Vero-fludarabiini

Vero-fludarabiini on antineoplastinen lääke, joka on rakenteellinen puriinianalogi. Lääke sisältää fludarabiinifosfaattia. Tämä on antiviraalisen aineen vidarabiinin (elementti 9-β-D-ara-A) fluorattu nukleotidianalogi, jolla on suhteellinen vastustuskyky ADA-komponentin deaminoinnille.

Ihmiskehossa lääkkeen aktiivinen osa defosforyloituu nopeasti muodostaen 2-fluoro-ara-A:ta, joka imeytyy soluihin. Sitten deoksisytidiinikinaasi fosforyloi sen solunsisäisesti aktiivisen 3-fosfaatin (2-fluoro-ara-ATP) suhteen.

Viitteitä Vero-fludarabiini

Sitä käytetään krooniseen B-solulymfosyyttiseen leukemiaan sekä matala-asteiseen NHL:ään.

Julkaisumuoto

Komponentti vapautuu injektiojauheen muodossa laskimonsisäisiä injektioita varten. Kylmäkuivattu aine sisältää 50 mg vaikuttavaa ainetta ja sitä myydään lasipulloissa.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamiikka

Tämä metabolinen komponentti hidastaa DNA-polymeraasia ribonukleotidireduktaasilla ja lisäksi α-, δ- ε-DNA-primaasin sekä DNA-ligaasin toimintaa, mikä johtaa DNA:han sitoutumisen hidastumiseen. Tämän ohella RNA-polymeraasi 2 hidastuu osittain ja sen seurauksena proteiiniin sitoutuminen vähenee.

2-fluoro-ara-A:n farmakokineettisten parametrien ja onkologisen hoidon tehokkuuden välisestä selkeästä yhteydestä ei ole vahvistettua tietoa. Hematokriittiarvojen muutokset ja neutropenian ilmaantuminen kuitenkin vahvistavat fludarabiinifosfaatin sytotoksisten ominaisuuksien aiheuttaman hematopoieesin annosriippuvaisen suppression.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetiikkaa

Fludarabiini on vesiliukoinen aihiolääke (2-fluoro-ara-A), joka defosforyloituu nopeasti ihmiskehossa muodostaen nukleosidin (2-fluoro-ara-A). Sen sitoutuminen plasman proteiineihin on heikkoa.

^{Kun KLL:ää sairastaville henkilöille} annetaan puolen tunnin ajan 2-fluoro-ara-AMP-elementtiä kerta-annoksena 25 mg/m², 2F-ara-A:n plasman Cmax-arvot ovat infuusion loppuun mennessä 3,5–3,7 μm. Viidennen annoksen jälkeen vastaavat 2-fluoro-ara-A:n arvot kumuloituvat kohtalaisesti; keskimääräiset Cmax-arvot infuusion loppuun mennessä ovat 4,4–4,8 μm. Viiden päivän hoito-ohjelmalla toteutetussa hoidossa 2-fluoro-ara-A:n alhaiset plasman arvot noin kaksinkertaistuvat. 2F-ara-A:n kertymistä ei tapahdu useiden hoitojaksojen jälkeen.

Maksimaalisen pitoisuuden jälkeiset arvot laskevat kolmen farmakokineettisen vaiheen aikana, ja niiden alkuperäinen puoliintumisaika on noin 5 minuuttia. Välivaiheen puoliintumisaika on noin 1–2 tuntia ja lopullinen puoliintumisaika noin 20 tuntia.

2-fluoro-ara-A erittyy pääasiassa munuaisten kautta. 40–60 % laskimonsisäisenä injektiona annetusta annoksesta erittyy virtsaan.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla systeeminen puhdistuma on hidastunut, minkä vuoksi lääkeannosta on pienennettävä.

2-fluoro-ara-A-komponentti siirtyy aktiivisesti leukemiasoluihin ja fosforyloituu siellä uudelleen monofosfaatiksi ja sitten 2- ja 3-fosfaatiksi. Jälkimmäinen on tärkein solunsisäinen aineenvaihduntaelementti (ainoa, jolla on sytotoksinen vaikutus).

2-fluoro-ara-ATP:n CLL-potilaiden muuttuneissa lymfosyyteissä mitatut Cmax-arvot havaitaan keskimäärin 4 tunnin kuluttua, ja niille on ominaista merkittävä yksilöllinen vaihtelu. Leukemiasolujen 2-fluoro-ara-ATP-arvot ylittävät jatkuvasti merkittävästi 2-fluoro-ara-A-komponentin plasman Cmax-arvon, mikä mahdollistaa kertymisen spesifisyyden arvioinnin.

2-fluoro-ara-ATP:n erittyminen kohdesoluista tapahtuu keskimäärin 15 ja 23 tunnin puoliintumisajalla.

[ 7 ], [ 8 ]

Annostus ja antotapa

Lääke annetaan suonensisäisesti tiputuksena puolen tunnin ajan. Hoito suoritetaan kokeneen ja pätevän lääkärin valvonnassa, joka on aiemmin suorittanut kasvainten vastaista hoitoa.

^Lääkettä on käytettävä 25 mg/m² päivässä viiden päivän ajan; tällaiset kuurit tulee suorittaa 28 päivän välein. Injektiopulloista peräisin oleva kylmäkuivattu liuos laimennetaan injektioveteen (2 ml). Jokainen 1 ml tuloksena olevaa nestettä sisältää 25 mg fludarabiinifosfaattikomponenttia.

Tarvittava annos (lasketaan ihmiskehon pinta-alan perusteella) vedetään ruiskuun. Bolusinjektioita varten tämä lääkeannos liuotetaan 0,9 % NaCl:aan (10 ml). Infuusiota varten ruiskuun vedetty annos on laimennettava 0,1 litraan edellä mainittua liuosta.

Hoitojakson kesto määräytyy hoidon tehokkuuden ja Vero-Fludarabinelle kehittyvän toleranssin mukaan.

KLL-potilaiden on käytettävä lääkettä, kunnes maksimaalinen vaste on saavutettu (osittainen tai täydellinen remissio havaitaan 6 hoitojakson jälkeen). Tämän jälkeen lääkkeen käyttö lopetetaan.

Lievää NHL-tautia sairastavat henkilöt tarvitsevat jatkuvaa hoitoa, kunnes maksimaalinen vaste (osittainen tai täydellinen remissio) on saavutettu. Kun haluttu vaikutus on saavutettu, harkitaan kahden lisähoitojakson suorittamista. Edellä mainittua patologiaa sairastavien henkilöiden kliinisissä tutkimuksissa useimmille tehtiin enintään kahdeksan hoitojaksoa.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden on säädettävä lääkkeen annostusta. Kun kreatiniiniklivisaatio on 30–70 ml minuutissa, annos pienenee 50 prosenttiin. Myrkyllisyyden arvioimiseksi on suoritettava huolellinen hematologinen seuranta.

Vero-Fludarabinea ei tule määrätä, jos kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml minuutissa.

[ 11 ], [ 12 ]

Käyttö Vero-fludarabiini raskauden aikana

Lääkettä ei määrätä raskauden tai imetyksen aikana.

Vasta

Tärkeimmät vasta-aiheet:

• voimakas henkilökohtainen herkkyys lääkkeelle ja sen ainesosille;
• munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml minuutissa);
• hemolyyttinen anemia dekompensoituneessa vaiheessa.

[ 9 ]

Sivuvaikutukset Vero-fludarabiini

Tärkeimpien sivuvaikutusten joukossa:

• hematopoieettisten elinten vauriot: trombosyto- tai neutropenia sekä anemia. Neutrofiilien määrä vähenee maksimaalisesti keskimäärin 13. päivänä (3–25 päivän kuluessa) hoidon aloittamisesta ja verihiutaleiden määrä 16. päivänä (2–32 päivän kuluessa). Tässä tapauksessa myelosuppressio voi olla voimakasta ja kumulatiivista. T-lymfosyyttien määrän väheneminen, joka havaitaan fludarabiinin pitkäaikaisen käytön yhteydessä, voi lisätä opportunististen infektioiden, mukaan lukien uudelleen aktivoitumisen seurauksena kehittyvien latenttien virusvaurioiden, todennäköisyyttä (esimerkiksi etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia).
• aineenvaihduntahäiriöt: kasvaimen hajoamisen vuoksi voi esiintyä hyperfosfatemiaa, β-kalemiaa tai β-urikemiaa, samoin kuin hypokalsemiaa, metabolista asidoosia, uraattikristalluriaa, hematuriaa ja munuaisten toimintahäiriötä. Kasvaimen hajoamisen ensimmäinen oire on hematuria ja akuutin kivun ilmaantuminen;
• PNS:n ja keskushermoston toiminnan vaurio: polyneuropatia. Harvoin havaitaan agitaatiota tai koomaa, samoin kuin sekavuutta ja epileptiformisia kohtauksia;
• aistielinten toiminnan ongelmat: näköhermoon vaikuttavan neuriitin kehittyminen, näkövamma tai neuropatia sekä sokeus;
• hengitystieinfektiot: keuhkokuume kehittyy. Harvoin esiintyy pneumoniittia, keuhkoinfiltraatiota tai keuhkofibroosia, joka aiheuttaa yskää ja hengenahdistusta;
• ruoansulatuskanavan häiriöt: ruokahaluttomuus, stomatiitti, pahoinvointi, ripuli tai oksentelu. Joskus trombosytopenia voi aiheuttaa verenvuotoa ruoansulatuskanavassa, ja haiman ja maksan entsyymien aktiivisuus lisääntyy;
• sydän- ja verisuonijärjestelmän toiminnan häiriöt: rytmihäiriöitä tai sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoimintaa havaitaan satunnaisesti;
• ongelmia virtsateiden toiminnassa: joskus esiintyy verenvuotoista kystiittiä;
• ihonalaisen kudoksen vauriot epidermiksen kanssa: ihottumat. Joskus esiintyy TEN:iä tai SSD:tä;
• autoimmuuni-ilmentymät: riippumatta autoimmuuniprosessien historiasta tai puuttumisesta, ja Coombsin testitulosten lisäksi on raportoitu hengenvaarallisen tilan esiintymisestä ja joissakin tapauksissa hengenvaarallisten autoimmuuni-ilmentymien (autoimmuunityyppinen trombosytopenia tai hemolyyttinen anemia, pemfigus, trombosytopeninen purppura ja Evansin oireyhtymä) kehittymisestä fludarabiinihoidon aikana tai sen päättymisen jälkeen;
• muita oireita: vilunväristyksiä, huonovointisuutta, kuumetta ja voimakasta väsymystä, infektioita, heikkoutta sekä perifeeristä turvotusta (tyypillisiä oireita).

[ 10 ]

Yliannos

Liian suurina annoksina annettu Vero-Fludarabine aiheuttaa parantumattomia vaurioita keskushermostossa, mikä johtaa sokeuteen ja koomaan. Myös vakavaa trombosyto- ja neutropeniaa on havaittu.

Vastalääkettä ei ole. Lääkkeen käyttö on lopetettava ja oireenmukaiset toimenpiteet on suoritettava.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Fludarabiinin käyttö yhdessä pentostatiini-nimisen aineen kanssa hoitoresistentin KLL:n hoidossa johtaa usein kuolemaan (koska tällä yhdistelmällä on korkea keuhkotoksisuus). Tästä syystä näiden lääkkeiden samanaikainen määrääminen on kielletty.

Dipyridamolin tai muiden adenosiinin takaisinoton estäjien anto voi heikentää fludarabiinin lääkinnällistä tehoa.

Vero-Fludarabine-injektioliuosta ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Varastointiolosuhteet

Vero-Fludarabine tulee säilyttää pimeässä paikassa, lasten ulottumattomissa ja kosteudelta suojattuna. Lämpötila-arvot ovat alle 25 °C:ssa.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Säilyvyys

Vero-Fludarabine on hyväksytty käytettäväksi kahden vuoden ajan lääkkeen valmistuspäivästä.

[ 23 ], [ 24 ]

Hakemus lapsille

Fludarabiinin turvallisuutta ja tehoa pediatrisilla potilailla ei ole tutkittu.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analogit

Lääkkeen analogit ovat Darbines, Flutothera, Flidarin Fludarabelin kanssa, Flugarda ja Fludarabine Fludara:n kanssa.

[ 29 ], [ 30 ]