Zoledronaatti

Zoledronaatti on bisfosfonaattilääke, joka vaikuttaa luun mineralisaatioon ja luurakenteeseen.

Viitteitä Zoledronata

Sitä käytetään pahanlaatuisen kasvaimen vaikutuksesta johtuvaan hyperkalsemiaan.

Sitä on myös määrätty estämään luukudoksen vaurioitumisen aiheuttamien merkkien kehittymistä pahanlaatuisia kasvaimia sairastavilla ihmisillä (patologiset murtumat, selkärangan puristus, hyperkalsemia pahanlaatuisia kasvaimia sairastavilla ihmisillä ja kirurgisten toimenpiteiden jälkeen ilmenevät komplikaatiot) myöhemmissä vaiheissa.

Sitä käytetään yhdessä aromataasinestäjien kanssa ehkäisemään luukatoa ja murtumia rintasyöpää (varhaisvaihe) sairastavilla naisilla vaihdevuosien jälkeen.

[ 1 ]

Julkaisumuoto

Lääke vapautuu infuusioliuoksena 5 ml:n injektiopulloissa. Pakkaus sisältää yhden tällaisen injektiopullon.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodynamiikka

Tsoledronihappo on bisfosfonaatti, joka vaikuttaa ensisijaisesti luihin. Aine hidastaa osteolyysiä.

Aineen selektiivinen vaikutus luihin perustuu korkeaan affiniteettiin mineralisoituneeseen luukudokseen, mutta ei ole vielä pystytty tarkasti määrittämään molekyylivaikutusta, joka aiheuttaa osteoklastisten prosessien hidastumisen. Pitkäaikaisissa eläinkokeissa havaittiin, että komponentti hidastaa osteolyysiä vaikuttamatta negatiivisesti mineralisaatio- ja luunmuodostusprosesseihin tai niiden mekaanisiin parametreihin.

Osteolyysin hidastamisen lisäksi lääkkeellä on suora kasvaimia estävä vaikutus viljeltyihin rintasyöpä- ja myeloomasoluihin – hidastaen solujen lisääntymistä ja apoptoosin induktiota. Tästä voidaan päätellä, että lääkkeen vaikuttavalla aineella voi olla antimetastaattisia ominaisuuksia.

Prekliiniset testit ovat osoittaneet seuraavien ominaisuuksien olemassaolon:

• in vivo: osteolyysiprosessien hidastuminen, minkä seurauksena luuytimen mikroympäristö muuttuu ja kasvainsolujen alttius heikkenee. Myös kipua lievittävä ja angiogeneesiä estävä vaikutus kehittyy;
• in vitro: osteoblastien proliferaation esto sekä suorat proapoptoottiset ja sytostaattiset vaikutukset neoplastisiin soluihin, synergistinen sytostaattinen vaikutus muiden kasvainten vastaisten aineiden kanssa ja invasiiviset/antiadhesiiviset vaikutukset.

[ 4 ]

Farmakokinetiikkaa

Yhden ja useamman 5 ja 15 minuutin infuusiomenetelmän käytön jälkeen, jossa annettiin 2, 4, 8 ja 16 mg lääkettä 64 luumetastaaseja sairastavalle potilaalle, oli mahdollista saada alla kuvatut farmakokineettiset parametrit (annoksen koosta riippumatta).

Toimenpiteen alussa lääkepitoisuus veriplasmassa nousi nopeasti ja saavutti huippunsa infuusion loppuun mennessä. Tämän jälkeen indikaattorit laskivat nopeasti alle 10 %:iin Cmax-arvosta (4 tunnin kuluttua) ja alle 1 %:iin (24 tunnin kuluttua). Tämän jälkeen oli pitkä jakso, jolloin indikaattorit olivat erittäin alhaiset, eivätkä ylittäneet 0,1 %:a Cmax-arvosta, ja tämä jakso kesti lääkkeen toisen infuusion käyttöön 28. päivänä.

Laskimonsisäisen infuusion jälkeen aine erittyy kolmessa vaiheessa: ensin nopea kaksivaiheinen erittyminen systeemisestä verenkierrosta, jonka α-puoliintumisaika on 0,24 tuntia ja β-puoliintumisaika 1,87 tuntia; sitten tapahtuu pitkittynyt eliminaatiovaihe, jonka lopullinen γ-puoliintumisaika on 146 tuntia.

Lääke ei kerry veriplasmaan, kun sitä käytetään useita kertoja 28 päivän välein.

Zoledronihappo ei metaboloidu, vaan se erittyy muuttumattomana munuaisten kautta. Ensimmäisten 24 tunnin aikana noin 39±16% käytetystä annoksesta erittyy virtsaan, ja suurin osa lopusta aineesta syntetisoidaan luukudoksen kanssa, josta lääke vapautuu hyvin hitaasti verenkiertoon ja erittyy munuaisten kautta.

Lääkkeen kokonaispuhdistuma on 5,04 ± 2,5 l/tunti annoskoosta riippumatta. Tähän indikaattoriin eivät myöskään vaikuta paino, sukupuoli, etninen tausta tai ikä. Infuusioajan pidentäminen 5 minuutista 15 minuuttiin vähentää aineen pitoisuutta 30 % toimenpiteen loppuun mennessä, mutta se ei vaikuta AUC-arvoihin.

Lääkkeen farmakokineettisten ominaisuuksien vaihtelu eri potilailla oli melko korkea, mikä on yhdenmukaista muiden bisfosfonaattien ominaisuuksien kanssa.

Munuaisten puhdistumanopeus korreloi kreatiinikinaasi (CK) -arvojen kanssa. Munuaisissa se saavuttaa 75 ± 33 % kreatiinikinaasipitoisuudesta, mikä osoittaa keskimäärin 84 ± 29 ml/min (välillä 22–143 ml/min) 64:llä karsinoomaa sairastavalla henkilöllä, jotka osallistuivat testiin.

Populaatioanalyysi osoitti, että potilailla, joiden kreatiniinikliininen tila oli 20 ml/minuutti (vaikea munuaisten vajaatoiminta) tai 50 ml/minuutti (keskivaikea sairaus), ennustettu lääkeaineen puhdistuma oli vastaavasti 37 % ja 72 %.

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) sairastavista on vain rajallisesti tietoa.

Tsoledronihapolla ei ole affiniteettia verisolujen elementteihin, ja sen affiniteetti veriplasman proteiineihin on melko alhainen (noin 56 %) eikä liity lääkkeen tehoon.

[ 5 ], [ 6 ]

Annostus ja antotapa

Lääkitys annetaan laskimoon - yhtenä infuusiona, jota varten käytetään erillistä laskimoinfuusiojärjestelmää.

Pahanlaatuisten kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoito.

Aikuisille ja iäkkäille tulee antaa 4 mg lääkettä. Toimenpide voidaan toistaa lääkärin suosituksesta, mutta vain jos seerumin kalsiumpitoisuus pysyy samana tai ei ole palautunut normaaliksi alkuperäisen hoidon jälkeen. Ennen infuusion aloittamista on tarpeen arvioida potilaan nestetasapaino ja varmistaa, ettei hänellä ole nestehukan oireita.

Luukudosvaurioiden aiheuttamien merkkien ehkäisy pahanlaatuisia kasvaimia sairastavilla ihmisillä.

Määrätty annos on 4 mg lääkettä kerran 3-4 viikossa.

Kalsiumlääkkeitä on myös tarpeen ottaa suun kautta joka päivä 0,5 g:n annoksena, ja tämän lisäksi kalsiferolia (400 IU) sisältäviä monivitamiineja.

Luukadon ja murtumien ehkäisy aromataasinestäjien avulla naisilla, joilla on varhaisvaiheen (postmenopausaalinen) rintasyöpä.

Iäkkäille ja aikuisille potilaille annetaan 4 mg lääkettä kerran 0,5 vuodessa.

Lisäksi sinun on otettava suun kautta kalsiumlääkkeitä (0,5 g) ja kalsiferolia sisältäviä monivitamiineja (400 IU) joka päivä.

Levitysmenetelmä.

Ainekonsentraatti on liuotettava steriiliin 0,9 % NaCl-liuokseen tai 5 % glukoosiliuokseen (0,1 l). Sen jälkeen se annetaan vähintään 15 minuuttia kestävänä kertainfuusiona.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat ihmiset.

Tätä sairautta sairastavilla ihmisillä on suuri riski kehittää munuaisten toimintaan vaikuttavia myrkyllisiä oireita.

Potilaat, joiden seerumin kreatiniinipitoisuus on alle 4,5 mg/dl, voivat käyttää lääkettä syövän aiheuttamaan hyperkalsemiaan vain, jos hoidon hyöty todennäköisesti ylittää munuaistoksisuuden riskin; annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Tsoledronihapon käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on multippeli myelooma tai metastaattinen kiinteä kasvain luissa (seerumin kreatiniinipitoisuus näissä kasvaimissa >3 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min).

Kun tsoledronaattia käytetään edellä mainittujen sairauksien hoitoon potilailla, joilla on kohtalainen tai lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma on 30–60 ml/minuutti), annosta on muutettava seuraavasti:

• Alkuperäinen kreatiniiniklivisaatioarvo >60 ml/minuutti – 4 mg ainetta (5 ml). Tässä tapauksessa annosta ei tarvitse muuttaa, potilaan on vain saatava optimaalinen nesteytys.
• CC-taso 50–60 ml/minuutti välillä – 3,5 mg (4,4 ml);
• Kreatiniiniklivisaatio (CC) -arvot 40–49 ml/minuutti välillä – 3,3 mg (4,1 ml);
• CC-taso 30–39 ml/minuutti välillä – 3 mg (3,8 ml);
• CC-indeksi <30 ml/minuutti – lääkettä ei käytetä.

Tarvittava määrä lääkettä liuotetaan steriiliin 0,9 % NaCl-liuokseen tai 5 % glukoosiliuokseen (0,1 l) ja annetaan sitten kertainfuusiona vähintään 15 minuutin aikana.

Jääkaapissa säilytetty lääkeliuos tulee lämmittää huoneenlämpöiseksi ennen infuusiotoimenpidettä.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Käyttö Zoledronata raskauden aikana

Lääkkeen vaikutusta raskaana olevien naisten kehoon ei ole aiemmin tutkittu, minkä vuoksi sitä ei voida käyttää tänä aikana.

Vaikuttavan aineen kyvystä erittyä rintamaitoon ei ole tietoa. Siksi, jos potilas käyttää tsoledronaattia imetyksen aikana, hänen on lopetettava imetys hoidon ajaksi.

Vasta

Tärkeimmät vasta-aiheet:

• zoledronihapon tai muiden bisfosfonaattien tai lääkkeen lisäkomponenttien intoleranssin esiintyminen;
• vaikea munuaisten vajaatoiminta;
• astma tai aspiriini-intoleranssi;
• sydänpatologiat.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Sivuvaikutukset Zoledronata

Infuusioiden käyttö voi aiheuttaa joidenkin sivuvaikutusten kehittymistä:

• verenkiertoon vaikuttavia ongelmia: usein kehittyy anemiaa. Joskus esiintyy leukopeniaa tai trombosytopeniaa. Harvoin – pansytopenia;
• hermoston häiriöt: päänsärkyä havaitaan usein. Joskus kehittyy makuhäiriöitä, vapinaa, hyperestesiaa tai hypoestesiaa sekä parestesiaa, vapinaa ja huimausta;
• Mielenterveyshäiriöt: joskus esiintyy unettomuutta tai kiihtyneisyyden tunnetta. Kouristuksia esiintyy satunnaisesti.
• näköelinten toimintahäiriö: sidekalvotulehdusta esiintyy usein. Joskus havaitaan näön samentumista. Episkleriitti tai uveiitti kehittyy satunnaisesti;
• ruoansulatustoimintaan vaikuttavia ongelmia: usein esiintyy pahoinvointia, ruokahaluttomuutta tai oksentelua. Joskus havaitaan ummetusta, suutulehdusta, vatsakipua, ripulia, suun kuivumista ja ruoansulatushäiriöitä;
• hengityselimistä ilmenevät oireet: joskus esiintyy yskää tai hengenahdistusta;
• epidermiksen vauriot: joskus esiintyy kutinaa, ihottumaa ja hyperhidroosia;
• sidekudosten ja tuki- ja liikuntaelimistön toimintahäiriöt: usein havaitaan kipua lihasten, luiden ja nivelten alueella, osteonekroosia ja yleistynyttä kipua. Joskus lihaskouristuksia esiintyy;
• sydän- ja verisuonijärjestelmän toiminnan häiriöt: joskus havaitaan verenpaineen nousua tai laskua. Harvoin kehittyy bradykardiaa;
• virtsateiden ja munuaisten toimintaan liittyvät ongelmat: munuaisten toimintahäiriöitä esiintyy usein. Joskus kehittyy hematuriaa, akuuttia munuaisten vajaatoimintaa ja proteinuriaa;
• immuunijärjestelmän häiriöt: joskus esiintyy intoleranssin oireita; harvoin – Quincken edeema;
• Systeemiset oireet ja ilmenemismuodot infuusiokohdassa: usein kehittyy flunssan kaltainen (mukaan lukien hengenahdistus, vilunväristykset, huonovointisuus ja väsymys) tai kuumeinen tila. Joskus esiintyy perifeeristä turvotusta, asteniaa ja pistoskohdan oireita (mukaan lukien ärsytys, kipu ja turvotus), sekä painonnousua ja rintakipua.
• laboratoriokokeiden tiedot: hypofosfatemiaa raportoidaan hyvin usein. Hypokalsemia ja kohonneet veren urea- ja kreatiniinipitoisuudet ovat myös melko yleisiä. Joskus esiintyy hypokalemiaa tai β-magnesemiaa. Harvoin kehittyy hypernatremiaa tai β-kalemiaa.
• muita oireita: syövän eteneminen, hiustenlähtö ja pahanlaatuisten kasvainten suureneminen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Yliannos

Yhtään huumemyrkytystapausta ei ole toistaiseksi kirjattu.

Normaalia suurempaa annosta saaneita ihmisiä tulee seurata tarkasti ja heille tulee antaa kalsiumglukonaattia infuusiona, jos hypokalkemian oireet ovat vakavia.

[ 18 ], [ 19 ]

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Tsoledronaattia on käytetty yhdessä syöpälääkkeiden ja diureettien sekä kipulääkkeiden ja antibioottien kanssa. Terapeuttisia yhteisvaikutuksia tai reaktioita ei ole raportoitu.

Koska zoledronihapolla ei ole voimakasta plasman proteiinisynteesikykyä eikä se estä P450-hemoproteiinijärjestelmää, äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava lääkkeen ja aminoglykosidien samanaikaisessa käytössä. Tämä johtuu seerumin kalsiumpitoisuuksiin kohdistuvan additiivisen vaikutuksen riskistä, joka voi saada pitoisuudet pysymään alentuneina pidempään kuin on tarpeen.

Lisäksi varovaisuutta on noudatettava yhdistettäessä lääkettä aineisiin, jotka voivat mahdollisesti aiheuttaa munuaistoksisia vaikutuksia.

Myeloomaa sairastavilla munuaisongelmien riski voi lisääntyä laskimonsisäisten bisfosfonaattien ja talidomidin yhteiskäytössä.

[ 20 ]

Varastointiolosuhteet

Zoledronaatti on säilytettävä lasten ulottumattomissa. Lämpötila-arvot - enintään 30 °C.

[ 21 ]

Säilyvyys

Tsoledronaattia voidaan käyttää 24 kuukauden kuluessa lääkevalmisteen valmistuspäivästä. Laimennettua infuusionestettä voidaan säilyttää 2–8 °C:n lämpötilassa (jääkaapissa) enintään 24 tuntia. Aseptisen laimennuksen jälkeen valmis tuote on annettava välittömästi.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Hakemus lapsille

Lääkkeen turvallisuudesta ja tehosta lapsilla ei ole tietoa, joten sitä ei käytetä pediatriassa.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analogit

Lääkkeen analogit ovat lääkkeet Aclasta, Resorba ja Rezoklastin Zometan kanssa.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]