Synnynnäisen lisämunuaiskuoren toimintahäiriön syyt ja patogeneesi

Synnynnäinen adrenogenitaalinen oireyhtymä on geneettisesti määräytyvä ja ilmenee glukokortikoidien synteesiä varmistavien entsyymijärjestelmien puutteena; se aiheuttaa lisääntynyttä ACTH:n eritystä adenohypofyysissä, mikä stimuloi lisämunuaisen kuorta, joka erittää tässä sairaudessa pääasiassa androgeeneja.

Synnynnäisessä adrenogenitaalioireyhtymässä resessiivisen geenin vaikutuksesta yksi entsyymeistä kärsii. Taudin perinnöllisen luonteen vuoksi kortikosteroidien biosynteesiprosessin häiriintyminen alkaa jo synnytystä edeltävällä kaudella, ja kliininen kuva muodostuu entsyymijärjestelmän geneettisen vian mukaan.

Kun 20,22-desmolaasientsyymissä on vika, steroidihormonien synteesi kolesterolista aktiivisiksi steroideiksi häiriintyy ( aldosteronia, kortisolia ja androgeeneja ei muodostu). Tämä johtaa suolan hukkaoireyhtymään, glukokortikoidien puutteeseen ja riittämättömään seksuaaliseen maskulinisaatioon poikasikiöillä. Naisilla on normaalit sisäiset ja ulkoiset sukupuolielimet, kun taas pojilla on naiselliset ulkoiset sukupuolielimet ja havaitaan pseudohermafroditismia. Kehittyy niin sanottu synnynnäinen lisämunuaisen kuoren lipoidihyperplasia. Potilaat kuolevat varhaislapsuudessa.

Tämä taudin muoto on identtinen Prader-Gartnerin oireyhtymän eli "lisämunuaisten kuoren feminisoivan hyperplasian" kanssa, jota E. Hartemann ja IB Gotton kuvailivat lisämunuaisten kuoren synnynnäisen hyperplasian erityiseksi muodoksi, jonka kliinisessä kuvassa miehillä vallitsivat epätäydellisen maskulinisaation oireet.

3β-ol-dehydrogenaasin puutos johtaa kortisolin ja aldosteronin synteesin häiriintymiseen niiden muodostumisen alkuvaiheessa. Potilailla kehittyy kliininen kuva suolahukkaan johtavasta oireyhtymästä. Tytöillä DHEA:n osittaisen muodostumisen vuoksi kehon virilisaatio on heikkoa. Pojilla havaitaan aktiivisten androgeenien synteesin häiriintymisen vuoksi ulkoisten sukupuolielinten epätäydellinen maskulinisaatio (ulkoisen hermafroditismin piirteitä). Useimmiten vastasyntyneillä pojilla on hypospadiaa ja kryptorkidismia, mikä viittaa entsyymien häiriintymiseen paitsi lisämunuaisissa myös kiveksissä. Virtsan 17-KS-pitoisuus on koholla pääasiassa DHEA:n vuoksi. Tauti on vakava. Suuri osa potilaista kuolee varhaislapsuudessa.

17a-hydroksylaasin puutos aiheuttaa sukupuolihormonien (androgeenien ja estrogeenien) ja kortisolin synteesin häiriintymistä, mikä johtaa seksuaaliseen alikehittymiseen, verenpainetautiin ja hypokaleemiseen alkaloosiin. Tässä patologiassa erittyy suuri määrä kortikosteronia ja 11-deoksikortikosteronia, mikä aiheuttaa verenpainetautia ja hypokaleemista alkaloosia.

Kohtalainen entsyymi 21-hydroksylaasin puutos ilmenee kliinisesti virilisaatio-oireyhtymänä, ns. virilisaatio- (tai komplisoitumattomana) taudin muotona. Koska hyperplastinen lisämunuaisen kuori kykenee syntetisoimaan riittävästi aldosteronia ja kortisolia, suolan menetys estyy eikä lisämunuaiskriisejä kehity. Lisääntynyt androgeenituotanto lisämunuaisen kuoren retikulaarisesta hyperplastisesta alueesta johtaa miehillä maskulinisaation kehittymiseen ja miehillä makrogenitosomian kehittymiseen riippumatta siitä, onko sairaudella suolaa menettävää muotoa vai ei. Naispotilailla virilisaatio voi olla hyvin voimakasta.

21-hydroksylaasientsyymin täydellisen eston ja potilaan elimistön virilisaation myötä kehittyy suolahukkaoireyhtymä: natriumin ja kloridien jyrkkä menetys virtsan mukana. Kaliumpitoisuudet veressä yleensä nousevat. Suolahukkaoireyhtymä ilmenee useimmiten lapsen ensimmäisten elinkuukausien aikana ja sillä on johtava rooli taudin kliinisessä kuvassa. Vaikeissa tapauksissa kehittyy akuutti lisämunuaisten vajaatoiminta. Oksentelu ja ripuli johtavat eksikoosiin. Ilman hoitoa tällaiset lapset yleensä kuolevat varhaislapsuudessa.

11b-hydroksylaasientsyymin vika johtaa 11-deoksikortikosteronin määrän lisääntymiseen, jolla on korkea mineralokortikoidiaktiivisuus, mikä aiheuttaa natriumin ja kloridin kertymistä. Näin ollen virilisaation ohella havaitaan korkeaa verenpainetta. Tässä tautimuodossa 11-deoksikortisolin (Reichsteinin "S"-yhdiste) erittyminen virtsaan lisääntyy merkittävästi. Suolan kertymistä esiintyy samalla tavalla kuin 17a-hydroksylaatiohäiriössä ja sen aiheuttaa DOC-synteesi.

Kun 18-oksidaasientsyymissä, joka on välttämätön vain aldosteronin synteesille, on vika, kehittyy suolahukkaan johtava oireyhtymä. Koska kortisolisynteesi ei ole heikentynyt, progesteronin tuotannon lisääntymiselle ja siten DOC-synteesille ei ole ärsykettä. Samalla lisämunuaisen kuoren retikulaarisen vyöhykkeen hyperplasiaa ei esiinny, eikä lisämunuaisten androgeenien tuotanto siten lisääntyy. Siten 18-oksidaasientsyymin puuttuminen voi johtaa vain aldosteronin puutteeseen. Kliinisesti tämä ilmenee vaikeana suolahukkaan johtavana oireyhtymänä, jossa potilaat kuolevat varhaislapsuudessa.

Useita muita hyvin harvinaisia muotoja on kuvattu: muoto, jossa on hypoglykemiakohtauksia, ja muoto, jossa on ajoittaisia etiokolanolikuumeita.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patologinen anatomia

Useimmilla synnynnäistä adrenogenitaalioireyhtymää sairastavilla potilailla on lisämunuaisen kuoren hypertrofia, jonka aste riippuu potilaan sukupuolesta, synnynnäisen entsyymipuutoksen vakavuudesta ja iästä, jona se ilmeni.

Klassista synnynnäistä adrenogenitaalioireyhtymää sairastavien lasten lisämunuaisten keskimääräinen massa syntymästä murrosikään on 5–10 kertaa normaalia suurempi ja saavuttaa yli 60 g. Ulkonäöltään nämä lisämunuaiset muistuttavat aivokuorta; leikattaessa niiden aine on ruskeaa. Mikroskooppisesti koko kuoren paksuus glomerulaariseen vyöhykkeeseen asti muodostuu kompakteista soluista, joilla on eosinofiilinen sytoplasma ja muutama lipidipisara. Jotkut solut sisältävät lipofuskiinia. Joskus kompaktit solut erotetaan glomerulaarisesta vyöhykkeestä ohuella lipidipitoisten spongiosyyttien kerroksella. Ne muodostavat faskikulaarisen vyöhykkeen ulomman osan. Sen ilmentymisaste riippuu verenkierrossa olevan ACTH:n tasosta: mitä suurempi sen pitoisuus, sitä vähemmän faskikulaarisen vyöhykkeen ulompi osa ilmenee. Aivokuoren zona glomerulosa säilyy synnynnäisen adrenogenitaalioireyhtymän viriilissä muodossa (lievässä entsyymipuutoksessa) ja hyperplastisena vakavissa vaurioissa, erityisen jyrkästi (yhdessä zona fasciculatan kanssa) synnynnäisen adrenogenitaalioireyhtymän suolaa hukkaavassa muodossa. Niinpä 21-hydroksylaasin puutteesta johtuvassa lisämunuaisten kuoren synnynnäisessä toimintahäiriössä esiintyy lisämunuaisten kuoren retikulaaristen ja glomerulaaristen alueiden hyperplasiaa, kun taas zona fasciculata on enimmäkseen hypoplastinen. Joissakin tapauksissa lisämunuaisiin muodostuu adenoomia ja solmuja.

Samanlaisia muutoksia niissä havaitaan potilailla, joilla on synnynnäisen adrenogenitaalisen oireyhtymän hypertensiivinen muoto, joka johtuu 11b-hydroksylaasin puutoksesta. 3b-oksisteroididehydrogenaasientsyymijärjestelmän vika on melko harvinainen, mutta usein kuolemaan johtava. Se vaikuttaa sekä lisämunuaisiin että sukurauhasiin. Myös As-isomeraasin erillinen puutos lisämunuaisissa on mahdollinen. Näiden potilaiden lisämunuaisille on ominaista myös sen elementtien voimakas hyperplasia ja spongiosyyttien menetys.

Lisämunuaisten muutokset, joissa on 20,22-desmolaasivirhe, pelkistyvät hyperplasiaksi ja kaikkien vyöhykkeiden solujen ylikuormitukseksi lipideillä, pääasiassa kolesterolilla ja sen estereillä. Tämä on niin kutsuttu lisämunuaisen kuoren synnynnäinen "lipoidi" hyperplasia eli Praderin oireyhtymä. Kivekset ovat myös mukana patologisessa prosessissa. Jo kohdunsisäisestä kehitysvaiheesta lähtien testosteronisynteesi häiriintyy, minkä seurauksena ulkoisten sukupuolielinten maskulinisaatio häiriintyy.

Tällä hetkellä on olemassa näkökulma, että lisämunuaisen kuoren virilisoivat ja feminisoivat kasvaimet ovat synnynnäisen adrenogenitaalisen oireyhtymän ilmentymä.

Taudin hypertensiivisessä muodossa havaitaan hypertensiolle tyypillisiä muutoksia sisäelimissä: sydämen vasemman kammion hypertrofiaa, muutoksia verkkokalvon, munuaisten ja aivojen valtimoissa. Tunnetaan tapaus ACTH:ta erittävän aivolisäkkeen kasvaimen kehittymisestä potilaalla, jolla on synnynnäinen adrenogenitaalinen oireyhtymä 21-hydroksylaasin puutoksen vuoksi. Lisämunuaisen kuoren synnynnäisen toimintahäiriön suolaa hukkaavassa muodossa munuaisissa esiintyy spesifisiä muutoksia: jukstaglomerulaarinen laite hypertrofoituu sitä muodostavien solujen hyperplasian ja hypertrofian vuoksi, jolloin reniinirakeiden määrä kasvaa. Samanaikaisesti mesangium laajenee solujen määrän kasvun ja rakeisen materiaalin kertymisen sytoplasmaan vuoksi. Lisäksi prostaglandiinisynteesin paikana toimivien interstitiaalisten solujen rakeisuus lisääntyy. Pojilla, joilla on synnynnäinen adrenogenitaalinen oireyhtymä suolaa hukkaavassa muodossa, kiveksiin muodostuu kasvaimia, jotka painavat useista grammista useisiin satoihin grammiin (aikuisilla miehillä).

Sairauden tapauksessa myös munasarjat ovat osallisina patologisessa prosessissa. Niissä tapahtuu yleensä samanlaisia rakenteellisia muutoksia riippumatta siitä, onko potilailla ollut spontaania kuukautista vai ei. Tyypillistä on proteiinikalvon paksuuntuminen ja skleroosi sekä niiden kuoren oheneminen. Munasarjojen muutokset ovat toissijaisia, ja ne liittyvät liiallisiin androgeenien määrään kehossa ja aivolisäkkeen gonadotrooppisen toiminnan häiriintymiseen.