurempia kuin sukurauhasten langat, ja niissä on selvästi erottuvat kortikaaliset ja medullaariset vyöhykkeet. Ensimmäisessä kerroksessa esiintyy joissakin tapauksissa primaarisia follikkeleita, toisissa - alikehittyneitä siementiehyitä ilman luumenia, jotka on vuorattu erilaistumattomilla Sertolin soluilla ja erittäin harvoin yksittäisillä sukupuolisoluilla. Toisessa kerroksessa voi esiintyä sukurauhasverkoston elementtejä ja Leydigin solujen klustereita. On olemassa Wolffin ja Müllerin kanavien johdannaisia, joista jälkimmäiset ovat vallitsevia: kohtu

Leydigin solut ilmestyvät ajoissa tai jonkin verran aikaisemmin, mutta jo niiden erilaistumishetkestä lähtien havaitaan diffuusia tai nodulaarista hyperplasiaa. Morfologisesti ne eivät eroa terveiden ihmisten Leydigin soluista, mutta niissä ei esiinny Reinke-kiteitä ja lipofuskiini kertyy aikaisin.

Sekamuotoista kivesten dysgeneesiä sairastavien potilaiden sukurauhassäikeet ovat rakenteeltaan monimuotoisia: joissakin tapauksissa ne muodostuvat karkeasta kuituisesta sidekudoksesta, toisissa ne muistuttavat munasarjojen kuoren interstitiaalista kudosta ilman germinaalisia rakenteita. Pienellä osalla potilaista sukurauhassäikeet ovat samanlaisia kuin kivesten kuoren interstitiaalista kudosta, ja ne sisältävät joko sukupuolisäikeitä tai yksittäisiä siementiehyitä ilman gonosyyttejä.

Dysgeneettisten kivesten rauhassoluille on ominaista steroidogeneesientsyymien (NADP- ja NAD-tetratsoliumreduktaasit, glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi, 3P-oksisteroididehydrogenaasi, alkoholidehydrogenaasi) korkea aktiivisuus. Kolesterolia ja sen estereitä löytyy Leydigin solujen sytoplasmasta. Kuten kaikissa steroideja tuottavissa soluissa, steroidogeneesiin osallistuvien entsyymien aktiivisuuden ja lipidipitoisuuden välillä on käänteinen suhde.

Noin 1/3:lla kaikenikäisistä potilaista kehittyy kasvaimia kiveksiin ja sukurauhasiin, erityisesti vatsaontelonsisäisesti, ja niiden lähde on sukusolut. Harvemmin niitä muodostuu henkilöillä, joilla on voimakasta ulkoisten sukupuolielinten maskulinisaatiota, ja ne havaitaan vahingossa leikkauksen aikaisena tai histologisena löydöksenä. Suuret kasvaimet ovat erittäin harvinaisia. Yli 60 %:lla potilaista ne ovat mikroskooppisen pieniä. Tässä patologiassa esiintyy kahdenlaisia sukusoluista peräisin olevia kasvaimia: gonadoblastoomia ja dysgerminoomia.

Useimmilla potilailla gonadoblastoomat muodostuvat sekä gonosyyteistä että Sertolin soluista. Pahanlaatuiset variantit ovat erittäin harvinaisia. Kaikki gonadoblastoomat sisältävät joko hyvin erilaistuneita Leydigin soluja tai niiden esiasteita. Jotkut kasvaimet ovat dysgerminoomia; puolessa tapauksista ne ovat yhdistelmässä eri rakenteiden gonadoblastoomien kanssa. Strooman lymfoidikerrostuminen on niille patognomoninen. Pahanlaatuiset variantit ovat erittäin harvinaisia.

Klinefelterin oireyhtymä. Kivekset ovat jyrkästi pienentyneet, joskus ne muodostavat 10% vastaavan ikäisten terveiden miesten kivesten tilavuudesta: tiheät kosketettaessa. Histologiset muutokset ovat spesifisiä ja pelkistyvät putkimaisen laitteen atrofiseksi rappeutumiseksi. Siementiehyet ovat pieniä, niissä on kypsymättömiä Sertolin soluja, ilman sukusoluja. Vain joissakin niistä voidaan havaita spermatogeneesiä, harvoin spermiogeneesiä. Niiden erityispiirre on tyvikalvon paksuuntuminen ja skleroosi, johon liittyy ontelon asteittainen häviäminen, sekä Leydigin solujen hyperplasia, joka on suhteellista sukurauhasten pienen koon vuoksi. Näiden solujen määrä sukurauhasissa on itse asiassa pienentynyt, samalla kun niiden kokonaistilavuus eroaa vain vähän terveen miehen kiveksen tilavuudesta; tämä selittyy solujen ja niiden tumien hypertrofialla. Elektronimikroskopia erottaa neljä Leydigin solutyyppiä:

• Tyyppi I - muuttumaton, usein Reinke-kiteillä.
• Tyyppi II - epätyypillisesti erilaistuneet pienet solut, joilla on polymorfiset ytimet ja niukka sytoplasma parakiteisillä sulkeumilla; lipidipisarat ovat harvinaisia.
• Tyyppi III - runsaasti vakuoloituneita soluja, jotka sisältävät suuren määrän lipidipisaroita, mutta joissa on vähän soluorganelleja.
• Tyyppi IV - kehittymätön, heikosti kehittyneet soluorganellit. Yli 50 % on Leydigin tyypin II soluja, harvinaisimpia ovat tyypin IV solut.

Niiden morfologiset piirteet vahvistavat olemassa olevia käsityksiä toiminnallisen aktiivisuuden häiriöistä, vaikka on näyttöä siitä, että jotkut solut ovat hyperfunktionaalisia. Iän myötä niiden fokaalinen hyperplasia on niin voimakasta, että joskus näyttää siltä kuin niissä olisi adenoomia. Taudin viimeisessä vaiheessa kivekset rappeutuvat ja hyalinisoituvat.

Epätäydellinen maskulinisaatio-oireyhtymä. Sukurauhaset sijaitsevat vatsaontelon ulkopuolella. Siementiehyet ovat suuria, ja niissä esiintyy usein lisääntymiseen ja erilaistumiseen kykeneviä spermatogeenisiä elementtejä, vaikka spermatogeneesi ei koskaan pääty spermiogeneesiin. Androidimuodossa Leydigin solujen hyperplasiaa havaitaan harvoin, ja joille, kuten kivesten feminisaatio-oireyhtymässä (TFS), on ominaista 3beta-oksisteroididehydrogenaasin vika. Ilmeisesti riittävä määrä Leydigin soluja ja niiden korkea toiminnallinen aktiivisuus biosynteesin luonteen häiriintymisestä huolimatta tarjoavat silti riittävän androgeenisen aktiivisuuden kiveksille. Tietojemme mukaan näiden potilaiden sukurauhasiin ei muodostu kasvaimia.

Kivesten feminisaatio-oireyhtymä. Histologisesti kiveksissä näkyy tunica albuginean paksuuntumista ja suuri määrä melko suuria siementiehyitä, joilla on paksuuntunut ja hyalinisoitunut tyvikalvo. Kiveksen epiteeliä edustavat Sertolin solut ja sukupuolisolut. Sukusolujen kehitysaste riippuu alkiosolujen lukumäärästä ja kunnosta: suhteellisen suuren spermatogonioiden määrän läsnä ollessa Sertolin solut ovat pääasiassa hyvin erilaistuneita; gonadien puuttuessa spermatideja muodostuu hyvin harvoin. Sukurauhasten rauhaskomponenttia edustavat tyypilliset Leydigin solut, jotka ovat usein merkittävästi hyperplastisia. Näiden solujen sytoplasma sisältää usein lipofuskiinia. Oireiden epätäydellisessä muodossa Leydigin solujen hyperplasiaa esiintyy yli puolella potilaista. Molempien oireyhtymävarianttien soluille on ominaista steroidogeneesiä varmistavien entsyymien, alkoholidehydrogenaasin, glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin, NADP:n ja NAD-tetratsoliumreduktaasien, korkea aktiivisuus. Steroidogeneesin spesifisimmän entsyymin, 3beta-oksisteroididehydrogenaasin, aktiivisuus on kuitenkin jyrkästi vähentynyt, mikä selvästi viittaa yhden androgeenibiosynteesin varhaisvaiheen häiriintymiseen. Voidaan havaita 17-ketosteroidireduktaasin vika, jonka puuttuminen johtaa testosteronin muodostumisen häiriintymiseen. Elektronimikroskoopilla Leydigin solut ovat aktiivisesti toimivia steroidien tuottajia.

Kiveksissä esiintyvät kasvaimet esiintyvät vain täydellisessä STF:n muodossa. Niiden lähde on tubulaarinen laite. Kasvaimen kehityksen alkuvaihe on siementiehyiden nodulaarinen hyperplasia, joka on usein monipesäkkeinen. Tällaisissa sukurauhasissa muodostuu sertoliooma-tyyppisiä adenoomia, joilla on oma kapseli (tubulaariset adenoomat). Leydigin solut sijaitsevat usein hyperplasian pesäkkeissä ja adenoomissa. Joissakin tapauksissa muodostuu trabekulaarisen tai sekarakenteen omaavia arrenoblastoomia. Kasvaimet ovat yleensä hyvänlaatuisia, vaikka pahanlaatuisia sertolioomeja ja gonadoblastoomia on kuvattu. On kuitenkin olemassa käsitys, että STF:n kasvaimet tulisi luokitella hamartoomeiksi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]