Nivelrikon hoito: ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID).

Ensimmäinen laajalti tunnettu tulehduskipulääke (NSAID) oli salisyylihappo, joka syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1874; sen tehokkuus reumakuumeen hoidossa havaittiin pian. Vuonna 1875 natriumsalisylaattia käytettiin ensimmäisen kerran reumakuumeen hoitoon. 1880-luvun puolivälissä natriumsalisylaattia käytettiin laajalti lääkkeenä erilaisten kuumeiden (malaria, lavantauti), reumakuumeen, nivelreuman ja kihdin hoitoon. Nuori kemisti Felix Hoffman, joka työskenteli Bayer-yhtiön laboratoriossa Saksassa, lisäsi salisyylihappoon asetyyliryhmän parantaakseen sen aistinvaraisia ominaisuuksia. Niinpä Bayer toi yli 100 vuotta sitten ensimmäisen kerran aspiriinin lääkemarkkinoille, ja asetyylisalisyylihappo on edelleen yksi maailman myydyimmistä lääkkeistä (yli 45 tuhatta tonnia vuodessa).

Indometasiini, joka ilmestyi lääkemarkkinoille vuonna 1963, oli pitkän uusien tulehduskipulääkkeiden etsinnän tulos. Pian indometasiinin jälkeen luotiin lääkkeitä, kuten ibuprofeeni, naprokseeni jne.

Yli vuosisata asetyylisalisyylihapon synteesin ja 40 vuotta indometasiinin lääkemarkkinoille tulon jälkeen tulehduskipulääkkeiden (NSAID) ryhmä on edelleen kiinnostuksen ja kiistanalainen, pääasiassa vaikutusmekanismien ja sivuvaikutusten osalta.

Ensimmäinen julkaisu, jossa todettiin asetyylisalisyylihapon negatiivinen vaikutus ruoansulatuskanavan limakalvoon, ilmestyi vuonna 1938. Asetyylisalisyylihappoa käyttäneiden potilaiden gastroskopia paljasti eroosiot ja krooniset peptiset haavaumat. Tämän lääkkeen muita sivuvaikutuksia kuvattiin hieman myöhemmin. Asetyylisalisyylihapon onnistunut käyttö niveltulehduspotilailla edisti sellaisten lääkkeiden etsintää, jotka eivät olleet teholtaan sitä huonompia, mutta turvallisempia, pääasiassa ruoansulatuskanavan suhteen. Kehitettiin lääkkeitä, kuten fenyylibutatsoni, indometasiini ja fenamaatit. Kuitenkin kaikki ne, joilla oli asetyylisalisyylihapon kaltaisia kuumetta alentavia, kipua lievittäviä ja tulehdusta estäviä vaikutuksia, aiheuttivat sille ominaisia sivuvaikutuksia. Kun eri lääkeaineryhmillä on samat terapeuttiset ominaisuudet ja niille on ominaista sama sivuvaikutusten kirjo, käy ilmeiseksi, että niiden vaikutus liittyy samaan biokemialliseen prosessiin.

Farmakologit ja biokemistit ovat etsineet useiden vuosikymmenten ajan tulehduskipulääkkeiden (NSAID) vaikutusmekanismia. Ratkaisu ongelmaan syntyi prostaglandiineja tutkittaessa. Prostaglandiinit ovat ryhmä biologisesti aktiivisia aineita, joita vapautuu kaikista kudoksista paitsi punasoluista ja jotka muodostuvat syklo-oksigenaasientsyymin (COX) vaikutuksesta solukalvoilta mobilisoituneeseen arakidonihappoon. JR Vane ja hänen kanssakirjoittajansa Royal College of Surgeonsista totesivat, että asetyylisalisyylihappo esti prostaglandiinien vapautumisen herkistetyistä marsun keuhkosoluista. Käyttämällä vaurioituneiden marsun keuhkosolujen homogenaatin supernatanttia COX:n lähteenä JR Vane ja hänen kanssakirjoittajansa (1971) havaitsivat annoksesta riippuvan prostaglandiinien muodostumisen estymisen salisyyli- ja asetyylisalisyylihappojen sekä indometasiinin vaikutuksesta.

Erilaisilla tulehduskipulääkkeillä tehdyissä jatkotutkimuksissa havaittiin, että ne eivät ainoastaan estäneet COX:ia, vaan niiden vaikutus COX:ia vastaan korreloi tulehdusta estävän vaikutuksen kanssa. COX:n estoa ja siten prostaglandiinien muodostumisen estoa alettiin pitää tulehduskipulääkkeiden yhtenäisenä vaikutusmekanismina.

Siten tulehduskipulääkkeiden kipua lievittävä ja tulehdusta estävä vaikutus johtuu COX:n, arakidonihapon metabolian avainentsyymin, aktiivisuuden estosta. Tulehduskaskadin ensimmäinen vaihe on monityydyttymättömien rasvahappojen (mukaan lukien arakidonihappo) vapautuminen, jotka ovat esterisidoksella sitoutuneet solukalvojen fosfolipidien glyseroliin fosfolipaasien A2 tai C vaikutuksesta. _Vapaa arakidonihappo on substraatti PGN-syntetaasikompleksille, joka sisältää COX:n ja peroksidaasin aktiiviset keskukset. COX muuntaa arakidonihapon nrG2:ksi _, joka puolestaan muuttuu PGN2: ksi peroksidaasin vaikutuksesta. Siten tulehduskipulääkkeet estävät arakidonihapon muuttumista PGS2:ksi _.Lisäksi arakidonihappo on substraatti 5- ja 12-lipoksigenaaseille, katalysoiden sen muuttumista biologisesti aktiivisiksi leukotrieeneiksi ja hydroksi-ikosatetraeenihapoiksi. PG:illä on tulehdusta edistäviä ominaisuuksia, ne lisäävät verisuonten seinämän läpäisevyyttä ja bradykiniinien vapautumista.

PG:n kertyminen korreloi tulehduksen ja hyperalgesian voimakkuuden kanssa. Tiedetään, että kaikki perifeerinen kipu liittyy erikoistuneiden hermosolujen - nosireseptorien - herkkyyden lisääntymiseen, jotka luovat signaalin, joka tunnistetaan kipuna. PG:t ovat voimakas kipuherkkyyden indusoija. Ne eivät itsessään ole kipua moderoivia aineita, vaan ne kykenevät ainoastaan lisäämään nosireseptorien herkkyyttä erilaisille ärsykkeille. PG:t kytkevät normaalit ("hiljaiset") nosireseptorit tilaan, jossa ne heräävät helposti minkä tahansa tekijän vaikutuksesta.

Erityisen kiinnostavaa on kahden COX-isoformin, COX-1:n ja COX-2:n, löytäminen, joilla on erilaiset roolit PG-synteesin säätelyssä. Kahden COX-muodon olemassaolon mahdollisuutta käsiteltiin ensimmäisen kerran sen jälkeen, kun JL Masferrer ym. (1990) julkaisivat tutkimustulokset bakteeripolysakkaridin vaikutuksesta ihmisen monosyyttien PG-synteesiin in vitro. Kirjoittajat osoittivat, että deksametasoni esti PG-synteesin lisääntymisen polysakkaridin vaikutuksesta, mutta ei vaikuttanut sen perustasoon. Lisäksi deksametasonin aiheuttama PG-tuotannon esto johti uuden COX:n synteesiin. Molekyylibiologit löysivät nämä kaksi COX-isoformia tutkiessaan kanan alkion solujen neoplastista transformaatiota. He havaitsivat, että COX:n indusoituvan muodon rakenne eroaa konstitutiivisesta muodosta ja sitä koodaavat muut geenit.

COX-1:n ja COX-2:n toiminnallinen aktiivisuus

Toiminto	COX-1	COX-2
Homeostaattinen/fysiologinen	Sytoprotektio Verihiutaleiden aktivaatio Munuaisten toiminta Makrofagien erilaistuminen	Jäljentäminen Munuaisten toiminta Luukudosten uudelleenmuodostus Haiman toiminta Verisuonten sävy Kudosten korjaus
Patologinen	Tulehdus	Tulehdus Kipu Kuume Proliferatiivinen häiriö

COX-1 on konstitutiivinen entsyymi, jota on jatkuvasti läsnä eri elinten soluissa ja joka säätelee PG-yhdisteiden synteesiä, jotka varmistavat solujen normaalin toiminnallisen aktiivisuuden. COX-1-aktiivisuuden taso pysyy suhteellisen vakiona, kun taas COX-2:n ilmentyminen lisääntyy jopa 80-kertaisesti tulehduksen aikana. On kuitenkin näyttöä siitä, että COX-1:llä voi myös olla rooli tulehduksessa, ja COX-2:lla on monimutkaisempi rooli fysiologisten ja patologisten prosessien säätelyssä ihmiskehossa. Viime vuosina on tutkittu COX-2:n roolia paitsi tulehduksen, myös muiden patofysiologisten prosessien, pääasiassa solujen pahanlaatuisen transformaation, kehittymisessä.

Vaikka molemmilla COX-isoformeilla on sama molekyylipaino (71 kDa), vain 60 % niiden aminohapoista on homologisia. Niillä on myös erilainen solulokaatio: COX-1:tä esiintyy pääasiassa sytoplasmassa tai endoplasmisessa retikulumissa, kun taas COX-2 sijaitsee perinukleaarisesti ja endoplasmisessa retikulumissa.

COX-2 aiheuttaa PG-yhdisteiden synteesiä, jotka puolestaan aiheuttavat tulehdusta, mitogeneesiä, solujen lisääntymistä ja tuhoutumista. COX-2-aktiivisuuden voimakkaita indusoijia ovat IL-1, TNF, epidermaaliset ja verihiutaleiden kasvutekijät sekä muut eli juuri ne biologisesti aktiiviset tekijät, jotka osallistuvat tulehduksen kehittymiseen.

Viime aikoina on ilmestynyt tietoa COX-2:n merkittävästä roolista hyperalgesian kehittymisessä. Yleistettyjen tietojen mukaan COX-2-mRNA:ta voi indusoitua selkäytimessä perifeerisen tulehduksen kehittymisen jälkeen. Venäjän lääketieteellisen akatemian reumatologian instituutin mukaan perifeerisen tulehduksen yhteydessä aivo-selkäydinnesteen prostaglandiinien (PG) pitoisuus nousee, ja nämä entsyymit ovat erittäin herkkiä COX-2:n estolle. Viime vuosien tutkimukset ovat osoittaneet, että COX-2 on luonnollinen (konstitutiivinen) entsyymi, jota ilmentyy selkäytimessä. Siten COX-2 indusoi kipuimpulssien välittymisen kaikkia alueita - paikallisesti, selkäydinnesteessä ja keskushermostossa.

Näin ollen viimeaikaisten tutkimusten tulokset "pyyhkivät pois" selkeän eron COX-1:n ja COX-2:n välillä konstitutiivisina ja indusoituvina sekä fysiologisina ja patologisina entsyymeinä. On ilmeistä, että molemmat isoformit voivat aiheuttaa tulehdusta joissakin kudoksissa ja tukea normaalia solutoimintaa toisissa.

Uusimpien tietojen mukaan yhden muun isoformin, COX-3:n, olemassaolo on mahdollinen. Tutkiessaan COX-estäjien vaikutuksia kokeellisesta pleuriittia sairastavilla laboratoriorotilla 48 tunnin ajan ärsyttävän aineen injektoinnin jälkeen, kirjoittajat havaitsivat, että selektiiviset COX-2-estäjät, samoin kuin epäselektiiviset COX-estäjät (esimerkiksi indometasiini), osoittavat tulehdusta estävää vaikutusta tulehdusvasteen alussa, joka osuu samaan aikaan COX-2-proteiinin ilmentymisen kanssa. Kuuden tunnin kuluttua selektiiviset COX-2-estäjät kuitenkin lakkasivat vaikuttamasta, kun taas epäselektiiviset jatkoivat vaikutustaan. Tällöin COX-2-proteiinin ilmentymistä ei havaittu. Yllättävintä oli, että 48 tunnin kuluttua, kun tulehdusprosessi oli lähes kokonaan hävinnyt, COX-2:n ilmentyminen ilmestyi uudelleen. Tämä COX-2-proteiini ei aiheuttanut tulehdusta edistävän PGE2:n synteesiä _ex vivo -kokeessa eksogeenisen arakidonihapon kanssa eikä in vivo. Päinvastoin, tänä aikana havaittiin tulehdusta estävien PG-yhdisteiden ( _PGO2 ja PGR2 ₎ sekä syklopentenoniperheen edustajan (ShsohyD ₁₂₁₄^PP2 ) tuotantoa in vivo.

Uuden COX-isoformin esto selektiivisillä ja epäselektiivisillä COX-2-estäjillä 24–48 tuntia ärsykkeen antamisen jälkeen johti siihen, että tulehdus ei hävinnyt (kuten hoitamattomilla eläimillä), vaan jatkui. DA Willoughbyn ym. (2000) mukaan kuvattu ilmiö edustaa kolmatta COX-isoformia, COX-3:a, joka toisin kuin kaksi ensimmäistä aiheuttaa tulehdusta estävien prostanoidien muodostumista.

Tulehduskipulääkkeiden on osoitettu estävän molempien COX-isoformien aktiivisuutta, mutta niiden tulehdusta estävä vaikutus liittyy COX-2:n estoon.

Tutkittuaan COX-1:n ja COX-2:n kolmiulotteista rakennetta kävi ilmi, että isoformit eroavat toisistaan pääasiassa substraatin, arakidonihapon, sitoutumisvyöhykkeen rakenteessa. COX-2:n aktiivinen vyöhyke on suurempi kuin COX-1:n ja sillä on toissijainen sisätasku, jolla on tärkeä rooli, koska tarjoamalla farmakologiselle aineelle "häntä", joka täydentää tätä taskua, on mahdollista saada lääke, jonka mitat ovat liian suuria COX-1:n aktiiviselle vyöhykkeelle, mutta jonka muoto vastaa COX-2:n aktiivista vyöhykettä.

Useimmat tunnetut tulehduskipulääkkeet estävät ensisijaisesti COX-1:n aktiivisuutta, mikä selittää komplikaatioiden, kuten gastropatian, munuaisten toimintahäiriön, verihiutaleiden aggregaation, enkefalopatian, maksatoksisuuden jne., esiintymisen.

Tulehduskipulääkkeiden (NSAID) aiheuttamia sivuvaikutuksia voi esiintyä kaikkialla, missä prostaglandiiniyhdisteitä (PG) tuotetaan, useimmiten ruoansulatusjärjestelmässä, munuaisissa, maksassa ja verenkierrossa. Iäkkäillä ihmisillä tietyt muutokset (suolahapon tuotannon väheneminen mahassa, mahan ja suoliston seinämien liikkuvuus ja verenvirtaus niissä, limakalvojen solumassa, munuaisplasman virtauksen väheneminen, glomerulaarinen suodatus, tubulusten toiminta; kokonaisnesteen määrän väheneminen, veriplasman albumiinipitoisuuksien lasku; sydämen minuuttitilavuuden lasku) lisäävät tulehduskipulääkkeiden (NSAID) sivuvaikutusten kehittymisen riskiä. Useiden lääkkeiden ryhmien (erityisesti glukokortikoidien) samanaikainen käyttö ja samanaikaisten sairauksien ( sydän- ja verisuonisairaudet, munuaiset, maksa, astma) esiintyminen lisäävät myös tulehduskipulääkkeiden toksisuuden kehittymisen riskiä.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että ruoansulatuskanavan oireita esiintyy jopa 30 %:lla tulehduskipulääkkeiden käyttäjistä. Tulehduskipulääkkeitä käyttävillä iäkkäillä potilailla peptisten haavaumien vuoksi sairaalahoitoon joutumisen määrä oli neljä kertaa suurempi kuin samanikäisillä potilailla, jotka eivät käytä tulehduskipulääkkeitä. Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information Systemin (ARAMIS) mukaan vakavia ruoansulatuskanavan komplikaatioita havaittiin 733:lla tuhannesta nivelrikkopotilaasta, jotka käyttivät tulehduskipulääkkeitä vuoden ajan. Yhdysvalloissa tulehduskipulääkkeisiin on kuollut 16 500 nivelreuma- ja nivelrikkopotilaita, mikä on verrattavissa AIDSin kuolleisuuteen ja ylittää merkittävästi Hodgkinin lymfooman, kohdunkaulan syövän, multippeli myelooman tai astman kuolleisuuden. 16 kontrolloidun tutkimuksen meta-analyysi osoitti, että vakavien ruoansulatuskanavan haittavaikutusten (sairaalahoitoon tai kuolemaan johtavien) suhteellinen riski oli kolme kertaa suurempi tulehduskipulääkkeitä käyttävillä kuin tulehduskipulääkkeitä käyttämättömillä. Tämän meta-analyysin tulosten mukaan vakavien haittavaikutusten riskitekijöitä olivat yli 60 vuoden ikä, ruoansulatuskanavan sairauksien (gastriitti, peptinen haava) historia ja kortikosteroidien (GCS) samanaikainen käyttö; suurin ruoansulatuskanavan haittavaikutusten riski havaittiin hoidon kolmen ensimmäisen kuukauden aikana.

NSAID-lääkkeiden sivuvaikutukset

Ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia ovat toiminnalliset häiriöt, esofagiitti, ruokatorven ahtaumat, gastriitti, limakalvojen eroosiot, haavaumat, perforaatiot, ruoansulatuskanavan verenvuoto ja kuolema. Tulehduskipulääkkeiden tunnettujen mahalaukun ja pohjukaissuolen limakalvoon kohdistuvien vaikutusten lisäksi on yhä enemmän näyttöä sivuvaikutuksista sekä ohutsuolen että paksusuolen limakalvolla. Tulehduskipulääkkeiden aiheuttamia enteropatioita on kuvattu, joihin on liittynyt ohutsuolen ja paksusuolen ahtaumien muodostuminen, haavaumat, perforaatio ja limakalvon nukkalisäkkeiden surkastuminen. SE Gabriel ym. (1991) kuvasivat heikentynyttä suoliston seinämän läpäisevyyttä tulehduskipulääkkeitä käyttävillä potilailla.

Endoskooppisten tutkimusten mukaan tulehduskipulääkkeet (NSAID) voivat aiheuttaa eroosiota ja verenvuotoa submukosaalisessa kerroksessa missä tahansa ruoansulatuskanavan osassa, mutta useimmiten mahassa prepylorisessa osassa ja antrumissa. Useimmissa tapauksissa tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat erosiiviset ja haavaiset komplikaatiot ovat oireettomia.

Viime aikoina useat tutkimukset ovat osoittaneet, että tulehduskipulääkkeiden (NSAID) aiheuttamien mahahaavojen muodostumismekanismia ei voida selittää pelkästään COX-1:n estolla. Suuri merkitys on tulehduskipulääkkeiden suoralla vahingollisella vaikutuksella mahalaukun limakalvon soluihin, mikä vaurioittaa mitokondrioita ja häiritsee oksidatiivista fosforylaatiota, mikä puolestaan häiritsee solun energiaprosesseja. On mahdollista, että haavaumien muodostuminen edellyttää kahden tekijän läsnäoloa: COX-1:n estoa ja oksidatiivisen fosforylaation häiriintymistä. Siksi flurbiprofeeni ja nabumetoni - lääkkeet, jotka eivät häiritse oksidatiivista fosforylaatiota - ovat todennäköisesti potilaiden sietämiä paremmin kuin muut ei-selektiiviset tulehduskipulääkkeet.

Jatkuvassa tulehduskipulääkkeiden käytössä sivuvaikutusten kehittyminen riippuu annoksesta ja hoidon kestosta. Tulehduskipulääkkeiden käyttö kolmen kuukauden ajan aiheuttaa ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia 1–2 %:lla potilaista, vuoden aikana 2–5 %:lla.

Tällä hetkellä keskustellaan Helicobacter pylorin mahdollisesta roolista tulehduskipulääkkeiden (NSAID) aiheuttamien ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten kehittymisessä. Tiedetään, että 95 %:lla pohjukaissuolihaavaa sairastavista potilaista on Helicobacter pylori -infektio, kun taas useimmissa tapauksissa tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat sivuvaikutukset kehittyvät mahalaukun limakalvolla, jossa infektioprosentti on 60–80 %. Lisäksi Helicobacter pylorin aiheuttama ruoansulatuskanavan limakalvon vauriomekanismi ei liity prostaglandiinin (PG) synteesiin. On kuitenkin näyttöä siitä, että tulehduskipulääkkeillä on merkitystä haavaumien uusiutumisessa, joten potilailla, joilla on ollut mahahaava, on riski saada sivuvaikutuksia tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käytön aikana. Tällä hetkellä ei tiedetä, vähentääkö Helicobacter/ry/ori-bakteerin häätöhoito ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten riskiä tulehduskipulääkkeitä (NSAID) käyttävillä potilailla.

Tulehduskipulääkkeet (NSAID-lääkkeet) voivat aiheuttaa munuaisiin kohdistuvia haittavaikutuksia, kuten akuuttia munuaisten vajaatoimintaa/prerenalista atsotemiaa, munuaisten vasokonstriktiota, allergista interstitiaalista nefriittiä, nefroottista oireyhtymää, hyperkaleemista/hyporenineemistä hypoaldosteronismia, natriumin ja veden kertymistä, diureettiresistenssiä ja hyponatremiaa. Epidemiologiset tiedot kuitenkin viittaavat siihen, että tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä munuaisten toimintahäiriön riski on pieni.

Munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten riskitekijät tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeitä) käyttävillä potilailla.

• Munuaispatologian esiintyminen
• Diabetes mellitus
• Valtimoverenpainetauti
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
• Kirroosi
• Verenkiertävän veren määrän väheneminen (diureettien käyttö, hikoilu)

Tulehduskipulääkkeiden (NSAID) munuaistoksisuus toteutuu kahdella mekanismilla: PG-synteesin estolla ja tulehduskipulääkkeiden idiosynkratialla. Normaaleissa perfuusio-olosuhteissa munuaiset eivät tuota PG:tä, joten tulehduskipulääkkeillä ei ole sivuvaikutuksia. Munuaisten perfuusion heikkenemiseen (kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa ja sydämen vajaatoiminnassa, nestehukassa, maksasairauksissa, vanhuudessa) liittyy PGE2:n ja PP2:n tuotanto _. Nämä _PG:t indusoivat paikallista vasodilataatiota normaalin glomerulaariverenkierron ylläpitämiseksi ja stimuloivat myös diureesia, natriureesia ja reniinin vapautumista. Jos tällainen potilas käyttää tulehduskipulääkkeitä, hänen munuaisverenkiertonsa ja glomerulaarisuodatuksensa vähenevät, antidiureettisen hormonin eritys lisääntyy, natriumkloridia ja vettä kertyy elimistöön ja reniinin vapautuminen vähenee. Esiintyy hyporenineminen hypoaldosteronismi, ja voi kehittyä akuutti munuaisten vajaatoiminta. NSAID-lääkkeiden aiheuttama COX-entsyymin esto voi myös johtaa hyperkalemiaan, erityisesti potilailla, joilla on samanaikaisia sairauksia, ensisijaisesti diabetes mellitus, ja diureetti- ja verenpainelääkityksen vaikutusten tasaantumiseen.

Allerginen interstitiaalinen nefriitti on tulehduskipulääkkeiden (NSAID) aiheuttaman idiosynkrasian ilmentymä, johon liittyy kuumetta, ihottumaa ja eosinofiliaa. Se ilmenee 1–2 viikkoa tulehduskipulääkkeiden aloittamisen jälkeen ja häviää hoidon lopettamisen jälkeen. Muita tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman idiosynkrasian ilmentymiä ovat lipoidinefroosi ja papillenekroosi.

Vaikka maksatoksisuus on harvinainen tulehduskipulääkkeiden (NSAID) intoleranssin ilmentymä, tämän sivuvaikutuksen esiintymistiheys vaihtelee eri lääkkeiden käytön yhteydessä. Näin ollen asetyylisalisyylihapon aiheuttama maksavaurio riippuu lääkkeen annoksesta ja sairaudesta - systeemisessä lupus erythematosuksessa ja juveniilissa nivelreumassa maksatoksisuus kehittyy useammin kuin muissa sairauksissa. Asetyylisalisyylihapon aiheuttama maksapatopatia on usein oireeton, johtaa harvoin krooniseen maksan vajaatoimintaan ja hyvin harvoin kuolemaan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

NSAID-lääkkeiden aiheuttamien maksavaurioiden tyypit

Maksasolu	Kolestaattinen	Sekoitettu
Asetyylisalisyylihappo Diklofenaakki Ibuprofeeni	Benoksaprofeeni Nabumetoni	Sulindak Piroksikaami Naprokseeni

Lisäksi on tietoa nimesulidin aiheuttamista maksavaurioista.

Useimmat tämän luokan lääkkeitä käyttävät potilaat kuuluvat iäkkäiden ihmisten ryhmään, jotka tarvitsevat jatkuvaa akuuttien sydän- ja verisuonitapahtumien ehkäisyä. WA Ray ym. (2002) päättelivät 181 441 tapauskertomuksen analyysin perusteella, että COX-1:n ja COX-2:n yhdistetystä estosta huolimatta epäselektiivisillä tulehduskipulääkkeillä ei ole sydäntä suojaavaa vaikutusta (toisin kuin pieniannoksinen asetyylisalisyylihappo), joten tarvittaessa niitä voidaan määrätä yhdessä asetyylisalisyylihapon kanssa. Näin ollen ibuprofeeni estää pienten asetyylisalisyylihappoannosten estävän vaikutuksen tromboksaanin vapautumiseen ja verihiutaleiden aggregaatioon, ja hitaammin vaikuttavalla diklofenaakilla on viivästyneitä samanlaisia vaikutuksia ja se on siksi parempi yhdistää asetyylisalisyylihappoon. Samalla havaittiin, että koksibit ja parasetamoli eivät kilpaile pieniannoksisen asetyylisalisyylihapon kanssa hajotusfunktion suhteen. Asetyylisalisyylihappo voi kuitenkin heikentää tulehduskipulääkkeiden siedettävyyttä, kuten CLASS-tutkimuksessa osoitettiin. Siksi valittaessa tulehduskipulääkettä potilaalle, joka saa pieniannoksista asetyylisalisyylihappoa, on otettava huomioon niiden yhteisvaikutuksen luonne.

NSAID-lääkkeet, jotka aiheuttavat maksan sivuvaikutuksia

Hyvin harvoin	Ibuprofeeni
	Indometasiini
	Naprokseeni
	Oksaprosiini
	Piroksikaami
Harvoin	Diklofenaakki
	Fenyylibutatsoni
	Sulindak

Viime vuosina tulehduskipulääkkeiden (NSAID) ja verenpainelääkkeiden välisen vuorovaikutuksen ongelma sekä tulehduskipulääkkeiden käyttö valtimoverenpainetaudissa on tullut ajankohtaiseksi. Tiedetään, että COX-1:n suppression vuoksi, joka on välttämätön monien fysiologisten toimintojen, mukaan lukien munuaisten verenkierron, ylläpitämiselle, tulehduskipulääkkeet voivat neutraloida monien verenpainelääkkeiden, erityisesti ACE-estäjien ja beetasalpaajien, vaikutuksen. Lisäksi tiettyjen COX-2-estäjien vaikutusta sydän- ja verisuonijärjestelmään ei ole tutkittu riittävästi. Satunnaistetussa vertailututkimuksessa, jossa vertailtiin selekoksibia (200 mg/vrk) ja rofekoksibia (25 mg/vrk) yli 800 nivelrikkopotilaalla, jotka saivat verenpainelääkitystä essentiaaliseen valtimoverenpainetautiin, Welton ym. (2001) havaitsivat, että systolinen verenpaine nousi 17 %:lla rofekoksibia käyttäneistä potilaista ja 11 %:lla selekoksibia käyttäneistä potilaista, ja diastolinen verenpaine nousi 2,3 %:lla ja 1,5 %:lla. Kuuden viikon hoidon jälkeen systolinen verenpaine nousi keskimäärin 2,5 mmHg rofekoksibia saaneilla potilailla lähtötasoon verrattuna ja jopa laski 0,5 mmHg selekoksibiryhmässä. Kirjoittajat päättelivät, että koksibit ja verenpainelääkkeet ovat yhteensopivia, mutta selekoksibi oli paremmin siedetty - turvotusoireyhtymää ja verenpaineen epävakautta kehittyi harvemmin. Lähes puolet potilaista molemmissa ryhmissä sai diureetteja, ACE:n estäjiä, kalsiumkanavan salpaajia ja beetasalpaajia monoterapiana verenpainelääkkeistä, loput potilaat kummassakin ryhmässä (48,5 % ja 44,9 % - selekoksibi ja rofekoksibi) saivat yhdistelmähoitoa ja yli kolmannes (37,9 % ja 37,1 %) kummassakin ryhmässä - pieniannoksista asetyylisalisyylihappoa. Näin ollen tämän tutkimuksen tulokset osoittavat spesifisten COX-2-estäjien selekoksibin ja rofekoksibin yhteensopivuuden erilaisten verenpainelääkkeiden tai niiden yhdistelmien kanssa, samoin kuin yhdistelmän asetyylisalisyylihapon kanssa tromboosiriskin ollessa olemassa.

Prostaglandiinientsyymin (PG) välittämän vaikutuksen lisäksi tulehduskipulääkkeillä (NSAID) on muita vaikutuksia, jotka eivät liity PG:hen ja COX:iin. Näihin kuuluu suora vaikutus erilaisiin solujen ja solukalvojen prosesseihin. Siten tulehduskipulääkkeet estävät neutrofiilisten granulosyyttien aktivaatiota ja kemotaksiaa, vähentävät vapaiden happiradikaalien tuotantoa niissä. Lipofiilisinä aineina tulehduskipulääkkeet kiinnittyvät solukalvojen lipidikaksoiskerrokseen ja estävät siten proteiinien välistä vuorovaikutusta ja signaalin siirtymistä. Jotkut tulehduskipulääkkeet estävät in vitro fagosyyttien pääsyn tulehdusalueelle.

Prostaglandiini-synteesin eston ohella on tietoa myös muista tulehduskipulääkkeiden (NSAID) analgeettisen vaikutuksen mekanismeista. Näitä ovat: keskushermoston opioidien kaltainen antinosiseptiivinen vaikutus: NMDA-reseptorien salpaus (kynureenihapon synteesin lisääntyminen), G-proteiinin alfa-alayksiköiden konformaation muutos, afferenttien kipusignaalien (neurokiniinit, glutamiinihappo) vaimennus, 5-hydroksitryptamiinipitoisuuden nousu. Prostaglandiinista riippumattomien mekanismien olemassaoloa osoittavat epäsuorasti tiedot tulehduskipulääkkeiden anti-inflammatoristen (COX-riippuvaisten) ja analgeettisten (antinosiseptiivisten) vaikutusten välisestä erosta.

NSAID-lääkkeiden luokittelu

Useat tulehduskipulääkkeet (NSAID) vaikuttavat kondrosyyttien proteoglykaanien synteesiin in vitro. JT Dinger ja M. Parker (1997) ehdottivat tulehduskipulääkkeiden luokittelua niiden in vitro -vaikutuksen perusteella rustomatriisikomponenttien synteesiin nivelrikossa:

Estävä:

• indometasiini
• naprokseeni
• ibuprofeeni
• nimesulidi

Neutraali:

• piroksikaami
• nabumetoni

Stimulantit:

• tenidap
• aseklofenaakki.

Tällaisten tutkimusten tulosten ekstrapolointi ihmiskehoon on kuitenkin kyseenalaista. GJ Carrol ym. (1992) suorittivat kuukausittaisen nivelnesteen aspiraation 20 nivelrikkopotilaan polvinivelistä, jotka ottivat piroksikaamia, ja havaitsivat kerataanisulfaatin pitoisuuden pienenevän hieman. Vaikka saadut tulokset saattavat viitata proteoglykaanien katabolian vähenemiseen, kuten kirjoittajat korostavat, muutkin tulkinnat ovat mahdollisia.

Salisylaatit estävät fosfolipaasi C:n aktiivisuutta makrofageissa. Jotkut tulehduskipulääkkeet estävät in vitro reumatekijän tuotantoa, estävät neutrofiilisten granulosyyttien kiinnittymisen endoteelisoluihin ja vähentävät L-selektiinien ilmentymistä, mikä estää granulosyyttien kulkeutumisen tulehdusalueelle.

Toinen tärkeä tulehduskipulääkkeiden biologinen vaikutus, joka ei liity prostaglandiiniin (PG), on niiden vaikutus typpioksidin metaboliaan. Siten tulehduskipulääkkeet estävät NF-kB:stä riippuvaa transkriptiota, mikä johtaa indusoituvan NO-syntaasin salpautumiseen. Jälkimmäinen, jota proinflammatoriset sytokiinit indusoivat, tuottaa suuren määrän NO:ta, mikä johtaa lisääntyneisiin tulehdusoireisiin - hyperemiaan, lisääntyneeseen verisuonten läpäisevyyteen jne. Asetyylisalisyylihappo terapeuttisina annoksina estää indusoituvan NO-syntaasin ilmentymistä ja sitä seuraavaa NO:n tuotantoa.

Siten tulehduskipulääkkeet (NSAID) jaetaan COX-estäjän luonteesta riippuen selektiivisiin ja epäselektiivisiin COX-estäjiin. Selektiivisillä COX-2-estäjillä on pienempi sivuvaikutusten kirjo ja ne ovat paremmin siedettyjä. Tulehduskipulääkkeiden suhteellinen selektiivisyys kullekin isomeerille määritellään COX-2/COX-1-suhteena, ja se lasketaan lääkkeen 1C ₅₀ -indeksistä molemmille isoformeille, joka ilmaisee lääkkeen pitoisuuden, joka estää PG-synteesiä 50 %. Alle 1 oleva selektiivisyyskerroin osoittaa suhteellista selektiivisyyttä COX-2:lle, kun taas yli 1 oleva kerroin osoittaa suhteellista selektiivisyyttä COX-1:lle.

NSAID-lääkkeiden luokittelu niiden kyvyn perusteella selektiivisesti estää COX-1:n tai COX-2:n aktiivisuutta

Selektiiviset COX-1-estäjät	COX-1- ja COX-2-estäjät	Selektiiviset COX-2-estäjät	Erittäin selektiiviset COX-2-estäjät
Asetyylisalisyylihappo pieninä annoksina	Useimmat tulehduskipulääkkeet	Meloksikaami Nabumetoni Etodolakki Nimesulidi	Selekoksibi Rofekoksibi Flosulidi

Tulehduskipulääkkeiden (NSAID) COX-selektiivisyyden määrittämiseen käytetään erilaisia kokeellisia malleja. On huomattava, että eri laboratorioissa saatujen tulehduskipulääkkeiden selektiivisyystutkimusten tulosten suora vertailu on mahdotonta, koska IC50- _arvot ja COX-2/COX-1-suhde vaihtelevat suuresti jopa samaa tekniikkaa käytettäessä. Tällainen vaihtelu voi riippua mallina käytettyjen solujen tyypistä, entsyymivalmisteen tyypistä, tulehduskipulääkkeiden kanssa inkubointiajasta, COX-2-induktiomenetelmästä, ravintoalustan proteiinipitoisuudesta jne. Esimerkiksi nabumetonilla on COX-2-selektiivisiä ominaisuuksia mallissa, jossa käytetään hiiren entsyymiä mikrosomikalvoissa, mutta sen COX-2-selektiivisyys ei riitä osoittamaan sitä ihmisen entsyymin malleissa solu- tai mikrosomikalvoissa tai ihmisen verisoluissa ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Jotta tulehduskipulääkkeiden selektiivisyyttä voitaisiin arvioida tarkemmin, on tarpeen varmistaa tulokset useilla malleilla. Ihmisen verisoluilla tehdyt tutkimukset ovat osoittautuneet suuntaa antavimmiksi. Vaikka absoluuttinen arvo voi vaihdella, COX-2/COX-1-suhteen luokka on yleensä sama, kun yhdisteitä testataan useilla menetelmillä.

Epäselektiiviset COX-estäjät eivät ole menettäneet merkitystään korkean tulehdusta estävän aktiivisuutensa ja voimakkaan kipua lievittävän vaikutuksensa vuoksi, mutta niiden käyttöön liittyy suurempi todennäköisyys saada sivuvaikutuksia.

On olemassa useita kymmeniä tulehduskipulääkkeitä (NSAID), jotka ovat samankaltaisia kemiallisilta ja farmakologisilta ominaisuuksiltaan ja vaikutusmekanismiltaan.

Tähän mennessä ei ole olemassa selkeää näyttöä yhden tulehduskipulääkkeen (NSAID) paremmuudesta toiseen tehokkuuden suhteen. Vaikka monikeskustutkimus paljastaisikin lääkkeen edut tässä ryhmässä, tätä ei usein vahvisteta rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä. Tulehduskipulääkkeiden siedettävyyttä on kuitenkin mahdollista arvioida ja vertailla. Turvallisuus on tärkein ominaisuus, jolla tämän ryhmän lääkkeet erottuvat toisistaan.

Monikeskustutkimus LINK-tutkimus osoitti, että indometasiinin pitkäaikaisessa käytössä nivelruston menetys kaksinkertaistuu lumelääkkeeseen verrattuna. Maksatoksisuutta havaitaan useammin diklofenaakin kanssa. Aseptinen aivokalvontulehdus on harvinainen, mutta vakava haittavaikutus ibuprofeenille ja sulindaakille. Kystiitti on tiaprofeenihappohoidon aikana havaittu komplikaatio; naprokseeni voi aiheuttaa alveoliittia, indometasiini aiheuttaa uneliaisuutta. Veriarvojen muutoksia sekä erilaisia ihottumia voi joskus esiintyä kaikkien tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä. N. Batemanin (1994) mukaan ei-selektiivisistä tulehduskipulääkkeistä ibuprofeeni ja diklofenaakki ovat turvallisimpia, ja piroksikaami ja atsapropatsoni ovat myrkyllisimpiä. D. Henry ym. (1996) kuitenkin totesivat, että ibuprofeenin siedettävyys suurina annoksina ei eronnut naprokseenin ja indometasiinin siedettävyydestä. Samaan aikaan propionihappojohdannaisten tehokkuus ja turvallisuus toimivat perustana näiden lääkkeiden (ibuprofeeni, ketoprofeeni ja naprokseeni) ilman reseptiä saatavien annosmuotojen vapauttamiselle, joita käytetään laajalti eri etiologioiden kivun lievittämiseen.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

NSAID-lääkkeiden luokittelu kemiallisen rakenteen mukaan

I. Happojohdannaiset
Aryylikarboksyylihapot
A. Salisyylihappojohdannaiset (salisylaatit)	B. Antraniilihappojohdannaiset (fenamaatit)
Asetyylisalisyylihappo	Flufenaamihappo
Diflunisaali	Mefenaamihappo
Trisalisylaatti	Meklofenaamihappo
Benorilat	Niflumihappo
Natriumsalisylaatti	Tolfenaamihappo
Aryylialkaanihapot
A. Aryylietikkahapon johdannaiset	B. Heteroaryylietikkahapon johdannaiset
Diklofenaakki	Tolmetiini
Fenklofenaakki	Zomepirakki
Alklofenaakki	Kloperac
Fentiazac	Ketorolaakki
B. Indoli-/indolietikkahappojohdannaiset	G. Aryyliropionihappojohdannaiset
Indometasiini	Ibuprofeeni
Sulindak	Flurbiprofeeni
Etodolakki	Ketoprofeeni
Asemetasiini	Naprokseeni
	Fenoprofeeni
	Fenbufen
	Suprofeeni
	Indoprofeeni
	Tiaprofeenihappo
	Pirprofeeni
Enolihapot
A. Pyratsolonijohdannaiset (pyratsolidiinidionit)	B. Oksikamit
Fenyylibutatsoni	Piroksikaami
Oksifenbutatsoni	Sudoksikaami
Atsapropatsoni	Meloksikaami
Feprazon	Feprazon
II. Ei-happamat johdannaiset
Fluorproquatsoni	Prokvazon
Flumisol	Tiaramidi
Tinoridiini	Bufeksamak
Kolkisiini	Epiritsoli
Nabumetoni	Nimesulidi
III. Yhdistelmälääkkeet
Diklofenaakki + Misoprostoli
Fenyylibutatsoni + deksametasoni jne.

Koska tulehduskipulääkkeiden (NSAID) aiheuttamat vakavat ruoansulatuskanavan sivuvaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia, nivelrikkopotilaille tulisi määrätä COX-entsyymin estäjiin perustumattomia tulehduskipulääkkeitä kivun lievitykseen pienellä eli "kipua lievittävällä" annoksella, jota voidaan suurentaa "tulehdusta estäväksi" annokseksi, jos ensimmäinen annos ei tehoa. Riskipotilaille COX-entsyymin estäjiin perustumattomia tulehduskipulääkkeitä, jopa pieninä annoksina, tulisi määrätä yhdessä mahalaukkua suojaavien lääkkeiden kanssa.

Kuusi kuukautta kestäneessä lumekontrolloidussa kliinisessä MUCOSA-tutkimuksessa (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) synteettisen PG-analogin, misoprostolin (800 mikrog/vrk), lisääminen tulehduskipulääkkeisiin johti 40 %:n vähenemiseen vakavien ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten ilmaantuvuudessa lumelääkkeeseen verrattuna. Samaan aikaan, huolimatta tutkittujen potilaiden suuresta määrästä (noin 9 000 tuhatta), misoprostolin haittavaikutusriskin väheneminen oli tuskin tilastollisesti merkitsevää (p=0,049). Lisäksi misoprostolin antoon liittyi muita annoksesta riippuvia sivuvaikutuksia, erityisesti ripulia. Misoprostoli annoksella 400 mikrog/vrk oli paremmin siedetty kuin annoksella 800 mikrog/vrk, mutta fibrogastroskopian tietojen mukaan sillä oli heikompi mahalaukkua suojaava vaikutus.

Vaihtoehtona misoprostolin sijaan on järkevää käyttää H2-reseptorin antagonisteja ₍ esim. famotidiinia) tai protonipumpun estäjiä (esim. omepratsolia). Molemmat lääkeryhmät ovat osoittaneet tehokkuutensa tulehduskipulääkkeiden (NSAID) aiheuttamien haavaumien hoidossa ja ehkäisyssä fibrogastroskopiatutkimuksissa. Tavanomaisilla terapeuttisilla annoksilla H2 antagonistit olivat kuitenkin misoprostolia tehottomampia, kun taas omepratsoli ei ollut misoprostolia huonompi tulehduskipulääkkeiden aiheuttamien haavaumien hoidossa, oli paremmin siedetty ja uusiutumisprosentti oli pienempi.

Meloksikaami on selektiivinen COX-2-estäjä. Meloksikaamin turvallisuudesta in vivo ja sen tehosta nivelrikkopotilailla on raportoitu lukuisissa julkaisuissa.

Monikeskustutkimuksen, prospektiivisen, kaksoissokkoutetun, satunnaistetun MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) päätavoitteena oli tutkia meloksikaamin (Boehringer Ingelheimin valmistama Movalis-lääke on rekisteröity ja käytössä Ukrainassa) siedettävyyttä suurissa, suhteellisen satunnaistamattomissa potilasryhmissä ja täydentää muissa tutkimuksissa rajoitetummin suoritetuissa olosuhteissa saatuja tietoja (Hawkey C. et al., 1998). Vertailulääkkeeksi valittiin diklofenaakki, lääke, jolla on suhteellisen alhainen toksisuus ruoansulatuskanavaan. M. Distel et al. (1996) ja J. Hosie et al. (1996) tutkimusten tulosten perusteella suositeltiin meloksikaamin annosta 7,5 mg/vrk käytettäväksi lyhytaikaisesti nivelrikon oireiden pahenemisvaiheessa. Tutkimukseen osallistui 10 051 nivelrikkopotilasta, jotka jaettiin kolmeen ryhmään saadun hoidon perusteella (meloksikaami - 7,5 mg/vrk, diklofenaakki-depottabletti - 100 mg/vrk tai lumelääke 28 päivän ajan). Meloksikaamia saaneilla potilailla havaittiin merkittävästi vähemmän ruoansulatusjärjestelmän sivuvaikutuksia kuin diklofenaakilla hoidetuilla potilailla (kuva 99). Vakavia sivuvaikutuksia (ulserogeeninen vaikutus, haavauman perforaatio, ruoansulatuskanavan verenvuoto) havaittiin viidellä meloksikaamiryhmässä ja seitsemällä diklofenaakkiryhmässä (p> 0,05). Endoskooppisesti haavaumakomplikaatioita havaittiin neljällä diklofenaakkia saaneilla potilaalla, kun taas meloksikaamiryhmässä niitä ei havaittu. Meloksikaamiryhmässä sivuvaikutusten kehittymisen vuoksi sairaalahoidon kokonaiskesto oli 5 päivää, kun taas diklofenaakkiryhmässä se oli 121 päivää. Niistä, jotka kieltäytyivät hoidosta tämän vuoksi, 254 potilasta (5,48 %) otti meloksikaamia ja 373 potilasta (7,96 %) diklofenaakkia (p<0,001). Ruoansulatuskanavan sivuvaikutukset olivat syynä potilaiden kieltäytymiseen jatkaa hoitoa 3,02 %:lla tapauksista meloksikaamiryhmässä ja 6,14 %:lla tapauksista diklofenaakkiryhmässä (p<0,001). Kuitenkin merkittävästi suurempi osa meloksikaamia saaneista potilaista kieltäytyi jatkohoidosta sen riittämättömän tehon vuoksi (80/4635 meloksikaamiryhmässä ja 49/4688 diklofenaakkiryhmässä, p<0,01). Diklofenaakkia käyttäneiden potilasryhmässä havaittiin myös selkeämpi positiivinen dynamiikka VAS-kipupisteissä kuin meloksikaamiryhmässä. Tutkimuksen tulokset osoittavat siis, että meloksikaamin siedettävyysprofiili on merkittävästi parempi verrattuna muihin tulehduskipulääkkeisiin, mukaan lukien diklofenaakki, mikä voi johtua COX-2-selektiivisyydestä, sekä muista syistä (esim. annos).

Kymmenen satunnaistetun vertailevan tutkimuksen tulosten meta-analyysi, jossa tarkasteltiin meloksikaamin tehoa ja/tai siedettävyyttä annoksilla 7,5 mg/vrk ja 15 mg/vrk sekä vertailu-tulehduskipulääkkeitä (piroksikaami - 20 mg/vrk, diklofenaakki - 100 mg/vrk, naprokseeni - 750 mg/vrk), osoitti, että piroksikaami aiheutti merkittävästi vähemmän sivuvaikutuksia verrattuna vertailu-tulehduskipulääkkeisiin (suhteellinen suhde - OR - 0,64, 95 %:n luottamusväli 0,59–0,69) (Schoenfeld P., 1999). Erityisesti meloksikaamia käyttäneillä potilailla esiintyi harvemmin ulserogeenisia vaikutuksia, haavauman puhkeamista ja ruoansulatuskanavan verenvuotoa (OR = 0,52, 95 %:n luottamusväli 0,28–0,96), he kieltäytyivät harvemmin jatkohoidosta sivuvaikutusten kehittymisen vuoksi (OR = 0,59, 95 %:n luottamusväli 0,52–0,67) ja he valittivat myös harvemmin dyspepsiasta (OR = 0,73, 95 %:n luottamusväli 0,64–0,84).

Nimesulidi on tulehduskipulääke (NSAID), joka eroaa kemiallisesti muista tämän luokan edustajista happamien ominaisuuksien puuttumisen vuoksi. Nimesulidi edustaa suhteellisen uutta sulfonanilidijohdannaisten ryhmää (Bennett A., 1996). Mielenkiintoista on, että nimesulidia alun perin luonnehdittiin heikoksi COX-estäjäksi, mikä havaittiin useissa in vitro -tutkimuksissa. Nimesulidin kohdalla oletettiin, että "ei-prostaglandiini"-mekanismi on tärkeämpi. JR Vanen ja RM Boningin (1996) mukaan nimesulidin selektiivisyyskerroin, joka määritettiin in vitro käyttäen ehjää solujärjestelmää, on 0,1.

Lääkkeen farmakokinetiikka liittyy paitsi sen selektiivisyyteen COX-2:n suhteen, myös sen kemiallisen rakenteen erityispiirteisiin (toisin kuin muut tulehduskipulääkkeet, nimesulidilla on heikot happamat ominaisuudet) ja puoliintumisaikaan (nimesulidi - 1,5-5 tuntia, piroksikaami - noin 2 päivää).

Fosfodiesteraasi IV -entsyymin estäminen aiheuttaa myös muita nimesulidin positiivisia vaikutuksia:

• vapaiden happiradikaalien tuotannon esto,
• metalloproteaaseja (stromelysiini (proteoglykanaasi) ja kollagenaasi) estävät
• antihistamiinivaikutus.

Lukuisien tutkimusten tulokset osoittavat nimesulidin korkean tehon ja turvallisuuden nivelrikkopotilailla. Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa P. Blardi ym. (1991) tutkivat nimesulidin tehoa 40 potilaalla, joilla oli "eri lokalisoitunut nivelrikko", ja havaitsivat nimesulidin edun nivelkivun ja aamujäykkyyden vaikeusasteen vähentämisessä. Toisessa samankaltaisessa tutkimuksessa RL Dreiser ym. (1991) havaitsivat nimesulidin merkittävän edun lumelääkkeeseen verrattuna 60 polvinivelten nivelrikkoa sairastavan potilaan hoidossa kahden viikon ajan VAS-kipu- ja AFI Leken -indeksin mukaan, kun taas sivuvaikutusten esiintyvyys lääkettä saaneilla potilailla ei ylittänyt lumelääkeryhmässä havaittua esiintyvyyttä.

Taulukossa on yhteenveto kontrolloitujen tutkimusten tuloksista, joissa verrattiin nimesulidin tehoa ja turvallisuutta vertailu-tulehduskipulääkkeisiin. Hoidon kesto näissä tutkimuksissa vaihteli 3 viikosta 6 kuukauteen, nimesulidia ja vertailulääkkeitä määrättiin terapeuttisina annoksina, lukuun ottamatta V. Fossaluzzan ym. (1989) tekemää tutkimusta, jossa naprokseenin vuorokausiannos (500 mg) oli selvästi riittämätön.

Selekoksibi on ensimmäinen koksibiryhmän edustaja – spesifiset COX-2-estäjät. Lääke täyttää kaikki COX-2-spesifisen tulehduskipulääkeen kriteerit – se estää COX-2:ta in vitro ja in vivo, sillä on tulehdusta ja kipua lievittävä vaikutus ihmisillä, ja lääkeannoksen, joka tarvitaan PG-synteesin estämiseksi mahassa ja verihiutaleiden aggregaation häiritsemiseksi in vivo, määrä on moninkertainen terapeuttiseen annokseen verrattuna. COX-1-aktiivisuuden estämiseksi selekoksibin pitoisuuden tulisi olla 375 kertaa suurempi kuin COX-2-aktiivisuuden estämiseksi tarvittava pitoisuus.

Yksi ensimmäisistä laajoista vertailevista tutkimuksista selekoksibin (Celebrex, Pfizenin ja Pharmacia Corp:n yhdessä markkinoima lääke, on rekisteröity Ukrainassa) tehokkuudesta oli L. Simonin ym. (1999) tutkimus, jossa 1 149 nivelrikkopotilasta jaettiin useisiin ryhmiin: selekoksibi 100, 200 ja 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (240, 235 ja 218 potilasta), naprokseeni 500 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (225 potilasta) ja lumelääke (213 potilasta). Molempien lääkkeiden teho oli merkittävästi korkeampi kuin lumelääkkeellä. Endoskopialla havaittujen maha-suolikanavan limakalvohaavojen ilmaantuvuus lumelääkeryhmässä oli 4 %, mikä ei eronnut selekoksibia saaneiden potilaiden ilmaantuvuudesta (100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa - 6 %; 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa - 4 %; 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa - 6 %; p > 0,05 kaikissa tapauksissa). Ruoansulatuskanavan leesioiden ilmaantuvuus naprokseenia saaneilla potilailla oli merkitsevästi suurempi - 26 % (p < 0,001 verrattuna lumelääkkeeseen ja kaikkiin selekoksibiannoksiin).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) on monikeskustutkimus (386 keskusta), kontrolloitu, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu tutkimus selekoksibin siedettävyydestä 8059 nivelrikko- ja nivelreumapotilaalla. Tutkimuslääkettä määrättiin 400 mg:n annoksella 2 tai 4 kertaa päivässä, eli annoksella, joka oli 2 tai 4 kertaa suurempi kuin FDA:n hyväksymä annos nivelreuma- ja nivelrikkopotilaille, kun taas vertailulääkkeet määrättiin terapeuttisilla annoksilla: ibuprofeenia 800 mg:n annoksella 3 kertaa päivässä ja diklofenaakkia 75 mg:n annoksella 2 kertaa päivässä. Lisäksi akuuttien sydän- ja verisuonitapahtumien ehkäisyyn asetyylisalisyylihappoa sallittiin alle 325 mg:n annoksella päivässä. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että yläruoansulatuskanavan sivuvaikutusten esiintymistiheys käytettäessä selekoksibia 2–4 kertaa suurimman terapeuttisen annoksen ylittävänä annoksena 6 kuukauden ajan on pienempi kuin käytettäessä vertailulääkkeitä (ibuprofeeni ja diklofenaakki) tavanomaisilla terapeuttisilla annoksilla. Tulehduskipulääkkeitä (NSAID) käyttävillä potilailla havaittiin ylemmän ruoansulatuskanavan oireisia haavaumia ja niiden komplikaatioita (perforaatio, ahtauma, verenvuoto) merkittävästi useammin kuin selekoksibihoitoa saaneilla potilailla – selekoksibiryhmässä näiden haittavaikutusten esiintyvyys oli 2,08 % ja vertailulääkeryhmässä 3,54 % (p = 0,02). Tarkempi tilastollinen analyysi ei paljastanut luotettavia eroja maha- ja pohjukaissuolihaavojen komplikaatioiden esiintyvyydessä tutkimusryhmien välillä (0,76 % ja 1,45 %, p = 0,09). Kirjoittajien mukaan tämä johtui joidenkin potilaiden (>20 %) asetyylisalisyylihapon saannista – tässä potilasryhmässä peptisten haavaumien komplikaatioiden esiintyvyys selekoksibi- ja vertailulääkeryhmissä oli 2,01 % ja 2,12 % (p = 0,92), ja oireisten haavaumien ja niiden komplikaatioiden esiintyvyys oli 4,7 % ja 6 % (p = 0,49). Samaan aikaan potilailla, jotka eivät käyttäneet asetyylisalisyylihappoa, havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero peptisten haavaumien komplikaatioiden esiintyvyydessä Celebrex- (0,44 %) ja tulehduskipulääkkeiden (NSAID) ryhmien (1,27 %, p = 0,04) välillä, samoin kuin oireisten haavaumien ja niiden komplikaatioiden esiintyvyydessä (1,4 % ja 2,91 %, p = 0,02). Sydän- ja verisuonijärjestelmän haittavaikutusten esiintyvyys selekoksibi- ja tulehduskipulääkkeiden ryhmissä oli kuitenkin sama riippumatta asetyylisalisyylihapon saannista. CLASS-tutkimuksen mukaan selekoksibille terapeuttista annosta suuremmilla annoksilla on ominaista pienempi oireisten ylemmän ruoansulatuskanavan haavaumien esiintyvyys verrattuna tulehduskipulääkkeiden standardiannoksiin. Samanaikainen hoito pieniannoksisella aspiriinilla johti selekoksibin siedettävyyden heikkenemiseen nivelrikko- ja nivelreumapotilailla.

Koska selekoksibi ei estä verihiutaleiden COX-1-entsyymiä eikä siksi, toisin kuin epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet, vaikuta verihiutaleiden aggregaatioon, on viime aikoina laajalti keskusteltu mahdollisesta sydän- ja verisuonitapahtumien esiintyvyyden lisääntymisestä hyperkoagulaation (sydäninfarkti, aivohalvaus) vuoksi, jota on aiemmin kuvattu potilailla, jotka käyttävät toista spesifistä COX-2-estäjää, rofekoksibia. Yli 13 000 selekoksibilla hoidettua potilasta sisältävän tietokannan analyysi ja CLASS-tutkimuksen tulokset nivelrikko- ja nivelreumapotilailla eivät kuitenkaan paljastaneet näiden komplikaatioiden esiintyvyyden lisääntymistä.

Toisessa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin selekoksibin 200 mg/vrk ja diklofenaakin 150 mg/vrk tehoa ja siedettävyyttä 600 polven nivelrikkoa sairastavalla potilaalla. Ensisijaisten tehokkuuskriteerien (VAS ja WOMAC) dynamiikka selekoksibi- ja diklofenaakkihoidon kuuden viikon aikana oli selvempi kuin lumelääkeryhmässä. Samaan aikaan Celebrexiä ja diklofenaakkia saaneiden välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa tehossa. Haittavaikutuksia havaittiin 51 %:lla potilaista (lumelääkeryhmässä 50 %:lla, selekoksibiryhmässä 50 %:lla ja diklofenaakkiryhmässä 54 %:lla tapauksista).

Perifeeristä turvotusta, ilmavaivoja ja lihaskipua havaittiin useammin selekoksibi- ja diklofenaakkiryhmissä kuin lumelääkeryhmässä: Muita haittavaikutuksia esiintyi yhtä usein selekoksibia ja lumelääkettä käyttävillä potilailla. Diklofenaakkia käyttävillä potilailla ruoansulatusjärjestelmän haittavaikutuksia havaittiin useammin kuin selekoksibi- ja lumelääkeryhmissä (25 %, 19 % ja 18 %), mukaan lukien dyspepsia, ripuli, vatsakipu, pahoinvointi ja ummetus. Lisäksi diklofenaakkiryhmässä havaittiin tilastollisesti merkitsevä maksan transaminaasien ja seerumin kreatiniinin nousu sekä hemoglobiinipitoisuuden lasku lumelääkkeeseen verrattuna. Tällaisia ilmiöitä ei havaittu selekoksibiryhmässä. Voidaan päätellä, että selekoksibin teho polven nivelrikon oireiden lievittämisessä 200 mg/vrk annoksella vastaa diklofenaakin tehoa 150 mg/vrk annoksella, mutta selekoksibi on jälkimmäistä parempi turvallisuuden ja siedettävyyden suhteen.

Viimeaikaisten tutkimusten tulokset, jotka osoittavat COX-2:n osallistumisen normaaliin munuaisten kehitykseen alkionkehityksen aikana ja elektrolyyttitasapainon ylläpitoon, edellyttävät perusteellisempaa tutkimusta selekoksibin munuais- ja sydän- ja verisuonitautien sivuvaikutuksista. Lisäksi on saatu tietoa toisen spesifisen COX-2:n estäjän, rofekoksibin, aiheuttamasta angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjien verenpainetta alentavan vaikutuksen vähenemisestä sekä annoksesta riippuvasta valtimopaineen noususta ja perifeerisen turvotuksen kehittymisestä. Siksi A. Wheltonin ym. (2000) tiedot, jotka analysoivat 50 kliinisen tutkimuksen tuloksia, joihin osallistui yli 13 000 potilasta, joista noin 5 000 käytti selekoksibia vähintään 2 vuoden ajan, ovat erityisen kiinnostavia.

Yleisimmät sivuvaikutukset olivat perifeerinen turvotus (2,1 %), valtimoverenpainetauti (0,8 %), mutta niiden kehittyminen ei riipunut annoksesta tai hoidon kestosta. Yleisesti ottaen perifeerisen turvotuksen esiintyvyys selekoksibia saaneilla potilailla ei eronnut lumelääkettä saaneilla potilailla ja oli pienempi kuin epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käytön yhteydessä. Turvotuksen kehittyminen ei johtanut painonnousuun tai verenpaineen nousuun sekä koko ryhmässä että potilailla, joilla oli riskitekijöitä tälle komplikaatiolle, esimerkiksi diureettihoitoa saavilla henkilöillä. Selekoksibin ja beetasalpaajien, kalsiumkanavan salpaajien, ACE:n estäjien ja diureettien välillä ei havaittu negatiivisia lääkeyhteisvaikutuksia. Kaikki nämä tiedot antavat vakuuttavia todisteita siitä, että selekoksibilla on paitsi suotuisa ruoansulatuskanavan turvallisuusprofiili, myös se on hyvin siedetty potilailla, joilla on suuri tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman munuaisvaurion ja sydän- ja verisuonisairauden riski. Näin ollen munuais- ja sydän- ja verisuonitautien sivuvaikutusten kehittyminen ei ole COX-2-estäjien spesifinen ominaisuus ja liittyy todennäköisesti rofekoksibin tai sen metaboliittien idiosynkrasiaan.

Alustava analyysi osoitti selekoksibin farmakoekonomisia etuja verrattuna ei-selektiivisiin tulehduskipulääkkeisiin (NSAID) potilailla, joilla on riski kehittää tulehduskipulääkkeiden (NSAID) aiheuttamia vakavia ruoansulatuskanavan komplikaatioita, ottaen huomioon niiden ehkäisyn kustannukset (misoprostolin tai omepratsolin käyttö). Esimerkiksi nivelreumapotilailla, joilla ei ole tulehduskipulääkkeiden (NSAID) aiheuttaman gastropatian riskiä, näiden komplikaatioiden ilmaantuvuus on 0,4 %. Jos oletetaan, että selekoksibi vähentää tämän komplikaation ilmaantuvuutta 50 %, yhden komplikaation ehkäisy havaitaan vain yhdellä 500 potilaasta. Samaan aikaan iäkkäillä potilailla, joilla on 5 %:n riski saada tulehduskipulääkkeiden aiheuttamia komplikaatioita, selekoksibihoito voi estää niiden kehittymisen jopa yhdellä 40 potilaasta. Tämä toimi perustana COX-2-estäjien (ja ensisijaisesti selekoksibin) sisällyttämiselle nivelrikkohoidon standardiin Yhdysvalloissa (ACR, 2000).

Tutkimuksemme tavoitteena oli optimoida hoidon laatua sisällyttämällä COX-2-estäjän selekoksibin osaksi nivelrikon lääkehoitoa ja tutkia sen vaikutusta potilaiden elämänlaatuun.

Tutkimukseen osallistui viisitoista nivelrikkoa sairastavaa potilasta, jotka olivat iältään 49–65-vuotiaita. Taudin keskimääräinen kesto oli 5,0 ± 2,3 vuotta. Polvinivelvaurion esiintyminen oli pakollinen sisäänottokriteeri. Röntgenkuvissa aste II diagnosoitiin 10 nivelrikkopotilaalla ja aste III viidellä potilaalla. Tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käytön lopettamisjakso oli vähintään 7 päivää ennen tutkimuksen alkua. Nivelrikkopotilaat saivat selekoksibia annoksella 200 mg/vrk kolmen kuukauden ajan.

Hoidon tehokkuuden määrittämiseksi nivelrikkopotilailla arvioitiin Lequesne-indeksiä, kipua VAS-asteikolla sekä hoidon onnistumista potilaan ja lääkärin arvioinnin mukaan. Kaikille nivelrikkopotilaille tehtiin polvinivelten ultraäänitutkimus ennen hoitojaksoa ja sen jälkeen SONOLINE Omnia (Siemens) -laitteella, jossa oli 7,5L70 lineaarinen anturi (taajuus 7,5 MHz) "orto"-tilassa pitkittäis- ja poikittaissuunnassa. Ultraäänen aikana tehtiin kerros kerrokselta nivelkapselin ja sen nivelkalvon sekä nivelnesteen, hyaliiniruston, luuepifyseesien ja niveltä ympäröivien kudosten tilan arviointi.

Elämänlaatua arvioitiin SF-36-kyselylomakkeella.

Nivelrikkopotilailla selekoksibihoidon taustalla kivun vakavuus VAS-asteikolla laski 54 % ja Lequesne-indeksi 51 %. Potilaat arvioivat selekoksibihoidon tehokkuuden erittäin hyväksi (9 henkilöä) ja hyväksi (6 henkilöä).

SF-36-asteikkojen analyysin mukaan taudin vaikutus potilaiden emotionaaliseen tilaan, fyysisiin toimintoihin ja mielenterveyteen on merkityksetön. Hoitoon havaittiin suuri määrä positiivisia vasteita.

Sekä lääkäri että potilaat arvioivat hoidon siedettävyyden hyväksi ja erittäin hyväksi. Yhdellä potilaalla havaittiin pahoinvointia, kahdella potilaalla kipua ylävatsan alueella ja oikeassa hypokondriumissa ja yhdellä potilaalla näöntarkkuuden heikkenemistä (silmälääkärin tutkimuksessa ei havaittu objektiivisia muutoksia).

Kaikki sivuvaikutukset hävisivät itsestään eivätkä vaatineet lääkkeen lopettamista tai annoksen pienentämistä.

85 %:lla nivelrikkotappiopotilaista ehdotettu hoito-ohjelma mahdollisti täydellisen kivunlievityksen, eikä aiemmin havaittua nivelkalvontulehdusta (kliinisen tutkimuksen ja ultraäänitutkimuksen mukaan) havaittu kenelläkään potilaista.

Monimutkaisen hoidon vaikutuksesta potilaat paransivat merkittävästi useimpia elämänlaadun indikaattoreita, erityisesti päivittäistä toimintaa ja emotionaalista tilaa.

Toinen koksibiryhmän edustaja on rofekoksibi. Sarja kliinisiä tutkimuksia on osoittanut rofekoksibin tehon nivelrikkopotilailla (annoksella 12,5 mg/vrk ja 25 mg/vrk), nivelreumapotilailla (25 mg/vrk) ja alaselkäkipuoireyhtymää (25 mg/vrk) sairastavilla potilailla. Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, satunnaistetussa vertailututkimuksessa, jossa verrattiin selekoksibia annoksella 200 mg/vrk (63 polven nivelrikkopotilasta) ja rofekoksibia annoksella 25 mg/vrk (59 polven nivelrikkopotilasta), ei havaittu kuuden viikon hoidon jälkeen tilastollisesti merkitseviä eroja tärkeimpien tehokkuuskriteerien positiivisessa dynamiikassa selekoksibin ja rofekoksibin välillä (p> 0,55), kun taas indikaattoreiden muutokset olivat merkitsevästi suurempia kuin lumelääkeryhmässä (p<0,05). Haittavaikutusten kokonaisesiintyvyys oli samanlainen selekoksibi- ja rofekoksibiryhmissä, mutta selekoksibiryhmissä oli merkittävästi vähemmän ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia, mikä viittaa siihen, että selekoksibi oli tutkituilla annoksilla paremmin siedetty kuin rofekoksibi.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]