Fanconin oireyhtymä

Fanconin oireyhtymää (de Toni-Debré-Fanconi) pidetään "merkittävänä" tubulustoimintahäiriönä, jolle on ominaista useimpien aineiden ja ionien imeytymisen heikkeneminen (aminoasiduria, glukosuria, hyperfosfaturia, lisääntynyt bikarbonaatin erittyminen) ja systeemiset aineenvaihdunnan muutokset.

Fanconin oireyhtymään liittyy useita munuaistiehyiden takaisinimeytymishäiriöitä, jotka johtavat glukosuriaan, fosfaturiaan, yleistyneeseen aminoasiduriaan ja bikarbonaattipitoisuuksien laskuun. Lasten oireita ovat aliravitsemus, heikko kehitys ja riisitauti; aikuisten oireita ovat osteomalasia ja lihasheikkous. Diagnoosi perustuu glukosurian, fosfaturian ja aminoasidurian esiintymiseen. Hoitoon kuuluu bikarbonaatin puutteen korvaaminen ja munuaisten vajaatoiminnan hoito.

[ 1 ]

Epidemiologia

Fanconin oireyhtymää esiintyy eri puolilla maailmaa. Taudin esiintyvyys on nykyisten tietojen mukaan yksi 350 000 vastasyntynyttä kohden. Ilmeisesti huomioon ei oteta ainoastaan Fanconin oireyhtymää, vaan myös vastasyntyneellä kehittynyt Fanconin oireyhtymä.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Syyt Fanconin oireyhtymä

Fanconin oireyhtymä on synnynnäinen tai kehittyy osana hankittuja sairauksia.

Geneettisen vian luonne ja ensisijainen biokemiallinen tuote ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä. Oletetaan, että taustalla on joko munuaistiehyiden kuljetusproteiinien poikkeavuus tai geenimutaatio, joka varmistaa glukoosin, aminohappojen ja fosforin takaisinimeytymistä säätelevien entsyymien heikomman tason. Fanconin oireyhtymässä on näyttöä primaarisista mitokondriohäiriöistä. Geneettinen vika määrää taudin vakavuuden. Fanconin oireyhtymästä erotetaan täydellinen ja epätäydellinen, eli voi olla kaikki kolme pääasiallista biokemiallista vikaa tai vain kaksi niistä.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Riskitekijät

Fanconin oireyhtymää (de Toni-Debre-Fanconin tauti) pidetään useammin oireyhtymänä, joka liittyy kystinoosiin, galaktosemiaan, glykogenoosiin, tyrosinemiaan, fruktoosi-intoleranssiin, Wilson-Konovalov-tautiin, metakromaattiseen leukodystrofiaan, pyruvaattikarboksylaasin puutokseen, mitokondrioiden fosfoenolipyruvaattikarboksykinaasin puutokseen, altistumiseen myrkyllisille aineille (ifosfamidi, aminoglykosidit, vanhentuneet tetrasykliinit, raskasmetallit) tai kehittyy sellaisten hankittujen sairauksien yhteydessä kuin amyloidoosi, D-vitamiinin puutos jne. Useiden kirjoittajien mukaan Fanconin oireyhtymä voi kuitenkin olla itsenäinen sairaus, joka liittyy vakavimpiin rickets-tyyppisiin sairauksiin.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Synnyssä

Venäläisessä kirjallisuudessa termiä "Fanconin oireyhtymä" tai "Debre-de-Tony-Fanconin oireyhtymä" käytetään useimmin; seuraavat termit ovat myös yleisiä: "glukosamiinifosfaattidiabetes", "glukosamiinidiabetes", "munuaisten lyhytkasvuisuus D-vitamiiniresistenttien riisitautien kanssa", "idiopaattinen munuaisten Fanconin oireyhtymä", "perinnöllinen Fanconin oireyhtymä". Ulkomaisessa kirjallisuudessa yleisimmät termit ovat: "munuaisten Fanconin oireyhtymä", "Fanconin oireyhtymä", "primaarinen de-Tbni-Debre-Fanconin oireyhtymä", "perinnöllinen Fanconin oireyhtymä" jne.

Kliiniset ja kokeelliset tiedot vahvistavat transmembraanisen kuljetuksen häiriintymisen nefronin proksimaalisissa kiemurtelevissa tubuluksissa. On edelleen epäselvää, onko taudin taustalla rakenteellinen vai biokemiallinen vika. Riisitautia muistuttavia muutoksia kehittyy joko asidoosin ja hypofosfatemian yhteisvaikutuksesta tai pelkästään hypofosfatemian seurauksena. Joidenkin tutkijoiden mukaan patologia perustuu solunsisäisten ATP-varastojen vähenemiseen.

Perinnöllinen Fanconin oireyhtymä liittyy yleensä muihin synnynnäisiin sairauksiin, erityisesti kystinoosiin. Fanconin oireyhtymä voi liittyä myös Wilsonin tautiin, perinnölliseen fruktoosi-intoleranssiin, galaktosemiaan, glykogeenin varastointisairauksiin, Lowen oireyhtymään ja tyrosinemiaan. Periytymismalli vaihtelee liittyvän sairauden mukaan.

Hankinnaisen Fanconin oireyhtymän voivat aiheuttaa useat lääkkeet, mukaan lukien jotkut syöpälääkkeet (esim. ifosfamidi, streptotsosiini), antiretroviraaliset lääkkeet (esim. didanosiini, sidofoviiri) ja vanhentunut tetrasykliini. Kaikki nämä lääkkeet ovat munuaistoksisia. Fanconin oireyhtymä voi kehittyä myös munuaissiirron, multippeli myelooman, amyloidoosin, raskasmetallien ja muiden kemikaalien myrkytyksen tai D-vitamiinin puutoksen yhteydessä.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Oireet Fanconin oireyhtymä

Fanconin oireyhtymän oireet ovat moninaiset. Lapsilla oireet muistuttavat usein fosfaattidiabetesta. Aikuisilla havaitaan polyuriaa, hypostenuriaa, lihasheikkoutta ja luukipua. Valtimoverenpainetauti on mahdollinen, ja hoitamattomana voi kehittyä krooninen munuaisten vajaatoiminta.

Yleensä taudin ensimmäiset oireet ilmenevät lapsen ensimmäisen elinvuoden aikana. Kymmenellä havaitsemallamme Toni-Debre-Fanconin taudista kärsivällä lapsella ensimmäiset oireet ilmenivät kuitenkin puolentoista vuoden iän jälkeen. Aluksi huomiota herättävät polyuria ja polydipsia, subkuume, oksentelu ja jatkuva ummetus. Lapsi alkaa jäädä jälkeen fyysisessä kehityksessä, luuston epämuodostumia ilmenee pääasiassa valgus- tai varus-tyyppisissä alaraajoissa. Lihashypotonia kehittyy, ja 5-6 vuoden iässä lapset eivät pysty kävelemään itsenäisesti. Tubulussairauksien edetessä 10-12 elinvuoden aikana voi kehittyä krooninen munuaisten vajaatoiminta. Edellä mainittujen oireiden lisäksi patologisia muutoksia havaitaan myös muissa elimissä. Havainnoimistamme 10 edellä mainitusta lapsesta seitsemällä oli silmäpoikkeavuuksia, kuudella keskushermoston sairaus, viidellä sydän- ja verisuonisairaus sekä virtsateiden anatomisia poikkeavuuksia, neljällä korva-, nenä- ja kurkkutautien ja ruoansulatuskanavan sairaus ja yksittäisissä tapauksissa umpierityshäiriöitä ja immuunipuutostiloja.

Lomakkeet

Idiopaattinen (primaarinen):

• perinnöllinen (autosomaalinen dominantti, autosomaalinen resessiivinen, X-kromosomiin linkittynyt);
• satunnainen;
• Dentin oireyhtymä.

Toissijainen:

• Synnynnäisten aineenvaihdunnan tai kuljetuksen häiriöiden tapauksessa:
  • kystinoosi;
  • tyrosinemia tyyppi I;
  • glykogenoosi, tyyppi XI;
  • galaktosemia;
  • synnynnäinen fruktoosi-intoleranssi;
  • Wilson-Konovalovin tauti.
• Hankittujen sairauksien osalta:
  • paraproteinemia (multippeli myelooma, kevytketjusairaus);
  • tubulointerstitiaalinen nefropatia;
  • nefroottinen oireyhtymä;
  • munuaisensiirtonefropatia;
  • pahanlaatuiset kasvaimet (paraneoplastinen oireyhtymä).
• Myrkytystilanteessa:
  • raskasmetallit (elohopea, lyijy, kadmium, uraani);
  • orgaaniset aineet (tolueeni, maleiinihappo, lysoli);
  • lääkevalmisteet (platinavalmisteet, vanhentunut tetrasykliini, gentamisiini).
• Vakavia palovammoja.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostiikka Fanconin oireyhtymä

Diagnoosin vahvistamiseksi tarvitaan luuston röntgenkuvauksia sekä laajat veri- ja virtsakokeet.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Fanconin oireyhtymän laboratoriodiagnostiikka

Biokemiallisessa verikokeessa tyypillisiä oireita ovat kalsiumpitoisuuden lasku (<2,1 mmol/l), fosforin (<0,9 mmol/l), alkalisen fosfataasin aktiivisuuden lisääntyminen ja metabolinen asidoosi (BE = 10-12 mmol/l). Havaitaan glukosuriaa, fosfataasia ja yleistynyttä hyperaminokydriaa (jopa 2-2,5 g/24 h). Samalla havaitaan glysiinin, alaniinin, proliinin ja glutamiinihapon menetystä eli kaikkien tubulusten kalvokuljetusjärjestelmien häiriintymistä. Tyypillistä on tubulaarinen proteinuria - immunoglobuliinien, lysotsyymin ja beeta2-mikroglobuliinien kevyiden ketjujen esiintyminen virtsassa _. Havaitaan natriumin ja kaliumin pitoisuuden lasku veressä, virtsahapon puhdistuman lisääntyminen ja sen pitoisuuden lasku veressä. Liiallinen bikarbonaattien menetys virtsassa johtaa voimakkaaseen metabolisen asidoosin kuvaan. Bioenergeettinen häiriö havaittiin energiametaboliaentsyymien, α-glyserofosfaattidehydrogenaasin, glutamaattidehydrogenaasin ja sukkinaattidehydrogenaasin, aktiivisuuden vähenemisenä. Samaan aikaan lähes kaikilla potilailla havaittiin peroksidaatiohäiriö, joka ilmeni kohonneina maitohappo- ja palorypälehapon pitoisuuksina veressä.

Laboratoriotestit

• Yleistynyt aminoasiduria.
• Proksimaalinen munuaistiehyiden asidoosi bikarbonaturialla.
• Fosfaturia, hypofosfatemia, fosfaattidiabetes.
• Hypostenuria, polyuria.
• Tubulaarinen proteinuria (beeta2 mikroglobuliini, immunoglobuliinin kevyet ketjut, pienimolekyylipainoiset proteiinit).
• Hypokalemia.
• Hypokalsemia.
• Hyponatremia.
• Hyperurikosuria.

[ 29 ], [ 30 ]

Fanconin oireyhtymän instrumentaalinen diagnostiikka

Luuston luiden röntgenkuvia käytetään laajalti pakollisina instrumentaalisina tutkimuksina Fanconin oireyhtymän diagnosoinnissa raajojen muodonmuutosten ja luukudoksen rakenteen häiriöiden - osteoporoosin (yleensä systeemisen) ja luukudoksen kasvun viivästymisen havaitsemiseksi lapsen kalenteri-iästä. Luukudokseen on ominaista karkea kuituinen rakenne, usein havaitaan epifysiolyysiä. Reisiluun distaalisissa osissa ja sääriluun proksimaalisissa osissa havaitaan luukudoksen solurakenne ja kannuksen kaltaisia muodostelmia. Osteoporoosi havaitaan taudin myöhäisissä vaiheissa, putkiluiden murtumat ovat mahdollisia. Röntgendensitometriaa käytetään osteoporoosin vakavuuden määrittämiseen.

Radioisotooppitutkimukset paljastavat radioisotooppien kertymisen potilaan voimakkaasti kasvavan luuston vyöhykkeille.

Luukudosbiopsioiden morfologinen tutkimus paljastaa, että luupalkkien rakenne on häiriintynyt, mikä paljastaa aukkoja ja heikkoa luun mineralisaatiota.

Nefrobiopsiassa paljastuu erikoinen kuva proksimaalisista tubuluksista (ne muistuttavat muodoltaan "joutsenkaulaa"), epiteelin surkastumista ja interstitiaalista fibroosia. Glomerulit osallistuvat prosessiin taudin viimeisissä vaiheissa. Elektronimikroskooppinen tutkimus paljastaa suuren määrän mitokondrioita epiteelissä.

[ 31 ], [ 32 ]

Esimerkkejä diagnoosin muotoilusta

Fanconin oireyhtymä. OMIM-134 600. Krooninen munuaisten vajaatoiminta, terminaalivaihe. Sekundaarinen hyperparatyreoosi. Systeeminen osteoporoosi. Raajojen varus-deformiteetti.

Glykogeneesin tyyppi I. Fanconin oireyhtymä. Krooninen munuaisten vajaatoiminta, vaihe I.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Differentiaalinen diagnoosi

Differentiaalidiagnostiikka suoritetaan kaikissa sairauksissa, joissa Fanconin oireyhtymä kehittyy. Näihin kuuluvat seuraavat perinnölliset sairaudet:

• galaktosemia;
• tyypin I glykogenoosi;
• tyrosinemia;
• kystinoosi;
• osteogeneesin epätäydellisyys;
• Konovalov-Wilsonin tauti;
• talassemia;
• synnynnäinen nefroottinen oireyhtymä;
• munuaisten tubulaarinen asidoosi.

Perinnöllisten sairauksien lisäksi differentiaalinen diagnoosi suoritetaan hankittujen patologisten tilojen kanssa:

• myrkytys raskasmetalleilla, kemikaaleilla ja lääkkeillä, erityisesti niillä, joiden viimeinen käyttöpäivä on umpeutunut;
• toissijainen hyperparatyreoosi;
• vakavia palovammoja;
• multippeli myelooma;
• diabetes mellitus.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Hoito Fanconin oireyhtymä

Fanconin oireyhtymän hoito pyrkii korjaamaan hypokalemiaa, proksimaalista munuaistiehyiden asidoosia ja muita elektrolyyttihäiriöitä. Fosfaattidiabeteshoito suoritetaan yleisten sääntöjen mukaisesti. Fanconin oireyhtymää sairastavia potilaita on kehotettava juomaan runsaasti nesteitä.

Sekundaarisessa Fanconin oireyhtymässä sen oireet vähenevät tai häviävät kokonaan, kun taustalla oleva sairaus hoidetaan onnistuneesti.

Hoitotavoitteet

Fanconin tautia sairastavien potilaiden lääkkeetön ja lääkehoito ovat luonteeltaan hyvin lähellä toisiaan, sillä niihin kuuluu elektrolyyttihäiriöiden korjaaminen (kalium- ja bikarbonaattivajeen poistaminen) ja happo-emästasapainon muutokset. Myös oireenmukainen hoito on tarpeen.

Ruokavalioterapia

Koska rikkiä sisältävien aminohappojen erittymistä on tarpeen rajoittaa, peruna- ja kaaliruoat sopivat ruokavalioksi. On suositeltavaa suorittaa hoito aktiivisilla D-vitamiinivalmisteilla suolaa rajoittavalla ruokavaliolla, mukaan lukien alkalisoiva vaikutus: maito, hedelmämehut. On tarpeen käyttää laajasti kaliumia sisältäviä valmisteita, sinun tulisi syödä luumuja, kuivattuja aprikooseja ja rusinoita. Jos kaliumin puutos on voimakas, on suositeltavaa lisätä pananginia tai asparkamia. Jos asidoosi on voimakas, yksi ruokavalio ei riitä, tulisi käyttää natriumbikarbonaatti-sitraattiseoksia.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Fanconin oireyhtymän lääkehoito

Fosfori-kalsiumaineenvaihdunnan häiriöiden poistamiseen käytetään laajalti aktiivisia D-vitamiinivalmisteita: l,25(OH)D3 _tai l(OH)D3 _. D3-vitamiinin aloitusannokset _ovat 10 000–15 000 IU päivässä, minkä jälkeen annosta nostetaan vähitellen maksimiin – 100 000 IU päivässä. D3-vitamiinin annosta nostetaan veren kalsium- ja fosforipitoisuuksien _seurannassa, ja hoito lopetetaan, kun nämä arvot normalisoituvat. Kalsium- ja fytiinivalmisteiden määrääminen on pakollista. Hoito suoritetaan toistuvina hoitojaksoina uusiutumisen estämiseksi. Fosfori-kalsiumaineenvaihdunnan normalisoituessa ja asidoosin oireiden hävitessä hieronta ja suolamäntykylvyt ovat aiheellisia.

[ 50 ]

Fanconin oireyhtymän kirurginen hoito

Vakavissa luustomuutoksissa on tarpeen tehdä kirurginen korjaus, joka suoritetaan vähintään 1,5 vuotta kestävän vakaan kliinisen ja laboratoriokokeiden perusteella saavutetun remission aikana.

[ 51 ], [ 52 ]

Indikaatiot muiden asiantuntijoiden konsultoinnille

Jos munuaisissa on huomattavia muutoksia, kuten korkea proteinuria, kohonnut verenpaine tai anatomiset poikkeavuudet, nefrologin ja urologin konsultaatiot ovat aiheellisia. Hyperparatyreoosin tapauksessa endokrinologin konsultaatio on pakollinen. Silmäsairauksien yhteydessä silmälääkärin konsultaatio.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Sairaalahoidon indikaatiot

Sairaalahoidon indikaatiot: vakavat aineenvaihduntahäiriöt ja luuston muodonmuutokset.

[ 57 ], [ 58 ]

Ennaltaehkäisy

Primaarisen perinnöllisen tubulopatian - Fanconin oireyhtymän - ehkäisy - oikea-aikainen lääketieteellinen ja geneettinen neuvonta tällaisen taudin esiintyessä perheessä. Sisarusten geneettinen riski on 25%.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Ennuste

Taudin ennusteeseen liittyy yleensä vakavia muutoksia munuaiskudoksessa: pyelonefriitti, tubulointerstitiaalinen nefriitti, krooninen munuaisten vajaatoiminta. Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittyminen vaatii korvaushoitoa.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]