Ektooppisen ACTH:n tuotanto-oireyhtymän diagnoosi

Ektooppisen ACTH-tuotanto-oireyhtymän esiintymiseen voi epäillä potilailla nopeasti lisääntyvää lihasheikkoutta ja omituista hyperpigmentaatiota. Oireyhtymä kehittyy useimmiten 50–60 vuoden iässä yhtä usein miehillä ja naisilla, kun taas Itsenko-Cushingin tauti alkaa 20–40 vuoden iässä ja naisilla kolme kertaa useammin kuin miehillä. Useimmissa tapauksissa naiset sairastuvat synnytyksen jälkeen. Luusolukarsinooman aiheuttama eksoottinen ACTH-tuotanto-oireyhtymä on sitä vastoin yleisempi nuorilla tupakoitsijoilla miehillä. Ektooppista ACTH-oireyhtymää havaitaan harvoin lapsilla ja vanhuksilla.

Harvinaisessa 5-vuotiaalla japanilaisella tytöllä kuvattiin nefroblastooman aiheuttama ektooppinen adrenokortikotrooppisen hormonin tuotanto-oireyhtymä. Kahden kuukauden kuluessa lapselle kehittyi Cushingin oireyhtymää muistuttava lihavuus, kasvojen pyöreys, ihon tummuminen ja ikätasolle sopiva seksuaalinen kehitys. Verenpaine nousi 190/130 mmHg:iin, plasman kaliumpitoisuus oli 3,9 mmol/l. Päivittäisessä virtsassa havaittiin merkittävä 17-OCS:n ja 17-CS:n nousu. Laskimonsisäinen pyelografia osoitti vasemman munuaisen epänormaalin kokoonpanon, ja selektiivinen munuaisarteriografia paljasti heikentyneen verenkierron sen alaosassa. Kasvain, nefroblastooma, poistettiin leikkauksen aikana, eikä etäpesäkkeitä havaittu. Kasvain syntetisoi "suurta" ACTH:ta, beeta-lipotropiinia, beeta-endorfiinia ja kortikotropiinia vapauttavaa aktiivisuutta. Munuaiskasvaimen poiston jälkeen hyperkorttismin oireet taantuivat ja lisämunuaisten toiminta palautui normaaliksi.

Ektooppisen ACTH-tuotanto-oireyhtymän diagnoosi koostuu taudin kliinisistä ilmentymistä, hypotalamus-lisämunuaisjärjestelmän toiminnan määrittämisestä ja ektooppisen kasvaimen paikallisesta diagnostiikasta.

Ektooppiselle kasvaimelle tyypillisiä hyperkorttismin kliinisiä piirteitä ovat lihavuuden puuttuminen, voimakas lihasheikkous, ihon hyperpigmentaatio, kasvojen ja raajojen turvotus sekä syöpämyrkytyksen oireet. Ektooppisen ACTH-eritysoireyhtymän kehittyessä, johon liittyy tyypillisiä hyperkorttismin ilmenemismuotoja, tauti kehittyy useiden kuukausien aikana ja on vaikea. Joillakin potilailla tauti voi kehittyä hitaasti, kuten aivolisäkkeen alkuperän tapauksessa. Nämä ektooppisen ACTH-eritysoireyhtymän kliinisen kulun variantit liittyvät kasvainten eritystyyppiin, koska ektooppiset kasvaimet voivat erittää ACTH:ta eri muodoissa, joilla on suurempi tai pienempi aktiivisuus kuin ACTH:lla.

Lisämunuaisten toiminnalle ektooppisessa adrenokortikotrooppisen hormonin eritysoireyhtymässä on ominaista merkittävä virtsan 17-OCS- ja 17-KS-pitoisuuksien lisääntyminen, erittäin korkeat plasman kortisolipitoisuudet sekä kortisolin ja kortikosteronin erityksen lisääntyminen verrattuna muihin hyperkorttismin muotoihin. Jos Itsenko-Cushingin taudissa kortisolin erityksen nopeus vaihtelee noin 100 mg/vrk, niin ektooppisissa kasvaimissa se on 200–300 mg/vrk.

Plasman ACTH-pitoisuus on tärkeä indikaattori kohdunulkoisen oireyhtymän diagnosoinnissa. Sen taso nousee yleensä 100:sta 1000 pg/ml:aan ja korkeammallekin. Lähes kolmanneksella kohdunulkoista ACTH-eritysoireyhtymää sairastavista potilaista tämän hormonin taso voi nousta samalla tavalla kuin Itsenko-Cushingin taudissa.

Diagnostisesti ektooppisen ACTH-tuotannon oireyhtymässä merkittäviä ovat kortikotropiinipitoisuuden nousu yli 200 pg/ml ja adrenokortikotrooppisen hormonin pitoisuuden selektiivisen määrityksen tulokset eri laskimoissa. Tärkeä rooli ektooppisen ACTH-tuotannon oireyhtymän diagnosoinnissa on alaohimosinuksen katetroinnin avulla saadun ACTH-pitoisuuden ja samanaikaisesti ääreislaskimossa määritetyn hormonipitoisuuden välinen suhde. Tämä indikaattori ektooppisissa kasvaimissa on 1,5 ja sen alle, kun taas Itsenko-Cushingin taudissa se vaihtelee 2,2:sta 16,7:ään. Kirjoittajat uskovat, että alaohimosinuksesta saadun ACTH-indikaattorin käyttö on luotettavampaa kuin kaulalaskimosta.

Kohollisten kasvainten paikalliseen diagnosointiin käytetään alaonttolaskimon ja yläonttolaskimon retrogradista katetrointia, ja veri otetaan erikseen oikeasta ja vasemmasta lisämunuaisesta. Näiden näytteiden ACTH-pitoisuuden tutkimukset mahdollistavat kohdunulkoisen kasvaimen havaitsemisen.

Lisämunuaiskasvaimen aiheuttama kohdunulkoinen ACTH-oireyhtymä havaittiin määrittämällä ACTH-pitoisuus laskimoverestä, joka saatiin retrogradisella katetraatiolla alaonttolaskimosta. Osoitettiin, että kasvain erittää ACTH:ta ja MSH:ta. Oikeasta lisämunuaisesta virtaavassa laskimossa ACTH-pitoisuus oli korkeampi kuin vasemmasta. Diagnoosi tehtiin: oikean lisämunuaisen kasvain. Histologisessa tutkimuksessa paljastui lisämunuaisesta peräisin oleva paragangliooma ja lisämunuaisen kuoren hyperplasia. Kohdunulkoisen ACTH-eritysoireyhtymän lokalisointi välikarsinassa, kilpirauhasessa, haimassa ja muissa elimissä on mahdollista määrittämällä ACTH keuhko- ja pernan laskimoista tyhjennetystä verestä. Kohdunulkoisissa kasvaimissa, joihin liittyy hyperkorttisismi, aivolisäke-lisämunuaisjärjestelmä ei yleensä reagoi deksametasonin, metopironin ja lysiinivasopressiinin antoon. Tämä johtuu siitä, että kasvain erittää itsenäisesti ACTH:ta, joka puolestaan stimuloi lisämunuaisen kuoren hormonien eritystä ja aiheuttaa sen hyperplasian. Hyperkortisolemia estää aivolisäkkeen ACTH:n eritystä. Siksi eksogeenisten kortikosteroidien (deksametasoni) ja ACTH-stimulaattoreiden (metopironi ja lysiinivasopressiini) käyttöönoton jälkeen adrenokortikotrooppisen hormonin eritys useimmilla potilailla, joilla on ektooppisen ACTH-tuotannon oireyhtymä, ei aktivoidu tai esty. On kuitenkin raportoitu useita tapauksia, joissa ektooppista kasvainta sairastavilla potilailla ACTH:n pitoisuus veressä ja 17-OCS:n pitoisuus virtsassa on voitu alentaa suurilla deksametasoniannoksilla laskimonsisäisesti ja suun kautta. Jotkut potilaat reagoivat metopironin käyttöönottoon. Positiivinen reaktio deksametasoniin ja metopironiin havaitaan, kun ektooppinen kasvain erittää kortikoliberiinia. Tämä selittyy kahdella syyllä: hypotalamus-aivolisäkesuhteen säilymisellä ja primaaristen kasvainsolujen kyvyllä reagoida metopironiin eli kortisolin pitoisuuden laskuun plasmassa.

Paksusuolensyöpää sairastavalla potilaalla havaittiin kortikoliberiinin tuotantoa, joka puolestaan stimuloi aivolisäkkeen kortikotrofeja, ja tämä johti aivolisäkkeen kyvyn säilymiseen reagoida metopironin antamisen aiheuttamaan kortisolitason laskuun. Kirjoittajat ehdottavat myös toista selitystä potilaiden positiiviselle vasteelle tähän lääkkeeseen. Ektooppisen kasvaimen tuottama kortikotropiinia vapauttava tekijä stimuloi siinä ACTH:n eritystä, mikä aiheuttaa lisämunuaisten hyperplasiaa. Hyperkortisolemia tukahduttaa hypotalamus-aivolisäkejärjestelmän toiminnan kokonaan. Siksi ACTH:n lisääntyminen vasteena metopironille ei tapahdu aivolisäkkeen tasolla, vaan kasvaimessa (tässä tapauksessa paksusuolensyövässä). Esitetään hypoteettinen kaavio mahdollisista fysiologisista suhteista ektooppisissa kasvaimissa hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisjärjestelmän ja CRH-ACTH:ta tuottavan kasvaimen välillä. Näissä olosuhteissa kasvainhormonit stimuloivat samanaikaisesti aivolisäkkeen ja lisämunuaisten toimintaa potilaan kehossa. Siten niiden toimintaan vaikuttaa kaksoisstimulaatio - aivolisäkkeen ja kasvaimen ACTH. Kasvaimen ja lisämunuaisten välillä ei ole poissuljettua "palautteen" periaatetta. Kohollisen ACTH-tuotannon oireyhtymän diagnosoinnin vaikeus johtuu myös siitä, että joillekin kasvaimille on ominaista kortikotropiinin ja kortikosteroidien jaksoittainen eritys. Tämän ilmiön mekanismia ei ole vielä täysin tutkittu, mutta se liittyy epätasaiseen kasvaimen kehitykseen tai kohdunulkoisissa kasvaimissa esiintyvään verenvuotoon. On ollut useita tapauksia, joissa keuhkojen, kateenkorvan ja feokromosytooman karsinoidisolut erittävät hormoneja säännöllisesti.

On mahdollista, että ektooppisen ACTH-tuotannon omaavissa kasvaimissa havaittu erityksen syklisyys vaikuttaa deksametasonilla ja metopironillla tehtyjen testien tuloksiin. Siksi saatujen tietojen tulkinta on joskus vaikeaa esimerkiksi silloin, kun kortikosteroidien määrä kasvaa paradoksaalisesti deksametasonia määrättäessä.

Ektooppisten kasvainten paikallinen diagnostiikka on monimutkaista. ACTH:n selektiivisen määrityksen lisäksi käytetään tähän tarkoitukseen erilaisia röntgentutkimusmenetelmiä ja tietokonetomografiaa. Etsintä tulisi aloittaa rintakehän tutkimisella, koska se on yleisin kohdunulkoisten kasvainten sijaintialue. Keuhkojen tomografista tutkimusta käytetään rintakehän kasvainten pääryhmän (keuhkot ja keuhkoputket) määrittämiseen. Usein tämän elimen kaurasolukarsinooman pesäkkeet ovat hyvin pieniä, huonosti ja myöhään diagnosoituja, usein lisämunuaisten poiston jälkeen, 3-4 vuotta oireyhtymän alkamisen jälkeen. Välikarsinan kasvaimet (tymoomat, kemodektoomat) näkyvät yleensä sivuttaisissa röntgenkuvissa tai havaitaan tietokonetomografialla. Kilpirauhasen kasvaimet havaitaan skannaamalla ¹³¹¹:llä tai teknetiumilla "kylminä" alueina. Puolet rintakehään paikallisista kasvaimista havaitaan kaurasolukeuhkosyöpää, toiseksi yleisimpiä ovat kateenkorvan kasvaimet, sitten keuhkoputken karsinoidit.

Haimasyövän aiheuttaman kohdunulkoisen ACTH-oireyhtymän diagnosointi ja hoito on vaikeaa. Kasvain löydetään usein vahingossa. Taudin oireilla on useita piirteitä. Niinpä Itsenko-Cushingin oireyhtymää ja useita etäpesäkkeitä omaavalla haimakarsinoidipotilaalla kehittyi useiden kuukausien aikana voimakkaita hyperkorttismin oireita, joiden yhtenä ilmenemismuotona oli hypokaleeminen alkaloosi, ihon hyperpigmentaatio ja etenevä lihasheikkous. Veren seerumin kaliumpitoisuuden jyrkkä lasku voidaan selittää kortisolin (10 kertaa enemmän kuin terveillä ihmisillä) ja kortikosteronin (4 kertaa enemmän kuin normaalisti) korkealla eritysnopeudella.

Ektooppisen ACTH-tuotanto-oireyhtymän erotusdiagnostiikka. Hyperkorttismin kliiniset ilmentymät ovat samankaltaisia taudin eri etiologioissa - Itsenko-Cushingin taudissa, lisämunuaiskasvaimessa - glukosteroomissa ja ektooppisessa ACTH-tuotanto-oireyhtymässä. 45 vuoden iän jälkeen voidaan epäillä toista hyperkorttismin lähdettä, ei Itsenko-Cushingin tautia. Voimakas pigmentaatio ja huomattava hypokalemia vastaavat lähes aina ektooppisen ACTH-tuotannon oireyhtymää, vaikka 10 %:lla potilaista hyperpigmentaatiota esiintyy myös Itsenko-Cushingin taudissa. Lisämunuaiskuoren kasvainta sairastavilla potilailla sitä ei koskaan esiinny. Vaikeaa hypokalemiaa voi esiintyä sekä Itsenko-Cushingin taudissa että glukosteroomissa vaikeissa potilailla.

Hyperkorttismin erotusdiagnostiset kriteerit

Indikaattorit	Itsenko-Cushingin tauti	Kortikosterooma	Kohdunulkoisen ACTH-tuotannon oireyhtymä
Hyperkorttismin kliiniset ilmentymät	Ilmaistu	Ilmaistu	Ei välttämättä täysin ilmaistu
Potilaiden ikä	20–40 vuotta	20–50 vuotta	40–70 vuotta
Melasma	Heikosti ilmaistu, harvinainen	Poissa	Intensiivinen
Plasman kalium	Normaali tai matala	Normaali tai matala	Merkittävästi vähentynyt
ACTH plasmassa	Jopa 200 pg/ml	Ei määritelty	100–1000 pg/ml
Plasman kortisoli	Lisääntynyt 2-3 kertaa	Lisääntynyt 2-3 kertaa	Lisääntynyt 3–5 kertaa
17-OCS virtsassa	Lisääntynyt 2-3 kertaa	Lisääntynyt 2-3 kertaa	Lisääntynyt 3–5 kertaa
Reaktio deksametasoniin	Positiivinen vai negatiivinen	Negatiivinen	Positiivinen vai negatiivinen
Reaktio metopyroniin	Positiivinen vai negatiivinen	Negatiivinen	Positiivinen vai negatiivinen

Tarkempi diagnostinen kriteeri on ACTH:n määritys plasmasta. Itsenko-Cushingin taudissa hormonitaso on usein koholla iltapäivällä ja yöllä, eikä se yleensä nouse yli 200 pg/ml. Lisämunuaisten kuoren kasvaimia sairastavilla potilailla ACTH:ta ei joko havaita tai se pysyy normaalirajoissa. Ektooppisen ACTH-tuotannon oireyhtymässä adrenokortikotrooppisen hormonin pitoisuudet ovat useimmilla potilailla yli 200 pg/ml. Itsenko-Cushingin taudissa havaitaan merkittävä ACTH:n nousu kaulalaskimossa ja ohimolaskimossa, kun taas ektooppisissa kasvaimissa korkean ACTH-pitoisuuden havaitseminen laskimossa riippuu kasvaimen sijainnista.

Itsenko-Cushingin taudissa ja glukosteroomissa kortisolin pitoisuus plasmassa ja virtsassa sekä 17-OCS:n pitoisuus virtsassa on yhtä korkea, ja se lisääntyy merkittävästi potilailla, joilla on kohdunulkoinen ACTH-tuotanto-oireyhtymä. Deksametasonilla ja metopironillla tehdyt testit ovat erittäin tärkeitä erotusdiagnoosissa.

Useimmilla Itsenko-Cushingin tautia sairastavilla potilailla, kun heille määrätään 2 mg deksametasonia neljä kertaa päivässä kahden päivän ajan, 17-OCS:n pitoisuus päivittäisessä virtsassa laskee yli 50 %, mutta tällaista vastetta ei havaita 10 %:lla potilaista. Glukoosi-Cushingin tautia sairastavilla potilailla 17-OCS:n pitoisuus ei laske deksametasonin aloittamisen jälkeen. Potilailla, joilla on ektooppinen ACTH-tuotanto -oireyhtymä, reaktio deksametasoniin, kuten lisämunuaisten kuorikerroksen kasvaimissa, on negatiivinen, mutta joillakin se voi olla positiivinen. Reaktio metopyroniin on useimmilla Itsenko-Cushingin tautia sairastavilla potilailla positiivinen, mutta 13 %:lla potilaista se voi olla negatiivinen. Glukoosi-Cushingin tautia sairastavilla potilailla se on aina negatiivinen, ektooppisissa kasvaimissa yleensä negatiivinen, mutta joillakin potilailla se voi olla positiivinen.

Hyperkorttisismin syytä ei ole kaikissa tapauksissa helppo löytää. Esimerkiksi aivolisäkkeen karsinooman ja ektooppisen ACTH-oireyhtymän erottaminen toisistaan on erittäin vaikeaa. JD Fachinie ym. havaitsivat potilaan, jolla oli pahanlaatuinen aivolisäkkeen kasvain, mutta kliiniset ja laboratoriotiedot olivat kuten ektooppisessa ACTH-oireyhtymässä. Keski-ikäisellä miehellä havaittiin painonpudotuksen taustalla kohonnut verenpaine, yleistynyt melasma, hypokaleeminen alkaloosi, hyperglykemia, merkittävä vapaan kortisolin lisääntyminen virtsassa ja ACTH:n lisääntyminen plasmassa. Plasman kortisolin ja virtsan 17-OCS:n pitoisuudet nousivat paradoksaalisesti deksametasonin käyttöönoton myötä ja muuttuivat normaaliksi metopironin määräämisen myötä. Kaulasuonen ja ääreislaskimon ACTH-pitoisuus oli sama. Pneumoenkefalografia ja kaulavaltimon angiografia paljastivat turkkilaisen sella -kasvaimen, jolla oli suprasellaarinen kasvu. Poistetun kasvaimen histologisessa tutkimuksessa paljastui aivolisäkkeen degranuloitunut basofiilinen adenooma, jolla oli sytologinen kuva karsinoomasta. Näin ollen tässä tapauksessa Itsenko-Cushingin taudin aiheutti aivolisäkkeen pahanlaatuinen kasvain.

Oireet olivat samat kuin ektooppisen ACTH-tuotannon oireyhtymässä. Pneumoenkefalografiatiedot mahdollistivat oikean diagnoosin tekemisen.

Yhtä vaikeaa on erottaa glukosterooma ektooppisen ACTH-tuotannon oireyhtymästä. DE Schteingart ym. kuvasivat 41-vuotiaan potilaan, jolla oli Itsenko-Cushingin oireyhtymän kliinisiä piirteitä. Hyperkortisolemian syynä oli ACTH:ta erittävä lisämunuaisen ytimen kasvain. Lisämunuaisten hyperplastisten solujen havaitseminen ja ACTH-pitoisuuden määrittäminen lisämunuaisista virtaavissa laskimoissa mahdollisti lisämunuaisen ytimen kasvaimen määrittämisen.

Itsenko-Cushingin taudin, glukosterooman ja kohdunulkoisen kasvaimen erotusdiagnoosi on joskus erittäin vaikeaa. Joillakin potilailla se voidaan tehdä vuosia lisämunaisten poiston jälkeen. Kaikissa hyperkorttismin muodoissa on välttämätöntä saada diagnoosi mahdollisimman varhaisessa vaiheessa, koska hyperkortisolemia on suuri uhka keholle. Kohdunulkoiselle kasvaimelle on ominaista pahanlaatuinen kulku ja etäpesäkkeiden muodostuminen. Kohdunulkoisen ACTH-oireyhtymän myöhäinen diagnosointi rajoittaa hoitoa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]