Tulehdukselliset myopatiat - Hoito

Tulehduksellisten myopatioiden hoito

Lääkkeiden käyttö tulehduksellisissa myopatioissa on empiiristä. Niiden tehokkuutta ei ole vahvistettu laajoissa kaksoissokkoutetuissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa. Lisäksi monissa kliinisissä tutkimuksissa ei ole tunnistettu dermatomyosiittia ja polymyosiittia sairastavien potilaiden alaryhmiä. Siksi tiettyjen hoitojen kulku ja todellinen tehokkuus kussakin näistä eri sairauksista on edelleen epäselvää. Siksi nykyiset hoito-ohjelmat perustuvat usein yksittäisiin tapausselostuksiin. Kattavien tietojen puutteesta huolimatta useimmat asiantuntijat ovat yhtä mieltä siitä, että immunosuppressiivinen hoito on tehokasta monilla tulehduksellisia myopatioita sairastavilla potilailla. Tämä aiheuttaa eettisiä vaikeuksia näiden lääkkeiden laajojen kontrolloitujen tutkimusten tekemisessä tulevaisuudessa. Tällaiset tutkimukset ovat kuitenkin erittäin tärkeitä arvioitaessa uusien, spesifisempien lähestymistapojen tehokkuutta tulehduksellisten myopatioiden hoidossa, jotka kohdistuvat immunologisiin "kohteisiin", joita ei tällä hetkellä tutkita (esim. komplementin välittämä humoraalinen "hyökkäys" perimysiaalisiin verisuoniin dermatomyosiitissa tai oligoklonaalinen sytotoksinen T-lymfosyyttien hyökkäys lihassyihin polymyosiitissa).

Sekä dermatomyosiitin että polymyosiitin hoito aloitetaan yleensä kortikosteroideilla. Oraalisen prednisolonin aloitusannokset vaihtelevat 30–100 mg/vrk, mutta aggressiivisempi lähestymistapa on parempi, koska mitä suurempi kokonaisannos on, sitä suurempi on kliininen hyöty hoidon ensimmäisten kuukausien aikana. Lisäksi mitä aikaisemmin hoito aloitetaan, sitä parempi on todennäköisesti tulos. Myöhäinen hoidon aloittaminen heikentää sen tehoa. Prednisolonia annetaan yleensä kerran vuorokaudessa aamulla (80–100 mg tai 1 mg/kg) 4–6 viikon ajan, kunnes lihasvoima paranee ja/tai kreatiinikinaasi (CK) -pitoisuudet alkavat laskea. Vaikka kreatiinikinaasi (CK) -pitoisuuksien laskun on raportoitu yleensä edeltävän lihasvoiman lisääntymistä, olemme nähneet useita potilaita, joilla kreatiinikinaasi (CK) -aktiivisuuden lasku tapahtui jonkin ajan kuluttua lihasheikkouden paranemisesta. Näin ollen kortikosteroidiannosta määritettäessä voidaan luottaa molempiin indikaattoreihin, mutta kliinistä vastetta pidetään luotettavampana kuin yhden tai toisen laboratorioindikaattorin muutosta.

Jos vaste on suotuisa eikä ei-toivottuja sivuvaikutuksia ole, prednisolonin annosta voidaan vähitellen pienentää 20 mg:lla 3–4 viikon välein, kunnes saavutetaan ylläpitoannos 15–20 mg päivässä tai 30 mg joka toinen päivä (yleensä 4–6 kuukauden kuluttua). Seuraavat annoksen pienennykset tehdään hyvin hitaasti – 2,5 mg (päivittäiseen käyttöön) tai 5 mg (joka toinen päivä) 4–6 viikon välein, edellyttäen, että terapeuttinen vaikutus säilyy tai lisääntyy. Vaikutuksen ylläpitäminen vaatii usein prednisolonin ylläpitoannoksen (< 10–20 mg joka toinen päivä) ottamista useiden kuukausien ajan, jopa potilailla, jotka ovat reagoineet hyvin steroideihin. Retrospektiivinen analyysi kortikosteroidien ja muiden suun kautta otettavien immunosuppressanttien tehosta 113 tulehduksellista myopatiaa sairastavalla potilaalla osoitti, että dermatomyosiitti reagoi paremmin prednisolonihoitoon: 30 %:lla potilaista oireet hävisivät kokonaan, 60 %:lla oli osittainen vaikutus ja vain 10 % potilaista oli resistenttejä hoidolle. Polymyosiittipotilailla oireiden täydellinen regressio havaittiin 10 %:lla potilaista, osittainen paraneminen 73 %:lla ja ei vaikutusta 17 %:lla. Myosiitissa, jossa oli inkluusiota, nämä luvut olivat 0 %, 58 % ja 42 %.

Vaikeissa tapauksissa käytetään usein suuria annoksia laskimonsisäistä metyyliprednisolonia (1 g/vrk). Vaikka kontrolloituja tutkimuksia, joissa vertailtaisiin oraalisen ja laskimonsisäisen antotavan tehokkuutta, ei ole tehty, suurten laskimonsisäisten steroidiannosten korkea teho tulehdussairauksissa, jotka oletettavasti liittyvät immunologisiin mekanismeihin (esim. vaskuliitti ja sidekudossairaudet), oikeuttaa tämän menetelmän käytön dermatomyosiitin ja polymyosiitin hoidossa. Kokemus osoittaa, että metyyliprednisolonin päivittäinen anto (1 g laskimoon aamulla 2 tunnin ajan) 3-5 päivän ajan mahdollistaa tulehdusprosessin varhaisen ja aktiivisen lievityksen. Tämä hoitomenetelmä voidaan toteuttaa päiväsairaalassa, edellyttäen, että elektrolyyttitasoja, glukoosia, elintoimintoja ja haitallisia emotionaalisia reaktioita seurataan tarkasti. Joissakin tapauksissa suurten kortikosteroidiannosten käyttö on lopetettava vaikean hyperaktiivisuuden tai päinvastoin vaikean masennuksen kehittymisen vuoksi. Laskimonsisäisen annon päätyttyä potilaat siirretään suun kautta otettavaan prednisoloniin. Aluksi määrätään suhteellisen suuri annos - 80 mg/vrk, jota potilaat ottavat 2 viikon ajan. Annosta pienennetään sitten vähitellen, ensin 60 mg:aan/vrk (3–4 viikon ajan), sitten 50 mg:aan/vrk (3–4 viikkoa) ja 40 mg:aan/vrk (3–4 viikkoa). Vaihtoehto tälle hoito-ohjelmalle on toistuva metyyliprednisolonin kerta-annos ("tehoste") laskimonsisäisesti 3–4 viikon välein, mutta tämä lähestymistapa on kalliimpi ja käytännössä vähemmän kätevä.

Jos objektiivisia paranemisen merkkejä (lihasvoiman lisääntyminen) ei ole havaittavissa 3 kuukauden kuluttua oraalisen tai laskimonsisäisen kortikosteroidihoidon aloittamisesta, voidaan diagnosoida kortikosteroidiresistenssi – tässä tapauksessa lääkkeen lopettamista tulee nopeuttaa.

Kortikosteroideja määrättäessä potilasta on tutkittava huolellisesti, jotta voidaan sulkea pois samanaikaiset sairaudet, jotka lisäävät haittavaikutusten riskiä. Kortikosteroidit ovat vasta-aiheisia diabeteksen, gastriitin, mahahaavan, valtimoverenpainetaudin, osteoporoosin tai infektion yhteydessä komplikaatioiden riskin vuoksi. Mutta jopa näiden sairauksien puuttuessa kortikosteroidihoidon aikana voi esiintyä sivuvaikutuksia, kuten painonnousua, heikentynyttä glukoosinsietoa, Cushingin oireyhtymää, korkeaa verenpainetta, gastriittia ja mahahaavaa, osteoporoosia, lonkan avaskulaarista nekroosia, kaihia, glaukoomaa, ärtyneisyyttä ja lasten kasvun hidastumista. Lääkkeen antaminen joka toinen päivä vähentää näiden haittavaikutusten todennäköisyyttä. Vaikka ei ole olemassa tutkimuksia, jotka osoittaisivat, että joka toinen päivä annettavan hoidon tehokkuus olisi heikompi kuin lääkkeen päivittäisen antamisen, useimmat lääkärit mieluummin määräävät kortikosteroidia päivittäin useiden kuukausien ajan, kunnes terapeuttinen vaikutus ilmenee, ja siirtävät sitten potilaan joka toinen päivä annettavaan hoitoon. Sivuvaikutusten ehkäisemiseksi määrätään antasideja ja H2-reseptoriantagonisteja, suositellaan vähäkalorista ruokavaliota ja rajoitettua suolan saantia. Kasvojen punoitus ja yleinen ärtyneisyys ovat yleisiä, mutta monet potilaat ovat valmiita sietämään näitä sivuvaikutuksia, kun he oppivat, että ne häviävät, kun kortikosteroidiannosta pienennetään. Unettomuutta voidaan vähentää määräämällä prednisolonia aikaisin aamulla. Jos sietämättömiä sivuvaikutuksia ilmenee, prednisoloniannosta tulee pienentää tai lääke lopettaa.

Steroidimyopatia on yksi vakavimmista sivuvaikutuksista ja sitä on vaikea korjata. Pitkäaikaisessa prednisolonin suurten annosten käytössä voi kehittyä tyypin 2 lihassyiden selektiivistä surkastumista, mikä johtaa lisääntyvään lihasheikkouteen. Heikkous lisääntyy erityisen usein alaraajojen proksimaalisissa lihaksissa, kuten lonkankoukistajissa. Samat lihakset kärsivät usein dermatomyosiitin tai polymyosiitin pahenemisvaiheissa. Siksi steroidimyopatiaa voi olla vaikea erottaa itse tulehduksellisen myopatian etenemisestä. Värähtelyjen ja positiivisten terävien aaltojen (EMG:llä määritettynä) jatkuminen viittaa tulehdukselliseen myopatiaan. Käytännön näkökulmasta lisääntyvä lihasheikkous johtuu useammin taudin etenemisestä ja vaatii siksi prednisoloniannoksen suurentamista. Jokaisessa tällaisessa tapauksessa potilaan tila on kuitenkin arvioitava huolellisesti – onko merkkejä systeemisestä sairaudesta tai infektiosta, joka voisi laukaista pahenemisvaiheen, onko tilan heikkenemistä edeltänyt prednisoloniannoksen suurentaminen ja missä lihasryhmissä heikkous on lisääntynyt. Esimerkiksi jos alaraajojen proksimaalisten lihasten heikkouden lisääntymiseen liittyy kaulan koukistajien heikkouden lisääntyminen ja nielemisvaikeuksien lisääntyminen, steroidimyopatia on epätodennäköisempi. Toisaalta steroidimyopatian ja tulehduksellisen myopatian pahenemisen yhdistelmä on mahdollinen. Tässä tapauksessa on tarpeen pienentää kortikosteroidien annosta ja kompensoida tämä määräämällä toinen ("steroideja korvaava") immunosuppressantti.

Atsatiopriinia käytetään usein yhdessä kortikosteroidien kanssa. Dermatomyosiitti- ja polymyosiittipotilailla sitä määrätään prednisolonin annoksen pienentämiseksi sivuvaikutusten ilmetessä tai pääasiallisena lääkkeenä kortikosteroidiresistenssin yhteydessä. Atsatiopriinin määrääminen ennen kortikosteroidien käyttöä ei ole perusteltua. Atsatiopriinin annos on 2 mg/kg/vrk, mutta jotkut lääkärit käyttävät suurempia annoksia – jopa 3 mg/kg/vrk. Atsatiopriinin tärkeimmät sivuvaikutukset ovat yleensä annoksesta riippuvaisia ja siksi ne voidaan poistaa pienentämällä lääkeannosta. Atsatiopriinia käytettäessä on mahdollista luuydinsuppressiota, johon liittyy leukopeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa, sekä toksisia maksavaurioita. Atsatiopriinin merkittävä haittapuoli on, että sen vaikutus ilmenee 3–6 kuukauden kuluessa, minkä vuoksi sen käyttö ei ole sopivaa tapauksissa, joissa tarvitaan nopeaa vaikutusta. Siksi on järkevää lisätä atsatiopriini hoito-ohjelmaan vain, jos kortikosteroidit eivät ole riittävän tehokkaita.

Metotreksaatin on raportoitu olevan tehokas potilailla, joilla on tulehduksellisia myopatioita, jotka ovat resistenttejä kortikosteroideille. Metotreksaatti vaikuttaa nopeammin kuin atsatiopriini, vaikka sen imeytyminen suun kautta otettuna vaihtelee. Metotreksaatilla voi olla maksatoksinen vaikutus, ja se voi aiheuttaa stomatiittia, luuydinsuppressiota ja keuhkokuumetta. Suun kautta otettuna metotreksaattia määrätään annoksella 5–10 mg viikossa ensimmäisten 3 viikon ajan (2,5 mg 12 tunnin välein), minkä jälkeen annosta nostetaan vähitellen 2,5 mg viikossa 20–25 mg:aan viikossa. Lääkettä voidaan määrätä myös laskimoon annoksella 0,4–0,8 mg/kg viikossa. Yleisesti ottaen neurologit hoitavat tulehduksellisia myopatioita useammin muilla immunosuppressiivisilla aineilla ja turvautuvat harvoin metotreksaattiin.

Laskimonsisäistä immunoglobuliinia käytetään useimmiten tulehduksellisissa myopatioissa, kun kortikosteroidihoito on tehoton. Lapsilla ja vanhuksilla sekä muilla potilasryhmillä, joilla on suuri komplikaatioiden riski kortikosteroidihoidon aikana, laskimonsisäistä immunoglobuliinia pidetään usein ensisijaisena lääkkeenä. Yhdistelmätutkimuksissa laskimonsisäinen immunoglobuliini aiheutti kliinisesti merkittävää paranemista 20:lla 23:sta dermatomyosiittipotilaasta ja 11:llä 14:stä polymyosiittipotilaasta. Dermatomyosiittipotilailla laskimonsisäinen immunoglobuliini vähensi lihasheikkouden, ihomuutosten ja immunologisten poikkeavuuksien vaikeusastetta sekä lisäsi kapillaaritiheyttä, vähensi kalvohyökkäyskompleksin havaitsemista verisuonissa ja MHC-1:n ilmentymistä lihaskuiduissa. Kontrolloituja tutkimuksia, joissa vertailtaisiin eri hoito-ohjelmia, ei ole raportoitu, mutta immunoglobuliinia annetaan useimmiten empiirisesti kokonaisannoksella 2 g/kg 2–5 päivän aikana. Laskimonsisäisen immunoglobuliinin vaikutus kestää yleensä enintään 4–8 viikkoa. Siksi vaikutuksen ylläpitämiseksi useiden kuukausien ajan lääkkeen antoa jatketaan kerran kuukaudessa ("tehosteet"). Jos vaikutusta ei havaita 3–4 kuukauden kuluessa, lääkkeen kuukausittaista antoa ei suositella. Pieniannoksiset suun kautta otettavat kortikosteroidit ja laskimonsisäinen immunoglobuliini voivat toimia synergistisesti, mutta tämän vaikutuksen vahvistamiseksi tarvitaan kontrolloituja tutkimuksia.

Laskimonsisäisen immunoglobuliinin suurimmat haitat ovat sen korkea hinta ja lyhyt vaikutusaika, jotka edellyttävät kuukausittaista ylläpitohoitoa. Laskimonsisäisen immunoglobuliinin sivuvaikutukset ovat yleensä vähäisiä, jos infuusionopeus ei ylitä 200 ml/h ja annos on 0,08 ml/kg. Haittavaikutuksia ovat päänsärky, vilunväristykset, huonovointisuus, lihaskipu, rintakehävaivat ja kohonnut verenpaine, jotka usein korjataan vähentämällä infuusionopeutta. Anafylaktiset reaktiot ovat harvinaisia, mutta niitä voi esiintyä, jos potilaalla on matala IgA-taso (mahdollisesti johtuen vasta-aineista sitä vastaan) ja immunoglobuliinivalmiste sisältää ainakin pienen määrän IgA:ta. Munuaistoksisuus on myös mahdollista, erityisesti henkilöillä, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Aseptisen meningiitin tapauksia on kuvattu, useammin migreenipotilailla. Myös tromboembolisten komplikaatioiden riski on lisääntynyt, koska laskimonsisäinen immunoglobuliini lisää seerumin viskositeettia.

Laskimonsisäisen immunoglobuliinin vaikutusmekanismi on edelleen epäselvä. Kokeelliset tiedot osoittavat, että suuret laskimonsisäisen immunoglobuliinin annokset voivat heikentää komplementista riippuvaisia immuunivaurioita, mikä voi selittää sen terapeuttisen vaikutuksen. Lisäksi laskimonsisäinen immunoglobuliini voi estää komplementin kertymistä, neutraloida sytokiineja, häiritä Fc-reseptorivälitteistä fagosytoosia, vähentää autovasta-aineiden tuotantoa (negatiivisen palautteen kautta) tai aiheuttaa muita anti-idiotyyppisten vasta-aineiden läsnäoloon liittyviä moduloivia vaikutuksia. Laskimonsisäisen immunoglobuliinin vaikutusmekanismi ihmisen tulehduksellisissa myopatioissa on vielä selvittämättä.

Syklofosfamidia ja siklosporiinia on käytetty myös dermatomyosiitissa ja polymyosiitissa, mutta niiden sivuvaikutukset ja kohtalaisen tehokkaat, pitkittyneet komplikaatiot rajoittavat niiden käyttöä tiettyihin tapauksiin, joissa tauti on aggressiivinen, kortikosteroideille resistentti ja systeemiset oireet lisääntyvät. Näiden yhdisteiden kontrolloitujen tutkimusten puute (yksinään tai yhdessä muiden lääkkeiden kanssa) rajoittaa myös niiden käyttöä. Syklofosfamidia määrätään suun kautta annoksella 1–2,5 mg/kg/vrk, leukosyyttien määrän hoidon aikana ei tulisi laskea alle 2500/μl. Vakavien sivuvaikutusten – hemorragisen kystiitin, hiustenlähdön, hedelmättömyyden, luuydinsuppression sekä pahanlaatuisten kasvainten kehittymisriskin lisääntymisen – vuoksi lääkettä käytetään vain viimeisenä keinona. Tässä tilanteessa sitä voidaan käyttää nekroottisen vaskuliitin hoidossa käytetyn hoito-ohjeen mukaisesti – 3 g laskimoon 5–6 päivän ajan leukosyyttien ja granulosyyttien määrän kontrolloinnissa, minkä jälkeen ylläpitohoito on tarpeen kuukausittaisten annoksina annoksella 750–1000 mg/ ^m².

Syklosporiini, joka estää T-solujen aktivaatiota interleukiini-2:n tai muiden T-soluja aktivoivien reaktioiden kautta, vaikuttaa sitoutumalla spesifiseen immunofiliiniin ja voi aiheuttaa munuaistoksisuutta, maksatoksisuutta ja hypertensiota. Useat tutkimukset pienillä dermatomyosiittia ja polymyosiittia sairastavilla potilasryhmillä ovat osoittaneet siklosporiinin hyödyllisen vaikutuksen, mutta sen korkea hinta ja mahdolliset sivuvaikutukset rajoittavat sen käyttöä. Hoito aloitetaan annoksella 6 mg/kg/vrk, jota myöhemmin pienennetään 4 mg/kg/vrk munuaistoksisuuden riskin vähentämiseksi. Seerumin lääkepitoisuuksien seuranta voi tehdä sen käytöstä turvallisempaa. Suositeltu seerumipitoisuus on 100–150 μg/ml.

Teoriassa plasmafereesillä voi olla hyödyllinen vaikutus tulehduksellisiin myopatioihin, erityisesti dermatomyosiittiin, koska se voi vähentää verenkierrossa olevien immuunikompleksien ja immunoglobuliinien määrää. Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 39 polymyosiittia ja kortikosteroideille resistenttiä dermatomyosiittia sairastavaa potilasta, ei kuitenkaan osoitettu plasmafereesin tehokkuutta.

Tärkein ominaisuus, joka erottaa inkluusiokappalemyosiitin dermatomyosiitista ja polymyosiitista, on heikko vaste immunosuppressiiviselle hoidolle. Kortikosteroideille resistenteissä polymyosiittitapauksissa toistuva biopsia paljastaa usein inkluusiokappalemyosiitin morfologisia piirteitä. Pieni osa inkluusiokappalemyosiittipotilaista reagoi kuitenkin positiivisesti kortikosteroideihin. Siksi kaikissa tapauksissa suositellaan kolmen kuukauden kokeilua suun kautta otettavalla prednisolonilla. Jos vaikutusta ei ole, on aiheellista antaa laskimonsisäistä immunoglobuliinia. Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 19 inkluusiokappalemyosiittipotilasta, havaittiin "toiminnallisesti merkittävää paranemista" 6 (28 %) tapauksessa. Vaikutus oli kuitenkin parhaimmillaankin kohtalainen; pienellä potilasmäärällä tehty tutkimus ei kuitenkaan välttämättä ole paljastanut riittävän positiivista vaikutusta laskimonsisäisellä immunoglobuliinilla inkluusiokappalemyosiitissa. Tarvitaan lisätutkimuksia tämän taudin patogeneesistä ja tehokkaan hoidon etsimisestä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]