Kryptokokki-meningiitti

Aivokalvojen tulehduksen voivat aiheuttaa paitsi bakteerit, virukset ja protistit, myös sieni-infektiot. Kryptokokkimeningiitin aiheuttaa kapseloitunut hiivasieni Cryptococcus neoformans, joka on ihmisen opportunistinen patogeeni. [ 1 ] Tauti nimettiin Busse-Buschken taudiksi Otto Bussen ja Abraham Buschken vuonna 1894 ensimmäisen kuvauksen mukaan. [ 2 ]

ICD-10:n mukaan tautikoodi on G02.1 (keskushermoston tulehdussairauksien osiossa) ja myös B45.1 mykoosien (eli sienitautien) osiossa.

Epidemiologia

Kahdeksan kymmenestä kryptokokkimeningiitin tapauksesta esiintyy HIV/AIDS-tartunnan saaneilla.

The Lancet Infectious Diseases -lehdessä keväällä 2017 julkaistujen tietojen mukaan sieni aiheuttaa vuosittain noin 220 000 kryptokokkimeningiitin tapausta HIV- tai AIDS-potilailla, ja yli 180 000 kuolee. Useimmat kryptokokkimeningiitin tapaukset esiintyvät Saharan eteläpuolisessa Afrikassa.

WHO:n tilastojen mukaan vuonna 2017 Afrikassa rekisteröitiin 165,8 tuhatta kryptokokkimeningiitin tapausta, Aasian maissa 43,2 tuhatta, Pohjois- ja Etelä-Amerikassa 9,7 tuhatta ja Euroopan maissa 4,4 tuhatta tautitapausta.

Syyt kryptokokkimeningiitti

Tämän tyyppisen aivokalvontulehduksen aiheuttaja on Cryptococcus neoformans -sienen (luokka Tremellomycetes, suku Filobasidiella) aiheuttama infektio, joka elää ympäristössä: maaperässä (mukaan lukien pöly), lahoavassa puussa, lintujen (kyyhkysten) ja lepakoiden ulosteissa jne. Infektio tapahtuu ilman välityksellä - hengittämällä sienen aerosolibasidiosporeja, vaikka useimmilla ihmisillä, joilla on riittävä immuniteetti taudin kehittymiselle, C. neoformans ei tartu ja pysyy fakultatiivisena solunsisäisenä opportunistisena mikro-organismina (joka ei voi tartuttaa muita ihmisiä). Lue myös - Kryptokokit - kryptokokkoosin aiheuttajat [ 3 ]

Yleensä kryptokokkimeningiitti kehittyy HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä (vaiheessa IVB) toissijaisena infektiona, sekä henkilöillä, joilla on heikentynyt immuunijärjestelmä muissa sairauksissa, joihin liittyy pitkäaikainen immunosuppressio. [ 4 ]

Kryptokokkimeningiittiä pidetään kryptokokkioosin aivo- tai keuhkojen ulkopuolisena muotona, joka kehittyy C. neoformansin hematogeenisen leviämisen jälkeen hengitysteistä ja keuhkoista aivoihin ja selkäytimeen.[ 5 ]

Riskitekijät

Kryptokokkimeningiitin kehittymisen riskiä lisääviä tekijöitä ovat:

• vastasyntyneen ajanjakso ja imeväisten ennenaikainen syntymä;
• immuunijärjestelmän heikkeneminen onkologisissa sairauksissa (mukaan lukien leukemia, multippeli melanooma, lymfosarkooma), HIV-infektiota ja AIDSia sairastavilla potilailla;
• diabetes;
• virushepatiitti ja muut immuunikompleksisairaudet;
• sirppisoluanemia;
• kemoterapia onkologisen diagnoosin läsnä ollessa;
• ionisoivan säteilyn sallitun tason ylittäminen;
• pitkät antibiootti- tai steroidihoitojaksot;
• suonensisäisten katetrien ja shunttien asennus;
• luuytimen tai sisäelimen siirron.

Synnyssä

Kryptokokit, joita suojaa ihmisen immuunisoluilta polysakkaridikapseli (joka estää fagosytoosia), erittävät proteaaseja, ureaasia, fosfolipaasia ja nukleaasia – entsyymejä, jotka kykenevät tuhoamaan isäntäsoluja. [ 6 ]

Ja kryptokokoosin patogeneesi perustuu siihen, että nämä entsyymit vahingoittavat soluja hajottamalla kalvoja, muokkaamalla molekyylejä, häiritsemällä soluorganellien toimintaa ja muuttamalla sytoskelettia. [ 7 ]

Sienien seriiniproteaasit tuhoavat soluproteiinien peptidisidoksia, pilkkovat immunoglobuliineja ja immuunijärjestelmän efektorisolujen proteiineja, ja C. neoformansin replikaatio tapahtuu mononukleaarisissa fagosyyteissä (makrofageissa), mikä helpottaa niiden leviämistä. [ 8 ]

Lisäksi kryptokokit häiritsevät veri-aivoesteen (BBB) eheyttä kulkeutumalla endoteelisolujen läpi ja kulkeutumalla tartunnan saaneiden makrofagien sisään. Sieni leviää verenkierron mukana aivo-selkäydinnesteeseen ja sitten aivojen pehmeisiin kalvoihin muodostaen sienisolujen "pesäkkeitä" aivokudokseen hyytelömäisten pseudokystojen muodossa. [ 9 ]

Oireet kryptokokkimeningiitti

Kryptokokkimeningiitin ensimmäisiä merkkejä ovat kuume (lämpötila nousee +38,5–39 °C:een) ja vaikeat päänsäryt.

Kliinisiin oireisiin kuuluvat myös pahoinvointi ja oksentelu, kouristukset, niskan jäykkyys, silmien lisääntynyt valoherkkyys sekä tajunnan ja käyttäytymisen häiriöt. [ 10 ]

Asiantuntijoiden mukaan aivokalvon oireyhtymän kehittyminen on hitaampaa kuin aivokalvojen bakteeri-infektiossa.

Komplikaatiot ja seuraukset

Kryptokokin aiheuttaman sieniperäisen aivokalvontulehduksen komplikaatiot ja seuraukset ovat:

• merkittävä kallonsisäisen paineen nousu;
• aivohermojen yksittäisiä vaurioita, joihin liittyy kasvohermon halvaus/halvaus ja näköhermon atrofisia muutoksia (mikä johtaa silmäongelmiin);
• tulehdusprosessin leviäminen aivojen subkorteksin ja puolipallojen kudoksiin - kryptokokkimeningoenkefaliitti;
• aivopaiseen (kryptokokkooma) kehittyminen;
• effuusio subduraalitilaan (aivojen kovakalvon alle);
• selkäydinvamma;
• mielenterveyden muutoksia ja kognitiivisten toimintojen heikkenemistä.

Diagnostiikka kryptokokkimeningiitti

Aineenvaihdunnan yhteydessä esiintyvän C. neoformans -infektion diagnosointiin kuuluu sairaushistorian ja fyysisen tutkimuksen lisäksi välttämättä verikokeita: yleisiä kliinisiä ja biokemiallisia näytteitä, veriseerumin analyysi C. neoformans -proteiinien vasta-aineiden varalta ja veriviljely.

Lumbaalipunktio tehdään ja aivo-selkäydinneste analysoidaan antigeenin varalta sekä aivo-selkäydinnesteelle tehdään bakterioskooppinen analyysi (bakteeriviljely). [ 11 ]

Instrumentaalinen diagnostiikka suoritetaan käyttämällä rintakehän röntgenkuvausta ja aivojen magneettikuvausta.

Differentiaalinen diagnoosi

Erotusdiagnoosiin kuuluvat bakteeri- ja virusperäinen aivokalvontulehdus ja meningoenkefaliitti, Histoplasma capsulatum-, Coccidioides immitis-, Blastomyces dermatidis- tai ameebojen (mukaan lukien Naegleria fowleri) aiheuttamat aivovauriot.

Hoito kryptokokkimeningiitti

Etiologisen hoidon tarkoituksena on hävittää kryptokokit, joihin käytetään sienilääkkeitä.

Hoito-ohjelmaan kuuluu polyeenisienten sienilääkkeiden amfoterisiini B:n (Amphocyl) laskimonsisäinen anto (tiputuksena, keskuslaskimokatetrin kautta tai peritoneaalisena infuusiona) yhdessä sienilääkkeen flusytosiinin (5-fluorosytosiini) tai flukonatsolin kanssa, jolla on fungisidinen ja fungistaattinen vaikutus. Näiden lääkkeiden annostus lasketaan potilaan painon mukaan.

Potilaan tilan jatkuva seuranta on välttämätöntä, koska amfoterisiini B:llä on myrkyllinen vaikutus munuaisiin, ja flusytosiinin sivuvaikutuksiin voi kuulua luuytimen hematopoieettisen toiminnan heikkeneminen, hengitys- tai sydänpysähdys, ihovaurioiden kehittyminen epidermaalisen nekrolyysin muodossa jne.

Vuonna 2010 julkaistujen IDSA:n (Infectious Diseases Society of America) suositusten mukaan hoito ei ole muuttunut kymmeneen vuoteen. Ensilinjan sienilääkehoito perustuu induktioon, konsolidaatioon ja ylläpitoon seuraavilla kolmella potilastyypillä: [ 12 ]

HIV-infektioon liittyvät sairaudet

• Induktiohoito
  • Amfoterisiini B -deoksikolaatti (0,7–1,0 mg/kg/vrk) + flusytosiini (100 mg/kg/vrk suun kautta) kahden viikon ajan (näyttö A1)
  • Liposomaalinen amfoterisiini B (3–4 mg/kg/vrk) tai lipidikompleksi amfoterisiini B (5 mg/kg/vrk; munuaisten toimintaa seurattava) + flusytosiini (100 mg/kg/vrk) kahden viikon ajan (näyttö B2)
  • Amfoterisiini B -deoksikolaatti (0,7–1,0 mg/kg/vrk) tai liposomaalinen amfoterisiini B (3–4 mg/kg/vrk) tai amfoterisiini B -lipidikompleksi (5 mg/kg/vrk potilaille, jotka eivät siedä flusytosiinia) 4–6 viikon ajan (näyttö B2)
• Vaihtoehtoja induktiohoidolle
• Amfoterisiini B -deoksikolaatti + flukonatsoli (todiste B1)
• Flukonatsoli + flusytosiini (näyttö B2)
• Flukonatsoli (todiste B2)
• Itrakonatsoli (todiste C2)
• Flukonatsoli (400 mg/vrk) 8 viikon ajan (tiedot A1)
• Flukonatsoli (200 mg/vrk) yhden vuoden tai pidemmän ajan (näyttö A1)
• Itrakonatsoli (400 mg/vrk) yhden vuoden tai pidemmän ajan (näyttö C1)
• Amfoterisiini B -deoksikolaatti (1 mg/kg/viikko) yhden vuoden tai pidemmän ajan (näyttö C1)
• Konsolidaatiohoito
• Tukeva hoito
• Vaihtoehtoja ylläpitohoidolle

Elinsiirtoon liittyvät sairaudet

• Induktiohoito
  • Liposomaalinen amfoterisiini B (3–4 mg/kg/vrk) tai lipidikompleksi amfoterisiini B (5 mg/kg/vrk) + flusytosiini (100 mg/kg/vrk) kahden viikon ajan (näyttö B3)
• Vaihtoehtoja induktiohoidolle
• Liposomaalinen amfoterisiini B (6 mg/kg/vrk) tai lipidikompleksi-amfoterisiini B (5 mg/kg/vrk) 4–6 viikon ajan (näyttö B3)
• Amfoterisiini B -deoksikolaatti (0,7 mg/kg/vrk) 4–6 viikon ajan (näyttö B3)
• Flukonatsoli (400–800 mg/vrk) 8 viikon ajan (näyttö B3)
• Flukonatsoli (200–400 mg/vrk) 6 kuukauden – 1 vuoden ajan (näyttö B3)
• Konsolidaatiohoito
• Tukeva hoito

Ei-HIV/elinsiirtoon liittyvä sairaus

• Induktiohoito
  • Amfoterisiini B -deoksikolaatti (0,7–1,0 mg/kg/vrk) + flusytosiini (100 mg/kg/vrk) vähintään 4 viikon ajan (näyttö B2)
  • Amfoterisiini B -deoksikolaatti (0,7–1,0 mg/kg/vrk) 6 viikon ajan (näyttö B2)
  • Liposomaalinen amfoterisiini B (3–4 mg/kg/vrk) tai lipidikompleksi-amfoterisiini B (5 mg/kg/vrk) yhdistettynä flusytosiiniin, 4 viikkoa (näyttö B3)
  • Amfoterisiini B -deoksikolaatti (0,7 mg/kg/vrk) + flusytosiini (100 mg/kg/vrk) kahden viikon ajan (näyttö B2)
• Konsolidaatiohoito
• Flukonatsoli (400–800 mg/vrk) 8 viikon ajan (näyttö B3)
• Flukonatsoli (200 mg/vrk) 6–12 kuukauden ajan (näyttö B3)
• Tukeva hoito

Amfoterisiini B:n ja flusytosiinin yhdistelmän on osoitettu olevan tehokkain infektion eliminoinnissa ja sillä on osoitettu olevan suurempi eloonjäämisetu kuin pelkällä amfoterisiinilla. Kustannustensa vuoksi flusytosiinia ei kuitenkaan ole usein saatavilla resurssirajoitteisissa ympäristöissä, joissa tautitaakka on suuri. Amfoterisiini B:n ja flukonatsolin yhdistelmiä on tutkittu, ja ne ovat osoittaneet parempia tuloksia verrattuna pelkkään amfoterisiini B:hen.[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Ilman hoitoa kliininen kulku etenee sekavuuteen, kouristuksiin, tajunnan tason laskuun ja koomaan.

Kipulääkkeisiin reagoimatonta päänsärkyä voidaan hoitaa selkärangan dekompressiolla riittävän neurokuvantamisen TT- tai MRI-tutkimuksen jälkeen. Yhdellä lannepunktiolla poistettavan aivo-selkäydinnesteen turvallinen enimmäistilavuus on epäselvä, mutta usein poistetaan jopa 30 ml ja paine tarkistetaan jokaisen 10 ml:n poiston jälkeen.[ 16 ]

Ennaltaehkäisy

Cryptococcus neoformans -sienen aiheuttaman infektion ehkäisy on välttämätöntä ennen kaikkea heikon immuunijärjestelmän tapauksissa. [ 17 ] On suositeltavaa välttää pölyisiä paikkoja ja maaperän kanssa työskentelyä, ja HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden tulisi saada jatkuvaa antiretroviraalista lääkitystä.

Ennuste

Ilman hoitoa minkä tahansa sieniperäisen aivokalvontulehduksen ennuste on huono.

Alustava ennuste riippuu kuolleisuuden ennustajista, kuten seuraavista [ 18 ], [ 19 ]:

• Aivo-selkäydinnesteen avautumispaine on yli 25 cm H2O.
• Alhainen valkosolujen määrä aivo-selkäydinnesteessä
• Aistihäiriö
• Myöhäinen diagnoosi
• Kohonneet aivo-selkäydinnesteen antigeenitiitterit
• Infektioiden paranemisnopeus
• Hiivan määrä aivo-selkäydinnesteessä ylittää 10 mm3 ⁽ yleinen käytäntö Brasiliassa) [ 20 ]
• Muut kuin HIV-tartuntaan liittyvät potilaat ja näiden potilaiden ennustetekijät jo mainittujen lisäksi:
  • Heikon tulehdusvasteen merkit
  • Ei päänsärkyä
  • Primaarinen hematologinen pahanlaatuisuus
  • Krooninen munuais- tai maksasairaus

Kuolleisuus vaihtelee maittain resurssien mukaan. Se on edelleen korkea Yhdysvalloissa ja Ranskassa, jossa 10 viikon kuolleisuus vaihtelee 15 prosentista 26 prosenttiin ja on jopa korkeampi HIV-tartuntaa kantamattomilla potilailla myöhäisen diagnoosin ja toimintahäiriöisten immuunivasteiden vuoksi. Toisaalta resurssiköyhissä maissa kuolleisuus nousee 30 prosentista 70 prosenttiin 10 viikon kohdalla myöhäisen hakeutumisen sekä lääkkeiden, verenpainemittareiden ja optimaalisen seurannan puutteen vuoksi.