Zemplar

Zemplar on kalsiumin ja fosforin aineenvaihduntaprosessien säätelijä.

Viitteitä Zemplar

Se on tarkoitettu hyperparatyreoosin sekundaarisen muodon hoitoon ja ehkäisyyn, joka kehittyy 3. tai 4. asteen munuaissairauksien (krooninen muoto) yhteydessä sekä 5. asteen kroonisten munuaissairauksien yhteydessä peritoneaalidialyysi- tai hemodialyysipotilailla.

[ 1 ], [ 2 ]

Julkaisumuoto

Saatavana kapselimuodossa. Yksi läpipainopakkaus sisältää 7 kapselia. Yksi pakkaus sisältää 4 läpipainopakkausliuskaa.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodynamiikka

Parikalsitoli on bioaktiivisen kalsiferolin – kalsitrolin – keinotekoinen analogi. Sen rakenteessa on A-tyypin renkaan (19-nor) sekä D2-tyypin sivuketjun modifikaatioita, jotka aiheuttavat aineen elin- ja kudosselektiivisyyden. Parikalsitoli aktivoi selektiivisesti kalsiferolireseptoreita (PBD) lisäkilpirauhasissa lisäämättä PBD:n aktiivisuutta suolistossa eikä vaikuta aktiivisesti luukudoksen resorptioprosessiin.

Lisäksi vaikuttava aine aktivoi lisäkilpirauhasten kalsiumreseptoreita, mikä puolestaan alentaa PTH-tasoja (estämällä lisäkilpirauhassolujen lisääntymistä ja heikentämällä PTH:n eritystä ja sitoutumista). Sillä on vain vähän vaikutusta fosfori- ja kalsiumtasoihin, mutta se vaikuttaa suoraan luukudoksen soluihin. Se vakauttaa kalsium-fosforitasapainoa ja korjaa patologisia PTH-tasoja – tämä mahdollistaa parikalsitolin käytön luukudossairauksien (jotka johtuvat kroonisissa munuaissairauksissa esiintyvistä aineenvaihduntahäiriöistä) kehittymisen ehkäisemisessä ja niiden hoidossa.

Hyperparatyreoosin sekundaarisessa muodossa PTH-arvojen nousua havaitaan kalsiferolin aktiivisen muodon riittämättömän tason vuoksi. Tämä vitamiini syntetisoidaan ihon sisällä ja se tulee elimistöön ruoan mukana. Kalsiferoli hydroksyloituu munuaisissa maksan kanssa, minkä jälkeen se muuttuu aktiiviseksi muodoksi, joka on vuorovaikutuksessa kalsiferolireseptorien kanssa. Sen aktiivinen muoto on 1,25(OH)2D3. Se aktivoi tämän vitamiinin reseptorien toiminnan suolistossa yhdessä lisäkilpirauhasten kanssa ja lisäksi luukudoksessa munuaisissa (kaikki tämä mahdollistaa lisäkilpirauhasten toiminnan sekä kalsium-fosforihomeostaasin prosessien ylläpitämisen) sekä monissa muissa kudoksissa, mukaan lukien immuunisolut endoteelin ja eturauhasen kanssa. Reseptorit on aktivoitava, jotta luukudoksen muodostuminen on riittävää. Munuaissairauksien sattuessa kalsiferolin aktivaatio estyy, mikä johtaa PTH-tason nousuun, fosforin ja kalsiumin homeostaasin häiriintymiseen ja sekundaarisen hyperparatyreoosin muodon kehittymiseen.

Kroonisen munuaissairauden alkuvaiheessa esiintyy 1,25(OH)2D3-indikaattorin laskua. Tämä oire yhdessä PTH-indikaattoreiden aktiivisuuden lisääntymisen kanssa (ne ovat usein fosfori-indikaattoreiden muutosten edeltäjiä yhdessä seerumin kalsiumin kanssa) aiheuttaa muutoksen luun aineenvaihdunnan nopeudessa ja voi aiheuttaa munuaisten osteodystrofian.

Kroonisista munuaissairauksista kärsivillä henkilöillä PTH-arvojen laskulla on positiivinen vaikutus luun ALP:n toimintaan sekä sidekudosdysplasiaan ja luuaineenvaihduntaan. Samanaikaisesti aktiivisella kalsiferolilla tehtävä hoito voi lisätä fosforiarvoja yhdessä kalsiumin kanssa. Vaikuttavan aineen selektiivinen vaikutus kalsiferolireseptoreihin mahdollistaa PTH-arvojen tehokkaan laskun ja luuaineenvaihdunnan vakautumisen. Tämän seurauksena kalsiferolireseptorien riittämättömän aktivaation seuraukset estetään vaikuttamatta merkittävästi fosfori- ja kalsiumarvoihin.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetiikkaa

Parikalsitoli imeytyy hyvin: kun terveet vapaaehtoiset ottivat lääkettä suun kautta annoksella 0,24 mikrog/kg, keskimääräinen absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli noin 72 % ja huippupitoisuus plasmassa oli 0,63 ng/ml, joka saavutettiin 3 tunnin kuluttua. AUC0-∞-arvo on 5,25 ng h/ml.

Aktiivisen komponentin keskimääräinen absoluuttinen biologinen hyötyosuus peritoneaalidialyysissä tai hemodialyysissä olevilla potilailla on vastaavasti 86% ja 79%. Ruoan vaikutusta edellä mainittuihin indikaattoreihin tutkittiin myös vapaaehtoisilla - havaittiin, että ne pysyvät muuttumattomina, mikä mahdollistaa lääkkeen ottamisen aterioista riippumatta.

Vapaaehtoisilla mitatut huippupitoisuudet ja AUC0-∞-arvot nousivat suhteellisesti, kun lääkettä käytettiin annoksina 0,06–0,48 μg/kg. Toistuvassa käytössä joka päivä tai kolme kertaa viikossa tasapainopitoisuus saavutetaan 7 päivässä, eikä se sen jälkeen muutu. Samalla vaiheen 4 kroonista munuaissairausta sairastavilla henkilöillä toistuvassa päivittäisessä käytössä AUC0-∞-arvo pienenee hieman verrattuna lääkkeen kerta-annokseen.

Vaikuttava aine syntetisoidaan aktiivisesti plasman proteiinin kanssa (>99%). 0,24 mikrog/kg annoksen jälkeen jakautumistilavuus testatuilla vapaaehtoisilla oli 34 litraa. Kroonista munuaissairautta sairastavilla keskimääräinen arvo 4 mikrog (vaihe 3) ja 3 mikrog (vaihe 4) annoksina on noin 44–46 litraa.

Suun kautta otetun 0,48 mikrog/kg annoksen jälkeen suurin osa aineesta metaboloituu ja vain 2 % erittyy muuttumattomana suoliston kautta. Virtsassa ei havaita lääkejäämiä. Noin 70 % hajoamistuotteista erittyy suoliston kautta ja toiset 18 % munuaisten kautta.

Systeeminen vaikutus johtuu pääosin kanta-aineesta. Plasmassa on kaksi parikalsitolin vähäisempää hajoamistuotetta (24(R)-hydroksiparikalsitoli ja toinen, jota ei ole voitu tunnistaa). 24(R)-hydroksiparikalsitolikomponentti ei ole yhtä aktiivinen PTH:n suppressiossa kuin parikalsitoli.

In vitro -testit osoittavat, että parikalsitoli metaboloituu useiden ekstrahepaattisten ja maksaentsyymien, mukaan lukien mitokondriaalisen CYP24:n, sekä CYP3A4:n osien ja UGT1A4:n kautta. Tunnistetut hajoamistuotteet ovat aineita, jotka muodostuvat 24(R)-hydroksylaation, suoran glukuronidaation ja 24,26- ja 24,28-dihydroksylaation jälkeen.

Vaikuttavan aineen erittyminen tapahtuu yleensä maksan ja sapen kautta. Vapaaehtoisten keskimääräinen puoliintumisaika oli 5–7 tuntia, kun lääkettä käytettiin annoksella 0,06–0,48 mikrog/kg.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Annostus ja antotapa

Ota suun kautta, ruoan nauttimisesta riippumatta.

Kroonisten munuaispatologioiden tapauksessa vaiheessa 3 tai 4.

Lääkettä tulee ottaa kerran päivässä tai kolme kertaa viikossa.

Kun lääkettä käytetään kolme kertaa viikossa, sitä ei tarvitse juoda useammin kuin joka toinen päivä. Keskimäärin viikoittaisten annosten koot käytettäessä lääkettä päivittäin tai kolme kertaa viikossa ovat samat. Vaikka anto-ohjelmat ovat hyvin samankaltaisia lääkkeen vaikutusprofiililtaan, päivittäinen hoito-ohjelma on silti parempi, koska se sopii paremmin potilaille - se vähentää riskiä rikkoa vahingossa lääkärin määräämää hoito-ohjelmaa.

Munuaissairauksissa (krooninen muoto) vaihe 5.

Lääkemääräys: kolme kertaa päivässä 7 päivän ajan – 1 kapseli joka päivä.

Käyttö Zemplar raskauden aikana

Lääkkeen käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tehty tutkimuksia. Myöskään vaikuttavan aineen erittymisestä rintamaitoon ei ole tietoa.

Raskauden aikana lääkkeiden käyttö on sallittua vain tilanteissa, joissa hoidosta saatavat potentiaaliset hyödyt ovat suuremmat kuin sikiölle aiheutuvien haittavaikutusten mahdollisuus.

Jos lääkkeen käyttö imetyksen aikana on tarpeen, imetys on lopetettava hoidon ajaksi.

Vasta

Lääkkeen vasta-aiheiden joukossa:

• intoleranssi jollekin lääkkeen aineosalle;
• potilaalla on D-vitamiinin liikatuotanto;
• hyperkalsemia;
• yhdistetty käyttö fosfaattien tai D-vitamiinin johdannaisten kanssa;
• alle 18-vuotiaat lapset (koska käytöstä edellä mainitussa potilasryhmässä ei ole kokemusta).

Varovaisuutta on noudatettava, jos lääkettä käytetään yhdessä sydänglykosidien kanssa.

[ 13 ]

Sivuvaikutukset Zemplar

Yleisin lääkkeen haittavaikutus potilailla, joilla on vaiheen 3 tai 4 krooninen munuaissairaus, on ihottuma.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että edellä mainitulla potilasryhmällä voi esiintyä myös seuraavia haittavaikutuksia:

• Yleistä: Allergioita kehittyy harvoin;
• hermoston elimet: huimausta esiintyy harvoin;
• ruoansulatuskanavan elimet: suun kuivuminen, gastriitti ja myös dyspeptiset oireet, ummetus, maksan transaminaasitasojen epätasapaino esiintyvät harvoin;
• iho: ihottumaa esiintyy usein, harvemmin – nokkosihottumaa ja kutinaa;
• Lihas- ja luustojärjestelmä: jalkojen lihaskramppeja esiintyy harvoin;
• aistinelimet: makuaistin häiriöt kehittyvät harvoin.

Vaiheen 3 kliiniset testit ovat osoittaneet, että vaiheen 5 kroonista munuaissairautta sairastavilla voi esiintyä seuraavia haittavaikutuksia:

• ruoansulatuskanavan elimet: ripuli, ruokahaluttomuus ja lisäksi usein kehittyy ruoansulatuskanavan häiriöitä;
• ravitsemus- ja aineenvaihduntahäiriöt: hypo- tai hyperkalsemiaa esiintyy usein;
• iho: akne esiintyy usein;
• hermoston elimet: huimausta esiintyy usein;
• muut: rintakipu kehittyy usein.

Yliannos

Lääkkeen yliannostuksen yhteydessä voi kehittyä hyperkalsiuriaa, hyperkalsemiaa tai hyperfosfatemiaa ja lisäksi PTH:n erityksen merkittävä väheneminen. Samanlaisia häiriöitä voi kehittyä, kun fosforia ja kalsiumia käytetään suurina annoksina yhdessä parikalsitolin kanssa.

Vahingossa tapahtuneen akuutin yliannostuksen sattuessa tarvitaan ensiapua. Jos lääkettä otetaan suuri annos lyhyessä ajassa, voidaan oksennuttaa tai suorittaa mahahuuhtelu – tämä estää lääkkeen vaikuttavan aineen imeytymisen. Jos lääke kulkeutuu mahalaukun läpi, se voidaan erittää nopeasti suolistosta vaseliiniöljyn avulla. Lisäksi on tarpeen määrittää seerumin elektrolyyttipitoisuus (erityisesti kalsium) sekä kalsiumin erittymisnopeus virtsaan ja samalla seurata EKG-muutoksia, koska ne voivat johtua hyperkalsemiasta. Tällainen seuranta on erittäin tärkeää digitalislääkkeitä käyttäville.

Tällaisissa tilanteissa on myös tarpeen lopettaa kalsiumia sisältävien ravintolisien käyttö ja noudattaa ruokavaliota, jossa käytetään vähän kalsiumia sisältäviä tuotteita. Koska parikalsitolilla on melko lyhytaikainen vaikutus, edellä mainitut menetelmät voivat riittää häiriön poistamiseen. Mutta vaikean hyperkalsemian poistamiseksi voidaan tarvita lääkkeitä, kuten kortikosteroideja ja ortofosforihappojen suoloja, ja lisäksi - pakotettua diureesia.

[ 14 ]

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

In vitro -testitulosten mukaan lääkkeen vaikuttavan aineen pitoisuudella jopa 50 nM (21 ng/ml) (mikä on lähes 20 kertaa suurempi kuin lääkkeen suurimmalla tutkitulla annoksella ottamisen jälkeen havaitut arvot) se ei hidasta CYP3A- ja CYP1A2-elementtien, CYP2A6:n CYP2B6- ja CYP2C8-entsyymien sekä CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP2D6- tai CYP2E1-entsyymien aktiivisuutta. Tuoreilla maksasoluviljelmillä tehdyissä testeissä (arvot jopa 50 nM) CYP2B6:n CYP2C9-entsyymien sekä CYP3A:n aktiivisuus noin kaksinkertaistui, ja näiden isoentsyymien indusoijien vaikutuksesta se lisääntyi 6–19-kertaisesti. Näin ollen lääkkeen vaikuttavan aineen ei pitäisi aiheuttaa tai estää edellä mainittujen entsyymien metaboloimien lääkkeiden puhdistumaa.

Terveillä vapaaehtoisilla tehtiin vaihtovuoroinen testi Zemplar-valmisteen (16 mikrog) ja omepratsolin (40 mg suun kautta) välisten yhteisvaikutusten selvittämiseksi. Tällä yhdistelmällä ei havaittu muutoksia lääkkeen farmakokinetiikassa.

Kun Zemplaria käytetään yhdessä ketokonatsolin kanssa, vapaaehtoisilla parikalsitolin huippupitoisuuden muutokset ovat minimaaliset, ja AUC0-∞ kasvaa noin kaksinkertaiseksi. Parikalsitolin keskimääräinen puoliintumisaika on 9,8 tuntia ja ketokonatsolin kanssa yhdistelmänä 17 tuntia. Zemplaria tulee käyttää varoen tämän lääkkeen ja muiden CYP3A4-entsyymin estäjien kanssa.

[ 15 ]

Varastointiolosuhteet

Lääke säilytetään lääkkeille tarkoitetuissa normaaleissa olosuhteissa, pienten lasten ulottumattomissa. Pakastamista ei sallita. Lämpötila – 15–25 °C.

Säilyvyys

Zemplar soveltuu käytettäväksi kahden vuoden ajan lääkkeen vapautumispäivästä.