Useimmiten pseudomembranoottinen koliitti kehittyy pitkäaikaisen antibioottien ampisilliinin, linkomysiinin, klindamysiinin, kefalosporiinien, harvemmin penisilliinin, erytromysiinin, kloramfenikolin ja tetrasykliinin käytön vaikutuksesta. Clostridium difficile on itiöitä muodostava grampositiivinen anaerobinen sauva, joka kykenee tuottamaan kahdenlaisia eksotoksiineja: toksiini A:ta ja toksiini B:tä. Clostridium difficileen liittyvän pseudomembranoottisen koliitin neljä pääasiallista syytä on olemassa.