Hiljainen eteneminen merkitsee "radikaalia murrosta" multippeliskleroosin ymmärtämisessä.

Relapseista riippumaton toimintakyvyn eteneminen (PIRA), jota joskus kutsutaan "hiljaiseksi etenemiseksi", on tullut keskeiseksi integroivaksi käsitteeksi multippeliskleroosin (MS) nykyaikaisessa näkemyksessä.

”Havainto, että varhaisen vaiheen aaltoileva-remittoivassa multippeliskleroosissa (RRMS) voi tapahtua etenemistä ilman aiempia relapseja, on nyt vahvistettu useissa kohorttitutkimuksissa, ja sen on tunnustettu olevan yleisin etenemisen syy relapsoivalla sairaudella”, sanoo Bruce Cree, MD, PhD, MAS, Kalifornian yliopistosta San Franciscosta (UCSF). ”Tämä havainto edustaa perustavanlaatuista muutosta MS-taudin ymmärtämisessämme.”

Hiljainen eteneminen

Vuonna 2019 Cree ja kollegat ehdottivat termiä "hiljainen eteneminen" kuvaamaan MS-taudin tulehdukselliseen aktiivisuuteen liittymätöntä toimintakyvyn heikkenemistä UCSF:n EPIC- prospektiivisen kohortin tietojen perusteella.

Tutkimusryhmä tutki pitkäaikaisseurannassa relapsoivaa MS-tautia sairastavia potilaita ja havaitsi, että relapseihin liittyi tilapäinen toimintakyvyn lisääntyminen vuoden aikana (P = 0,012), mutta ei vahvistettuun toimintakyvyn etenemiseen (P = 0,551).

Lisäksi suhteellinen aivojen tilavuus pieneni nopeammin etenevää vammautumista sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, joiden tila pysyi vakaana.

Tutkijoiden mukaan MS-taudin hoidon korkea teho kliinisiä kohtauksia vastaan on mahdollistanut pitkän aikavälin tulosten arvioinnin, kun fokaalisen taudin elementit on saatu tukahdutettua. Tämä on avannut oven perustavanlaatuiselle ajattelun muutokselle.

"Aiemmin vammaisuuden pahenemisen taudin alkuvaiheessa ajateltiin johtuvan relapseista, ja vasta myöhemmin sen ajateltiin olevan piilossa merkittävän vammaisuuden kasautumisen jälkeen", Cree totesi.

"Tämä kaksivaiheinen malli on väärä", hän korosti. "Se, mitä kutsumme sekundaarisesti etenevään MS-tautiin, on hyvin todennäköisesti sama prosessi, joka tapahtuu, kun relapsoivaa aktiivisuutta tukahdutetaan erittäin tehokkailla tulehduskipulääkkeillä."

"Toisin sanoen, sekundaarisesti etenevä MS-tauti ei ole sekundaarinen – toimintakyvyn asteittainen paheneminen tapahtuu rinnakkain relapsoivan aktiivisuuden kanssa ja se voidaan havaita taudin varhaisessa vaiheessa", Cree sanoi.

PIRAn määritelmä

Vuonna 2023 sveitsiläisen Baselin yliopiston lääketieteen tohtori Ludwig Kapposin johtamat tutkijat ehdottivat PIRA:lle yleiskäyttöön yhdenmukaistettua määritelmää PIRA-kirjallisuuden systemaattisen katsauksen perusteella.

"PIRA:n ensimmäisiä kuvauksia seurasivat lukuisat tutkimukset eri potilasryhmissä, jotta tätä uutta ilmiötä ymmärrettäisiin paremmin", sanoo Baselin yliopistosta kotoisin oleva tutkimuksen toinen kirjoittaja, lääketieteen tohtori Jannis Müller.

"PIRA:lle ei kuitenkaan ollut yhtenäistä määritelmää, mikä vaikeutti tutkimusten vertailua ja tulkintaa", hän jatkoi. "Pyrimme tiivistämään nykyisen tietämyksen tästä ilmiöstä ja ehdottamaan yhtenäisiä diagnostisia kriteerejä PIRA:n tunnistamiseksi."

Kappos ja kollegat perustivat kriteerinsä 48 tutkimuksen kirjallisuuskatsaukseen. He arvioivat, että PIRA:a esiintyi vuosittain noin 5 prosentilla aaltoilevaa MS-tautia sairastavista potilaista, mikä vastaa 50 prosentista tai enemmän RRMS:n toimintakyvyn heikkenemisestä. Toisin kuin relapseihin liittyvässä toimintakyvyn heikkenemisessä, PIRA:n osuus kasvoi iän ja sairauden keston myötä.

Katsaus vahvisti Creen ja muiden aiemmat löydökset. "PIRA selittää suuren osan MS-taudin varhaisvaiheista alkavasta toimintakyvyn kasvusta", Muller sanoi.

”Tämä haastaa MS-taudin perinteisen jaottelun aaltoilevaan ja etenevään fenotyyppiin ja tukee näkemystä, että molemmat mekanismit esiintyvät kaikilla potilailla ja kaikissa vaiheissa, ja taudin tulehdukselliset ja neurodegeneratiiviset puolet ovat päällekkäisiä”, hän jatkoi. Tämän ilmiön tunnistaminen voisi auttaa kehittämään kohdennettuja ja yksilöllisiä hoitoja, hän lisäsi.

Suositukset PIRA:n diagnosointiin

Kappos ym. suosittelivat yhdistelmämittarin käyttöä, joka sisältää yläraajojen toiminnan (esim. 9-reikäinen testi), kävelynopeuden (25 jalan testi) ja kognitiiviset testit (tiedonkäsittelynopeus mitattuna symboli-numero-testillä).

Muita suosituksia olivat sellaisten tietojoukkojen käyttö, joissa on aikataulun mukaiset, standardoidut kliiniset arvioinnit enintään 12 kuukauden välein, sekä uusien tai suurenevien T2-leesioiden tai gadoliniumia tehostavien leesioiden tulkitseminen kliiniseen tapahtumaan ajallisesti liittyvän akuutin aktiivisuuden merkeiksi vain, jos kuvat on otettu 90 päivän kuluessa.

Kapposin ja kollegoiden mukaan PIRA:n määrittely- tai diagnosointikriteereihin sekä aaltoilevasti etenevässä että etenevässä MS-taudissa tulisi kuulua kliinisten tapahtumien perusteella päivitetty lähtötason viitearvo, tilan heikkenemisen luokittelu PIRA:sta johtuvaksi vain, jos se eroaa tutkijan vahvistamista relapseista, toimintakyvyn heikkenemisen osoittamisen vahvistaminen 6–12 kuukautta alkuperäisen heikkenemisen jälkeen sekä vaatimus jatkuvasta PIRA:sta 12–24 kuukauden ajan.

Johtopäätös

Termin "hiljainen eteneminen" käyttöönoton jälkeen PIRA:ta on tutkittu useista eri näkökulmista. Yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että MS-potilailla, joilla kehittyi PIRA pian ensimmäisen myeliinin vaurioitumistapahtuman jälkeen, oli todennäköisemmin huonoja pitkäaikaisia toimintakyvyn tuloksia. Toisessa tutkimuksessa raportoitiin, että pediatrisilla MS-potilailla kehittyi PIRA suhteellisen nuorena. Tutkijat ovat myös ehdottaneet, että seerumin gliasolujen fibrillaarinen hapan proteiini (GFAP) voi olla PIRA:n ennusteellinen biomarkkeri, kuten myös selkäytimen surkastuminen.

PIRAn ymmärtämisellä on syvällisiä seurauksia, Cree totesi.

"Jos lääke voi tehokkaasti estää PIRA:n puhkeamisen aaltoilevassa MS-taudissa, sen käyttö todennäköisesti estää myös toissijaisesti etenevän MS-taudin puhkeamisen", hän sanoi. "Kliinisiä tutkimuksia, joissa PIRAa kohdennetaan ensisijaiseksi päätetapahtumaksi, ei ole vielä tehty onnistuneesti, mutta ne edustavat uutta aluetta terapeuttisen tehon arvioinnissa."