Rasilez

Rasilez on reniinin estäjä.

[ 1 ]

Viitteitä Rasileza

Käytetään verenpaineen alentamiseen verenpainetaudin kehittyessä.

Julkaisumuoto

Vapautuminen tabletteina; 7 kappaletta läpipainopakkauksessa. Erillisessä pakkauksessa on 2 tai 4 läpipainopakkauslevyä. Se voidaan vapauttaa myös 14 tabletin läpipainopakkauksessa; tässä tapauksessa pakkaukseen laitetaan 1 tai 2 tällaista läpipainopakkauslevyä.

Rasilez nst

Rasilez NST on RAS-järjestelmään vaikuttava lääke. Lääkettä käytetään yhdessä hydroklooritiatsidin kanssa.

Sitä käytetään primaarisen hypertension hoitoon henkilöillä, joiden verenpainetta ei ole hallinnassa riittävästi (kun käytetään aliskireeniä tai hydroklooritiatsidia monoterapiana) tai henkilöillä, joiden verenpainetta on hallinnassa riittävästi (kun käytetään hydroklooritiatsidia ja aliskireeniä, joita otetaan yhdistelmänä – annoksina, jotka ovat samanlaisia kuin yhdistelmälääkkeellä havaitut annokset).

Farmakodynamiikka

Aliskireeni on tehokas ei-peptidinen ihmisen reniinin estäjä (suora selektiivinen aine, jolla on voimakas vaikutus).

Estämällä reniinientsyymiä, vaikuttava aine aliskireeni estää RAA-järjestelmän toimintaa välittömästi sen aktivoitumishetkellä. Tämä tapahtuu estämällä angiotensiinigeenin muuntumista angiotensiini I:ksi ja samalla vähentämällä angiotensiini I:n ja II:n pitoisuuksia.

Muut reniini-angiotensiini-alkalijärjestelmän (RAAS) toimintaa estävät lääkkeet (kuten ACE:n estäjät ja angiotensiini II:n salpaajat) aiheuttavat kompensatorisen plasman reniiniaktiivisuuden lisääntymisen. Aliskireeni sitä vastoin vähentää tämän entsyymin aktiivisuutta kohonneesta verenpaineesta kärsivillä henkilöillä (noin 50–80 %). Samanlainen vaikutus havaittiin aliskireenin ja muiden verenpainelääkkeiden yhteiskäytössä. Tämän plasman reniiniaktiivisuuteen kohdistuvan vaikutuksen eron lääketieteellistä merkitystä ei ole vielä selvitetty.

Farmakokinetiikkaa

Lääkkeen annon jälkeen aliskireeni imeytyy ja huippupitoisuus saavutetaan 1–3 tunnissa. Aineen biologinen hyötyosuus on noin 2–3 %. On otettava huomioon, että liian rasvainen ruoka pienentää huippupitoisuutta 85 % ja AUC-arvoa 70 %.

Vakaan tilan plasmapitoisuudet havaitaan 5–7 päivän kuluttua kerta-annoksesta päivässä. Rasilezin vakaan tilan arvot ovat noin kaksinkertaiset aloitusannoksen jälkeen saavutettuihin arvoihin verrattuna.

Prekliiniset testit ovat osoittaneet, että MDR1/Mdr1a/1b (P-glykoproteiini) on tärkein aliskireenin suoliston imeytymiseen ja sapen kautta tapahtuvaan eliminaatioon osallistuva effluksijärjestelmä.

Tabletin annon jälkeen keskimääräinen jakautumistilavuus (vakaan tilan arvo) on noin 135 l, mikä osoittaa, että lääkkeen vaikuttava aine jakautuu hyvin ekstravaskulaarisessa ympäristössä.

Komponentin synteesi plasman proteiinin kanssa on melko kohtuullista (noin 47-51%). Konsentraatioindikaattorit eivät vaikuta siihen.

Puoliintumisaika on noin 40 tuntia (vaihteluväli 34–41 tuntia). Aliskireeni erittyy pääosin muuttumattomana ulosteeseen (78 %). Noin 1,4 % lääkeannoksesta metaboloituu (CYP3A4-entsyymin kautta). Suun kautta annon jälkeen 0,6 % annoksesta erittyy virtsaan. Keskimääräinen puhdistumanopeus laskimonsisäisen injektion jälkeen on noin 9 l/tunti.

Aliskireenin altistusparametrit suurenevat enemmän kuin suhteessa annoksen suurenemiseen. Kerta-annosalueella 75–600 mg annoksen kaksinkertaistaminen johti huippupitoisuuden ja AUC-arvon nousuun (2,6- ja 2,3-kertaisesti).

Lääkkeen epälineaarisuus vakaan tilan parametreilla voi olla vieläkin selvempi. Mekanismia, joka aiheuttaa poikkeamia lääkkeen lineaarisuudessa, ei ole voitu määrittää. Syynä voi olla kantajien kyllästyminen imeytymiskohdassa tai maksan ja sapen erittymisreitti.

Annostus ja antotapa

On suositeltavaa ottaa 150 mg lääkettä kerran päivässä. Ihmiset, joiden verenpainetta ei voida hallita riittävästi, voivat suurentaa annoksen 300 mg:aan kerta-annoksena päivässä.

Lääkkeen hypotensiivinen vaikutus kehittyy kahden viikon kuluessa (noin 85–90 %) lääkkeen ottamisen aloittamisesta kerta-annoksena 150 mg.

Rasilezia voidaan käyttää myös yhdessä muiden verenpainelääkkeiden kanssa (ainoat poikkeukset ovat ACE:n estäjät sekä angiotensiini II -reseptorin salpaajat (ARB-lääkkeet) diabetesta sairastavilla tai munuaisongelmista kärsivillä henkilöillä (SCF-aika on <60 ml/minuutti/1,73 m2 ⁾.

Lääke on suositeltavaa ottaa kevyen ruoan kanssa. Tabletit on myös suositeltavaa ottaa samaan aikaan joka päivä. Rasilez-hoidon aikana on tärkeää pidättäytyä greippimehun juomisesta.

[ 2 ]

Käyttö Rasileza raskauden aikana

Aineen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoa. Rasilezilla ei ollut teratogeenista vaikutusta eläinkokeissa. Muut lääkkeet, joilla on suora vaikutus reniini-angiotensiini-algoritmin (RAAS) toimintaan, ovat aiheuttaneet vakavien synnynnäisten epämuodostumien kehittymistä sekä vastasyntyneiden kuolemia.

Kuten muitakin reniini-angiotensiini-alfa-alfa-järjestelmään suoraan vaikuttavia lääkkeitä, Rasilezia ei tule käyttää raskautta suunniteltaessa tai ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Se on myös vasta-aiheinen toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana. Määrättäessä mitä tahansa edellä mainittuun ryhmään kuuluvaa lääkettä on tarpeen varoittaa raskautta suunnittelevia mahdollisista komplikaatioista lääkkeen käytön aikana raskauden aikana. Lääke on tarpeen lopettaa, jos raskaus havaitaan hoidon aikana.

Ei ole tietoa aliskireenin erittymisestä rintamaitoon, joten lääkkeen käyttö imetyksen aikana on kielletty.

Vasta

Tärkeimmät vasta-aiheet ovat:

• yliherkkyys lääkkeen vaikuttavalle aineelle tai jollekin sen lisäaineelle;
• aliskireenin käytöstä johtuva angioedeema aiemmin;
• idiopaattinen tai perinnöllinen Quincken turvotusmuoto;
• aliskireenin yhdistelmä itrakonatsolin tai siklosporiinin kanssa (ne ovat erittäin tehokkaita P-gp-elementin estäjiä), samoin kuin muut voimakkaat P-gp-komponentin estäjät (esimerkiksi kinidiinin kanssa);
• lääkkeen yhdistelmähoito angiotensiinijohtimia estävien lääkkeiden tai ACE-estäjien kanssa – diabetesta tai munuaisten vajaatoimintaa sairastaville (SCF <60 ml/minuutti/1,73 m2 ⁾;
• alle 2-vuotiaille vauvoille.

Sivuvaikutukset Rasileza

Lääkkeen käyttö voi aiheuttaa tiettyjen sivuvaikutusten esiintymisen:

• immuunireaktiot: anafylaktisia reaktioita ja yliherkkyysoireita esiintyy toisinaan;
• tasapaino ja kuuloelimet: huimausta voi joskus esiintyä;
• sydämen toiminnan häiriöt: huimausta havaitaan usein; harvemmin esiintyy ääreisturvotusta ja takykardiaa;
• verisuonijärjestelmän reaktiot: paineen laskua havaitaan toisinaan;
• hengityselimet: yskää voi esiintyä;
• Ruoansulatuskanavan häiriöt: ripulia esiintyy usein. Oksentelua tai pahoinvointia voi esiintyä.
• maksan ja sappiteiden reaktiot: maksan toimintahäiriöitä voi esiintyä, samoin kuin hepatiittia, keltaisuutta tai maksan vajaatoimintaa;
• ihonalaiset kerrokset sekä iho: joskus iho-oireita esiintyy, mukaan lukien Stevens-Johnsonin tai Lyellin oireyhtymät, kutina ja ihottumat sekä urtikaria, ja lisäksi suun limakalvolla ilmenee oireita. Joskus kehittyy eryteemaa tai Quincken turvotusta;
• sidekudosten ja tuki- ja liikuntaelimistön reaktiot: nivelkipuja esiintyy usein;
• virtsatiejärjestelmä ja munuaiset: joskus kehittyy munuaisten toimintahäiriö tai akuutti munuaisten vajaatoiminta;
• Laboratoriotulokset: useimmiten havaitaan hyperkalemiaa. Harvemmin maksaentsyymien tasot nousevat. Harvoin hemoglobiini- tai hematokriittitasot laskevat ja lisäksi veren kreatiniinitasot nousevat.

Yliannos

Lääkkeen yliannostuksesta on rajallisesti tietoa. Voidaan olettaa, että todennäköisin seuraus yliannostuksesta on verenpaineen lasku, joka johtuu aliskireenin verenpainetta alentavista ominaisuuksista. Jos oireista verenpaineen laskua ilmenee, on annettava tukihoitoa.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Kliiniset testit ovat osoittaneet, että lääkkeellä ei ole farmakokineettistä vuorovaikutusta seuraavien aineiden kanssa: selekoksibi asenokumarolin kanssa, sekä allopurinoli ja atenololi pioglitatsonin kanssa ja hydroklooritiatsidi isosorbidi-5-mononitraatin kanssa.

Tietyt lääkkeet yhdessä aliskireenin kanssa voivat muuttaa sen huippupitoisuutta (20–30 %) tai AUC-arvoa. Näitä ovat metformiini (laskee huippuarvoa 28 %), amlodipiini (laskee 29 %) ja simetidiini (lisää 19 %).

Yhdistelmä atorvastatiinin kanssa johti lääkkeen huippuarvojen ja AUC-arvon 50 %:n nousuun. Rasilezilla ei ole merkittävää vaikutusta metformiinin, atorvastatiinin ja amlodipiinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Tämän seurauksena annostusta ei tarvitse muuttaa, kun näitä lääkkeitä käytetään yhdessä aliskireenin kanssa.

Rasilezin käyttö samanaikaisesti digoksiinin kanssa voi hieman pienentää sen biologista hyötyosuutta.

Alustavien tietojen mukaan irbesartaani saattaa pienentää lääkkeen huippupitoisuutta ja AUC-arvoja.

Yhteisvaikutus CYP450-elementin kanssa.

Vaikuttava aine ei estä CYP450-isoentsyymejä (eikä CYP1A2:ta 2C8:n kanssa, sekä 2C9:ää ja 2C19:ää 2D6:n kanssa, 2E1:tä 3A:n kanssa). Lisäksi se ei indusoi CYP3A4-elementtiä. Siksi ei ole syytä olettaa, että aliskireeni vaikuttaisi näiden entsyymien indusoimien, estävien tai metaboloimien lääkkeiden AUC-arvoon.

Aliskireenin metabolia hemoproteiini P450 -entsyymien kautta on vähäistä, joten yhteisvaikutusten kehittymistä CYP450-isoentsyymien eston tai stimulaation jälkeen ei odoteta. CYP3A4-elementin estäjät vaikuttavat kuitenkin melko usein P-gp:hen. Tämän perusteella voidaan odottaa aliskireenin AUC-arvon nousua yhteiskäytössä CYP3A4-elementin estäjien kanssa, jotka hidastavat P-gp:n vaikutusta.

Vuorovaikutus P-gp-elementin kanssa.

Prekliiniset testit ovat osoittaneet, että MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on tärkein aliskireenin imeytymiseen suolistossa ja eliminaatioon sapen kautta osallistuva effluksijärjestelmä. Kliiniset testit ovat osoittaneet, että rifampisiini (P-gp:n indusoija) vähentää aliskireenin biologista hyötyosuutta noin 50 %. Muut P-gp:n indusoijat (kuten mäkikuisma) voivat myös vähentää lääkkeen biologista hyötyosuutta.

Vaikka tällaisia tutkimuksia ei ole tehty aliskireenilla, tiedetään, että P-gp-komponentilla on myös merkittävä rooli useiden substraattien kudosottokyvyssä ja että P-gp:tä estävät aineet voivat suurentaa kudos-plasma-suhteita. Tämä mahdollistaa sen, että P-gp-komponentin estäjillä on suurempi vaikutus kudosten lääkeainepitoisuuksiin (niiden lisääminen) kuin plasmapitoisuuksiin. Lääkeyhteisvaikutusten mahdollisuus P-gp:n kohdalla riippuu todennäköisesti tämän kuljettajan eston tasosta.

Substraatit tai lääkkeet, jotka estävät P-gp:tä (heikko teho).

Merkittäviä yhteisvaikutuksia ei havaittu digoksiinin, simetidiinin, amlodipiinin tai atenololin kanssa. Atorvastatiinin (80 mg) kanssa yhdistettynä aliskireenin (300 mg) vakaan tilan huippupitoisuus ja AUC-arvot nousivat 50 %. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että P-gp on Rasilezin biologisen hyötyosuuden tärkein määräävä tekijä.

Lääkkeet, joilla on kohtalainen P-gp:tä estävä vaikutus.

Lääkkeen (300 mg:n annoksella) yhdistelmä ketokonatsolin (200 mg:n annoksella) tai verapamiilin (240 mg:n annoksella) kanssa nosti sen huippupitoisuuksia plasmassa (97 %) ja AUC-arvoja (76 %). Aliskireenin plasmapitoisuuksien odotetaan muuttuvan samassa määrin kuin kaksinkertaisen Rasilez-annoksen käytön yhteydessä. Kliiniset testit ovat osoittaneet, että aliskireenin sietokyky enintään 600 mg:n annoksiin (kaksinkertainen suositeltuun annokseen verrattuna) oli vähäinen.

Prekliiniset kokeet ovat osoittaneet, että lääkkeen ja ketokonatsolin yhdistelmä tehostaa aliskireenin imeytymistä ruoansulatuskanavasta ja heikentää myös aineen erittymistä sapen kautta. P-gp:n estäjien käytön odotetaan kuitenkin lisäävän aineen pitoisuutta kudoksissa enemmän kuin plasmassa. Tässä suhteessa on tarpeen yhdistää lääke varoen ketokonatsolin tai muiden P-gp:n estäjien (joilla on kohtalainen vaikutus) - kuten telitromysiinin, amiodaronin sekä erytromysiinin ja klaritromysiinin - kanssa.

P-gp:n estäjät (voimakkaat).

Vapaaehtoisilla tehdyt kerta-annoksen yhteisvaikutustestit osoittivat, että siklosporiini (200 ja 600 mg) suurensi aliskireenin (75 mg) huippupitoisuuksia noin 2,5-kertaisesti ja AUC-arvoa noin 5-kertaisesti. Suurempia aliskireeniannoksia käytettäessä voi esiintyä myös suurenevia pitoisuuksia.

Itrakonatsoli 100 mg:n annoksella nosti vapaaehtoisilla lääkkeen huippupitoisuuksia (150 mg:n annoksella) 5,8-kertaisesti ja AUC-tasoa 6,5-kertaisesti. Tästä syystä Rasilezin käyttö yhdessä voimakkaiden P-gp:n estäjien kanssa on kielletty.

Polypeptidi-orgaanisten anionikuljettajien estäjät.

Prekliiniset testit viittaavat siihen, että aliskireeni on TPOA:n substraatti, mikä viittaa mahdollisiin yhteisvaikutuksiin TPOA:n estäjien kanssa, kun näitä lääkkeitä käytetään yhdessä.

Torasemidi furosemidin kanssa.

Furosemidin ja aliskireenin yhdistetty oraalinen anto ei vaikuta jälkimmäisen farmakokineettisiin ominaisuuksiin, mutta furosemidin vaikutus heikkenee noin 20–30 % (tutkimuksia aliskireenin vaikutuksesta furosemidiin laskimoon tai lihakseen annettuna ei ole tehty).

Kun furosemidia (60 mg vuorokaudessa) annettiin useita kertoja yhdessä aliskireenin (300 mg vuorokaudessa) kanssa sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille, virtsaan erittyvän natriumin määrä ja virtsan määrä vähenivät ensimmäisten 4 tunnin aikana (31 % ja 24 %) verrattuna tilanteisiin, joissa käytettiin pelkkää furosemidia. Aliskireenin (300 mg) ja furosemidin yhdistelmää käyttäneiden potilaiden keskipaino oli suurempi kuin pelkkää furosemidia käyttäneiden potilaiden (84,6/83,4 kg).

Kun lääkettä käytettiin 150 mg:n annoksella, furosemidin tehossa ja farmakokineettisissä parametreissa ei havaittu merkittäviä muutoksia.

Olemassa olevissa kliinisissä tiedoissa ei ole tietoa aliskireenin ja torasemidin yhdistelmästä suurina annoksina. Tiedetään, että torasemidin erittyminen munuaisten kautta tapahtuu epäsuorasti orgaanisten anionikuljettajien osallistumisen kautta. Munuaisten kautta erittyy hyvin pieniä aliskireeniannoksia, ja vain 0,6 % aineen annoksesta havaitaan virtsassa suun kautta otettavan lääkkeen yhteydessä. Koska on kuitenkin havaittu, että aliskireeni on orgaanisen anionikuljettajapolypeptidi 1A2:n (OATP1A2) substraatti, torasemidin plasmapitoisuuden lasku aliskireenin vaikutuksesta on mahdollisesti mahdollista (se vaikuttaa imeytymisprosessiin).

Potilailla, jotka käyttävät aliskireeniä samanaikaisesti torasemidin tai furosemidin (suun kautta) kanssa, näiden lääkkeiden vaikutuksia on seurattava tarkasti hoidon alussa tai edellä mainittujen lääkkeiden annoksia muutettaessa. Tämä on tarpeen kudosnesteiden tilavuuksien muutosten ja mahdollisen nesteylikuormituksen välttämiseksi.

Käytä yhdessä tulehduskipulääkkeiden (NSAID) kanssa.

Kuten muidenkin RAS-toimintaan vaikuttavien lääkkeiden käytön yhteydessä, tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käytön yhteydessä aliskireenin verenpainetta alentavat ominaisuudet voivat heikentyä.

Joillakin munuaisongelmista kärsivillä henkilöillä (iäkkäillä potilailla, nestehukka) tällaisten lääkkeiden yhdistelmä voi myöhemmin heikentää munuaisten toimintaa (esimerkiksi akuuttia munuaisten vajaatoimintaa; tämä sairaus on usein korjattavissa). Tämän vuoksi näitä lääkkeitä on käytettävä varoen (erityisesti iäkkäillä potilailla).

Seerumin kaliumpitoisuuksiin vaikuttavat lääkkeet.

Kun Rasilezia käytetään samanaikaisesti kaliumia säästävien diureettien, kaliumlisien, kalsiumia sisältävien suolankorvikkeiden ja muiden kaliumpitoisuuksiin vaikuttavien aineiden (esimerkiksi hepariinin) kanssa, kaliumpitoisuudet voivat nousta. Jos tällainen hoito on tarpeen, se tulee suorittaa erittäin varoen.

Reniini-angiotensiini-alkalijärjestelmän (RAAS) toiminnan kaksoisesto ARB-lääkkeillä, aliskireenillä tai ACE-estäjillä.

Kliinisten tutkimusten tulokset ovat osoittaneet, että reniini-angiotensiini-alkaloidijärjestelmän (RAAS) toiminnan kaksoisesto yhdistämällä aliskireeniä ARB-lääkkeisiin tai ACE-estäjiin lisää haittavaikutusten (kuten aivohalvauksen, hypotension, munuaisten toiminnan heikkenemisen (esim. akuutin munuaisten vajaatoiminnan) ja hyperkalemian) esiintyvyyttä verrattuna pelkkiin ARB-lääkkeisiin monoterapiana.

[ 3 ], [ 4 ]

Varastointiolosuhteet

Rasilez tulee säilyttää paikassa, jossa kosteus ei pääse tunkeutumaan, ja lisäksi lasten ulottumattomissa. Lämpötila-arvot - enintään 30 °C.

[ 5 ]

Säilyvyys

Rasilezia voidaan käyttää kahden vuoden ajan lääkkeen valmistuspäivästä.