Systeemisen lupus erythematosuksen syyt

Systeemisen lupus erythematosuksen kehittymisen syyt ovat edelleen epäselviä, mikä vaikeuttaa diagnoosin tekemistä ja hoitoa. Oletetaan, että taudin kehittymiseen vaikuttavat useat endo- ja eksogeeniset tekijät.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Geneettinen alttius ja systeeminen lupus erythematosus

Perinnöllisyyden roolia todistaa:

• systeemisen lupus erythematosuksen korkea esiintyvyys potilaiden perheissä (7–12 % tapauksista ensimmäisen ja toisen asteen sukulaisilla);
• korkeampi konkordanssi (molempien kaksosten kumppanien kiintymyksen esiintymistiheys) yksitsygoottisilla kaksosilla (69 %) verrattuna kaksitsygoottisiin kaksosiin (2 %);
• antinukleaaristen vasta-aineiden, hypergammaglobulinemian, väärän positiivisen Wasserman-reaktion jne. havaitseminen potilaiden kliinisesti oireettomilla sukulaisilla.

Systeemisen lupus erythematosuksen kehittymiseen liittyvä geneettinen alttius johtuu luultavasti altistavien geenien periytymisestä, joista jokainen määrittää jonkin immuunivasteen osa-alueen, immuunikompleksin puhdistumisen, apoptoosin, tulehduksen säätelyn jne. Näiden itsenäisesti eriytyvien viallisten geenien erilaiset yhdistelmät aiheuttavat erilaisia immuunivasteen häiriöitä, mikä johtaa patologisiin prosesseihin ja tiettyjen taudin kliinisten oireiden ilmaantumiseen.

Systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla potilailla on korkea spesifisten geneettisten markkerien esiintyvyys. HLA-DR2:n tai HLA-DR3:n kantaminen itsenäinenkin lisää systeemisen lupus erythematosuksen kehittymisen riskiä 2–3-kertaisesti, ja Al-, B8- ja DR3-haplotyyppien esiintyminen määrittää 10-kertaisen riskin kasvun valkoihoisilla. Systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla potilailla on havaittu yhteyttä joidenkin DQ-lokuksen geenien alleelien ja spesifisten vasta-aineiden, erityisesti DNA-vasta-aineiden, AT-Sm-antigeenin vasta-aineiden, Ro- ja La-antigeenien vasta-aineiden jne., läsnäoloon.

Systeemisen lupus erythematosuksen kehittymisen ja geneettisesti määräytyvän erilaisten komplementtikomponenttien (Clq, C2, C4) puutteen välillä on havaittu yhteys, joka liittyy immuunikompleksin heikentyneeseen puhdistumaan. "C4A-null-alleelin" esiintyminen liittyy useimmissa tapauksissa HLA-luokan III alueen segmentin deleetioon, mukaan lukien C4A- ja CYP21A-geenit. C4:n täydellinen puuttuminen (molempien lokusten homotsygoottisuuden seurausta) lisää 17-kertaisesti systeemisen lupus erythematosuksen kehittymisriskiä.

Systeemisen lupus erythematosuksen ja sytokiinigeenien polymorfismin, erityisesti TNF-a:n, IL-1Ra-geenin (IL-1-reseptorin antagonisti), IL-10-promoottorigeenin jne., välillä on havaittu yhteys.

On osoitettu, että tietyt IgG-alaluokkiin sitoutuvat FcyRIIa- ja FcyIIIA-reseptorigeenien alleelit liittyvät puhdistuman heikkenemiseen ja systeemisen lupus erythematosuksen immuunikompleksivälitteisten ilmentymien, erityisesti lupusnefriitin, kehittymiseen.

Pistemutaatioita on löydetty geenin rakenteesta, joka vaikuttaa tehokkaan komplementin aktivaation kannalta välttämättömän lektiinin seerumipitoisuuteen.

Aineenvaihduntaominaisuuksilla on todennäköisesti tietty rooli; erityisesti systeemisen lupus erythematosuksen ja glutationi-S-transferaasientsyymigeenin "nolla-alleelien" välillä on havaittu yhteys.

Hormonaaliset tekijät systeemisen lupus erythematosuksen kehittymisessä

Sukupuolihormonien rooli systeemisen lupus erythematosuksen etiologiassa johtuu niiden vaikutuksesta immuunivasteeseen: estrogeenit edistävät immunologista hyperreaktiivisuutta B-solujen polyklonaalisen aktivaation ja lisääntyneen AT-synteesin vuoksi, kun taas androgeenit päinvastoin vaikuttavat immunosuppressiivisesti vähentäen vasta-aineiden muodostumista ja tukahduttaen solureaktioita. Tämä liittyy naisten vallitsevaan systeemistä lupus erythematosusta sairastavien potilaiden keskuudessa, taudin puhkeamisen ja kuukautisten alkamisen väliseen suhteeseen murrosikäisillä tytöillä sekä taudin aktiivisuuden lisääntymiseen raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen.

Systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla lisääntymisikäisillä naisilla havaitaan alhaisia testosteroni- ja progesteronitasoja sekä korkeita estrogeenitasoja; molemmilla sukupuolilla potilailla havaitaan kohonneita prolaktiinitasoja ja alhaisia dehydroepiandrosteronitasoja.

Ympäristötekijät

Ensisijaisen tärkeää on insolaatio, jonka vaikutus usein provosoi systeemisen lupus erythematosuksen puhkeamista ja sitä seuraavia pahenemisvaiheita. UV-säteily johtaa ihosolujen DNA:n hajoamiseen, mikä alkaa osoittaa antigeenimääritystä, stimuloi keratinosyyttien apoptoosia, johon liittyy ribonukleoproteiinien ilmentyminen niiden pinnalla, häiritsee solukalvon fosfolipidien aineenvaihduntaa, stimuloi B-soluja ja aiheuttaa autoimmuunireaktioita alttiilla henkilöillä. UV-säteily lisää IL-1:n, IL-3:n, IL-6:n ja TNF-alfan vapautumista, mikä edistää paikallisen tulehduksen kehittymistä, ja lisää myös immuunivasteen kokonaistasoa.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Infektio

Potilailla on usein korkeita vasta-ainepitoisuuksia Epstein-Barr-virusta, retroviruksia ja muita viruksia vastaan, mukaan lukien AT:tä ihmisen HLA-antigeeneille homologisia proteiinialueita vastaan, ilman ilmeistä infektiota, mikä viittaa niiden mahdolliseen rooliin systeemisen lupus erythematosuksen laukaisevina tekijöinä. Todennäköisimmin kohonneet vasta-ainepitoisuudet viruksia vastaan ovat seurausta B-solujen polyklonaalisesta aktivaatiosta, eivätkä todiste niiden spesifisestä roolista taudin synnyssä.

Epäsuoria todisteita bakteeri-infektion roolista ovat joidenkin bakteerien DNA:n kyky stimuloida antinukleaaristen autovasta-aineiden synteesiä, systeemisen lupus erythematosuksen pahenemisvaiheiden usein kehittyminen bakteeri-infektion jälkeen jne.