Kaikki iLive-sisältö tarkistetaan lääketieteellisesti tai se tarkistetaan tosiasiallisen tarkkuuden varmistamiseksi.
Meillä on tiukat hankintaohjeet ja vain linkki hyvämaineisiin mediasivustoihin, akateemisiin tutkimuslaitoksiin ja mahdollisuuksien mukaan lääketieteellisesti vertaisarvioituihin tutkimuksiin. Huomaa, että suluissa ([1], [2] jne.) Olevat numerot ovat napsautettavia linkkejä näihin tutkimuksiin.
Jos sinusta tuntuu, että jokin sisältö on virheellinen, vanhentunut tai muuten kyseenalainen, valitse se ja paina Ctrl + Enter.
APOE4-geeni liittyy Alzheimerin taudin varhaiseen puhkeamiseen.
Viimeksi tarkistettu: 02.07.2025
Nature Medicine -lehdessä julkaistussa tuoreessa tutkimuksessa tutkijat tarkastelivat APOE4-homotsygoottisuuden (lyhenne sanoista apolipoproteiini E4) vaikutusta Alzheimerin tautiin (AD) patologisen, kliinisen ja biomarkkerianalyysin avulla. He havaitsivat, että APOE4-homotsygooteilla ilmenee AD-patologiaa ja kohonneita AD-biomarkkeritasoja 55 vuoden iästä alkaen, mikä edustaa erillistä AD-varianttia ja uutta hoitokohdetta.
Alzheimerin tautiin (AD) liittyy sekä harvinaisia että yleisiä geneettisiä variantteja, jotka vaikuttavat sen patogeneesiin. Geenien, kuten APP:n, PSEN1:n ja PSEN2:n, mutaatiot aiheuttavat varhain alkavaa autosomaalisesti dominanttia AD:tä (ADAD), kun taas useat muut geenit lisäävät sporaadisen AD:n riskiä. APOE on merkittävä geneettinen riskitekijä, ja APOE4-homotsygooteilla on merkittävästi suurempi elinikäinen AD-dementian riski verrattuna heterotsygootteihin tai tautia ei-kantaviin. Oireiden alkamisen ennustettavuutta APOE4-homotsygooteilla ei kuitenkaan ole tutkittu perusteellisesti. Geneettisesti määräytyvän AD:n patologisten, biomarkkeri- ja kliinisten muutosten ennustettava järjestys antaa tietoa AD:n patofysiologiasta. Vaikka aiemmat tutkimukset ovat arvioineet APOE:n vaikutusta biomarkkerimuutoksiin, harvat ovat analysoineet geeniannoksen vaikutusta AD-biomarkkeriluokkiin APOE4-homotsygooteilla. Näiden geneettisten tekijöiden ymmärtäminen voi auttaa yksilöllisten astman ehkäisystrategioiden ja hoitomenetelmien kehittämisessä.
Tämän tutkimuksen tavoitteena oli siksi arvioida APOE4-homotsygoottisten henkilöiden patologisia, kliinisiä ja biomarkkerimuutoksia sen selvittämiseksi, voidaanko heidät luokitella erilliseksi geneettisesti määräytyväksi dementian tyypiksi, joka mahdollisesti edustaa yhtä yleisimmistä monogeenisistä sairauksista.
Tässä tutkimuksessa käytettiin kahta erillistä ihmisillä kerättyä dataa:
- neuropatologinen tutkimus, jossa käytettiin National Alzheimer's Disease Coordinating Centerin (NACC) aivojen luovuttajien tietoja (n = 3 297), ja
- Viiden kliinisen kohortin in vivo -analyysi eri biomarkkereilla (n = 10 039).
Tutkimukseen osallistui NACC:n henkilöitä, joilla oli neuropatologinen arvio, APOE-haplotyyppitiedot, kliininen arvio ja ikä sairauden puhkeamishetkellä. Lisäksi viiteen kliiniseen kohorttiin sisältyi tietoja Alzheimerin taudin neurokuvantamisaloitteesta, A4-tutkimuksesta, ALFA-tutkimuksesta, Wisconsinin Alzheimerin taudin ehkäisyrekisteristä ja OASIS3-projektista. Nämä kohortit kattoivat useita biomarkkereita, keskittyen prekliiniseen Alzheimerin tautiin. Osallistujilla käytettiin kaikkia saatavilla olevia kliinisiä diagnostisia ja APOE-haplotyyppitietoja.
Biokemiallista analyysia varten kerättiin biofluidimittaukset 1 665 osallistujalta kolmessa eri yksikössä. Elecsys-teknologiaa käytettiin aivo-selkäydinnesteen (CSF) Aβ1–42:n ja pTau181:n analysointiin sekä SIMOA:ta (lyhenne sanoista single-molecular array) plasman pTau:n ja NfL:n analysointiin. Aβ1–40-mittauksia ei ollut saatavilla kolmessa yksikössä, eikä Aβ1–42- tai Aβ1–40-suhteita otettu mukaan.
Aivokuvantamisessa hippokampuksen tilavuus arvioitiin T1-painotetulla magneettikuvauksella (MRI) 5 108 osallistujalla. Lisäksi 7 490 osallistujalle tehtiin amyloidi-PET-kuvaus (positroniemissiotomografia) käyttäen erilaisia merkkiaineita, ja 1 267 osallistujalle tehtiin tau-PET-kuvaus flortausipiirilla.
Lisäksi tutkimuksessa käytettiin erilaisia tilastollisia menetelmiä, kuten khiin neliö -testejä, Kruskal-Wallis-testejä, parikohtaisia vertailuja, Kaplan-Meierin eloonjäämisanalyysiä, Coxin regressiomallia ja Welchin t-testiä.
Ruumiinavauksessa APOE4-homotsygootit osoittivat johdonmukaisesti korkeita tai keskitasoisia pistemääriä Alzheimerin taudin neuropatologian muutoksissa kaikissa ikäryhmissä. In vivo -biomarkkerianalyysi osoitti, että APOE4-homotsygooteilla oli merkittävästi korkeammat poikkeavien biomarkkereiden tasot verrattuna APOE3-homotsygootteihin 55 vuoden iästä alkaen, ja poikkeavat biomarkkeritasot hävisivät lähes kokonaan 65 vuoden ikään mennessä.
APOE4-homotsygooteilla Alzheimerin taudin (AD) oireet, lievä kognitiivinen heikentyminen, dementia ja kuolema alkavat aikaisemmin kuin APOE3-homotsygooteilla. Oireiden alkamisajan ennustettavuus APOE4-homotsygooteilla on verrattavissa PSEN1-mutaatioita ja Downin syndroomaa sairastavien henkilöiden vastaavaan.
APOE4-homotsygoottien AD-biomarkkerit osoittivat varhaisia poikkeavuuksia, ja aivo-selkäydinnesteen (CSF) Aβ1–42-proteiinitasot ja Centiloid-pisteet muuttivat tilannetta ennen 50 vuoden ikää. Aivo-selkäydinnesteen ja plasman fosforyloidun taun (pTau) pitoisuuksien nousua havaittiin 50-luvun alussa, noin 10–15 vuotta ennen oireiden alkamista. Neurofilamenttien kevyen ketjun proteiinitasot nousivat jyrkästi, mikä viittaa neurodegeneraatioon, kun taas hippokampuksen surkastuminen alkoi aikaisemmin, mikä viittaa APOE4:ään liittyvien biomarkkereiden selkeään kehityskaareen. Integroitu mallinnus toi esiin biomarkkerimuutosten samankaltaisuuksia APOE4-homotsygoottien, ADAD:n ja Downin oireyhtymän välillä, ja hippokampuksen surkastumisessa oli huomattavia eroja. AD-dementiavaiheen biomarkkerimuutokset eivät osoittaneet merkittäviä eroja APOE-haplotyyppien välillä, mikä viittaa patologian yhdenmukaisuuteen genotyypistä ja iästä riippumatta. Lisäksi APOE3- ja APOE4-heterotsygooteilla havaittiin selkeitä geeniannosvaikutuksia neuropatologian, kognitiivisten muutosten, kuoliniän ja biomarkkeriprofiilien osalta.
Vaikka APOE4-homotsygoottien analyysi on laajamittainen, tutkimusta rajoittavat otantaharha, joka johtuu sopivuudesta, sekä aineistojen välinen vaihtelu, puuttuvat Aβ1–40-tiedot, poikkileikkausasetelma ja pääasiassa valkoisten osallistujien demografiset tiedot. Tulevissa tutkimuksissa priorisoidaan monimuotoisten populaatioiden mukaan ottamista, jotta APOE4:n vaikutus Alzheimerin taudin riskiin ymmärretään täysin.
Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimus tarjoaa vakuuttavia todisteita siitä, että APOE4-homotsygootit edustavat Alzheimerin taudin erillistä geneettistä ilmentymää. Tällä löydöksellä on merkittäviä vaikutuksia kansanterveyteen, kantajien geneettisen neuvonnan käytäntöihin ja tulevien tutkimushankkeiden suuntaan.