Fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi

Fokusaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi on hyvin harvinainen glomerulonefriitin variantti, jota havaitaan 5–10 %:lla kroonista glomerulonefriittiä sairastavista aikuispotilaista (viimeisten 20 vuoden aikana – 6 %:lla).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Syyt fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi.

Kuten minimaalisissa glomerulaarisissa muutoksissa, fokaalisessa segmentaalisessa glomeruloskleroosissa pääasiallinen patologia on epiteelisolujen (podosyyttien) vaurio, joka on havaittavissa vain elektronimikroskopialla, ja tässä käsitellään samojen tekijöiden mahdollista roolia sekä verisuonten läpäisevyydessä että "podosytoosissa". Fokusaalisessa segmentaalisessa glomeruloskleroosissa replikaatiokyvyttömät podosyyttimuutokset johtavat kuitenkin vähitellen skleroosin kehittymiseen. Verenkierrossa olevan patologisen tekijän mahdollista roolia tukee kuvaus steroidiresistentistä fokaalisesta segmentaalisesta glomeruloskleroosista kärsivästä naisesta, joka synnytti kaksi lasta, joilla oli proteinuria ja hypoalbuminemia: molemmilla lapsilla proteinuria ja nefroottinen oireyhtymä katosivat vastaavasti 2 ja 3 viikkoa syntymän jälkeen.

Kohtalaisista morfologisista muutoksista huolimatta taudin kulku on etenevä ja täydelliset remissiot ovat harvinaisia. Ennuste on vakava, erityisesti nefroottisessa oireyhtymässä; tämä on yksi glomerulonefriitin epäsuotuisimmista varianteista, joka harvoin reagoi aktiiviseen immunosuppressiiviseen hoitoon. Spontaanit remissiot ovat erittäin harvinaisia. Aikuisilla 5 vuoden eloonjäämisaste on 70–73 %.

Jos tämä on yleisesti ottaen hyvin harvinainen nefriitin variantti aikuisilla, niin terminaalista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla sen osuus kasvaa merkittävästi. Niinpä vuonna 1998 julkaistun USRDS:n (USD:n rekisteri terminaalista munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista) mukaan 12 970 potilaasta, joilla oli tunnettu morfologinen glomerulonefriitti ja jotka saivat munuaiskorvaushoitoa vuosina 1992–1996, 6497:llä (50 %) oli fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Oireet fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi.

Fokusaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin oireita ovat nefroottinen oireyhtymä (67 % tapauksista) tai jatkuva proteinuria, useimmilla potilailla yhdistettynä hematuriaan (vaikka makrohematuria on harvinaista), puolet - valtimoverenpainetautiin.

Sitä havaitaan 15–20 %:lla nefroottista oireyhtymää sairastavista potilaista, useammin lapsilla, joilla fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi on yleisin steroidiresistentin nefroottisen oireyhtymän syy.

Morfologisesti sille on ominaista segmentaalinen glomeruloskleroosi (glomerulusten yksittäiset segmentit skleroottistuvat) osassa glomeruluksia (fokaalimuutoksia); loput glomerulukset ovat ehjät taudin alkaessa.

Immunohistokemiallinen tutkimus paljastaa IgM:n. Usein tämäntyyppisiä morfologisia muutoksia on vaikea erottaa glomeruluksen "minimaalisista muutoksista"; keskustellaan "minimaalisten muutosten" mahdollisesta siirtymisestä fokaaliseksi segmentaaliseksi glomeruloskleroosiksi (FSGS). On olemassa mielipide, jota kaikki kirjoittajat eivät jaa, että nämä ovat saman taudin eriasteisia variantteja tai eri vaiheita, joita yhdistää termi "idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä".

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Hoito fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi.

Potilailla, joilla on fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi ilman nefroottista oireyhtymää ja kliininen kuva piilevästä tai hypertensiivisestä nefriitistä, on suhteellisen suotuisa ennuste (10 vuoden munuaisten eloonjääminen >80%). Aktiivista immunosuppressiivista hoitoa ei yleensä määrätä näille potilaille (paitsi tapauksissa, joissa aktiivisuuden lisääntyminen ilmenee muina oireina - akuuttina nefriittisenä oireyhtymänä). Fokusaalisessa segmentaalisessa glomeruloskleroosissa ilman nefroottista oireyhtymää käytetään verenpainelääkkeitä, ensisijaisesti ACE:n estäjiä, joilla on antiproteinurinen vaikutus ja jotka hidastavat kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä ja etenemistä, kun taas tavoiteverenpaineen tason tulisi olla 120-125/80 mmHg.

Potilailla, joilla on fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi ja nefroottinen oireyhtymä, ennuste on vakava: terminaalinen munuaisten vajaatoiminta ilmenee 6–8 vuoden kuluttua ja proteinuria >14 g/24 h 2–3 vuoden kuluttua.

Nefroottisen oireyhtymän remission kehittyminen parantaa merkittävästi ennustetta. Niinpä potilailla, jotka reagoivat hoitoon täydellisen tai osittaisen remission saavuttamiseksi, terminaalisen munuaisten vajaatoiminnan esiintyvyys 5,5 vuoden seurantajakson aikana oli 28 % verrattuna 60 %:iin resistenteillä potilailla. Ennuste riippuu myös remission pysyvyydestä: nefroottisen oireyhtymän uusiutuminen tekee ennusteesta yhtä huonon kuin ensisijaisesti resistenteillä potilailla. Taudin puhkeamisen yhteydessä ei kuitenkaan ole luotettavia kliinisiä tai morfologisia löydöksiä, jotka voisivat ennustaa fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin hoidon tuloksia. Paras indikaattori fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin ja nefroottisen oireyhtymän ennusteesta on itse fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin hoitoon reagointi – nefroottisen oireyhtymän remission kehittyminen.

Pitkään uskottiin, että fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin ja nefroottisen oireyhtymän hoito immunosuppressanteilla oli turhaa. Nyt on osoitettu, että joillakin potilailla voi esiintyä täydellinen tai osittainen remissio pitkäaikaishoidossa. Remissioiden tiheyden lisääntyminen liittyy alkuperäisen glukokortikoidihoidon keston pidentämiseen. Tutkimuksissa, joissa saavutettiin korkea remissioiden tiheys, prednisolonin aloitusannosta [yleensä 1 mg/kg/vrk) enintään 80 mg/vrk] jatkettiin 2–3 kuukauden ajan ja sitä vähennettiin sitten vähitellen seuraavan hoidon aikana.

Aikuispotilaista, jotka reagoivat fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin glukokortikoidihoitoon, alle 1/3:lla kehittyy täydellinen remissio kahden kuukauden kuluessa ja useimmilla kuuden kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Täydellisen remission saavuttamiseen kuluva aika on keskimäärin 3–4 kuukautta. Tämän perusteella ehdotetaan tällä hetkellä, että steroidiresistenssi aikuisilla primaarista fokaalista segmentaalista glomeruloskleroosia sairastavilla potilailla määritellään nefroottisen oireyhtymän jatkumiseksi neljän kuukauden prednisolonihoidon jälkeen annoksella 1 mg/kg x vrk.

Kortikosteroidihoito fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin hoidossa primaarisen fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin yhteydessä on aiheellista nefroottisen oireyhtymän, suhteellisen säilyneen munuaisten toiminnan (kreatiniini enintään 3 mg%) tai kortikosteroidihoidon absoluuttisten vasta-aiheiden puuttumisen yhteydessä.

Kun nefroottinen oireyhtymä ilmenee ensimmäistä kertaa, määrätään seuraava:

• prednisoloni annoksella 1–1,2 mg/kg/vrk) 3–4 kuukauden ajan;
• Jos täydellinen tai osittainen remissio kehittyy, annosta pienennetään 0,5 mg:aan/kg/vrk (tai 60 mg:aan joka toinen päivä) ja fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin hoitoa jatketaan vielä 2 kuukautta, minkä jälkeen prednisolonihoito lopetetaan vähitellen (kahden kuukauden aikana);
• potilailla, jotka eivät reagoi alkuhoitoon, prednisolonin annosta voidaan pienentää nopeammin - 4-6 viikon kuluessa;
• Yli 60-vuotiaille potilaille prednisolonia määrätään joka toinen päivä (1–2 mg/kg 48 tunnin ajan, enintään 120 mg 48 tunnin ajan) – tulokset ovat verrattavissa nuorten potilaiden vaikutukseen, jotka saavat prednisolonia joka päivä. Tämä voidaan selittää kortikosteroidien puhdistuman ikään liittyvällä vähenemisellä , mikä pidentää niiden immunosuppressiivista vaikutusta.
• Sytostaattien ja glukokortikoidien yhdistelmä alkuhoitona ei lisää remissioiden esiintymistiheyttä verrattuna pelkkiin glukokortikoideihin. Tulevaisuudessa sytostaattihoitoa saavilla potilailla on kuitenkin vähemmän relapseja kuin pelkkiä kortikosteroideja saavilla potilailla (18 % vs. 55 %), eli remissiot ovat vakaampia. Jos remissio kestää yli 10 vuotta, relapsien todennäköisyys on pieni.

Relapsien hoito potilailla, jotka reagoivat glukokortikoidihoitoon

• Aikuispotilailla, joilla on steroidiresistentti fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi, relapseja havaitaan harvemmin kuin lapsilla, ja useimmissa tapauksissa (> 75 %) nefroottisen oireyhtymän remissio voidaan saavuttaa uudelleen toistuvalla hoidolla.
• Myöhäisissä relapseissa (6 kuukautta tai enemmän kortikosteroidien lopettamisen jälkeen) toistuva glukokortikoidikuuri riittää remission saavuttamiseen.
• Useiden pahenemisvaiheiden (2 tai useampi relapsi 6 kuukauden kuluessa tai 3-4 relapsi vuoden aikana) sekä steroidiriippuvuuden tai suurten glukokortikoidiannosten ei-toivotun käytön yhteydessä on osoitettu sytostaattisten lääkkeiden tai siklosporiini A:n käyttöä.
• Sytostaattihoito mahdollistaa toistuvien remissioiden saavuttamisen 70 %:lla steroidiherkistä potilaista. Syklofosfamidi (2 mg/kg) tai klooributiini (0,1–0,2 mg/kg) 8–12 viikon ajan yhdistetään usein lyhyeen prednisolonihoitoon [1 mg/kg x vrk] 1 kuukauden ajan, minkä jälkeen hoito lopetetaan.
• Siklosporiini [5–6 mg/(kg x vrk) kahdessa annoksessa] on myös erittäin tehokas steroidiherkillä potilailla: useimmat saavuttavat remission kuukauden kuluessa. Remission ylläpitäminen vaatii kuitenkin yleensä lääkkeen jatkuvaa käyttöä: annoksen pienentäminen tai lopettaminen johtaa uusiutumiseen 75 %:ssa tapauksista.

Steroidiresistentin fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin hoito

Tämä on vaikein ongelma. Käytetään kahta lähestymistapaa - hoito sytostaattisilla aineilla tai siklosporiini A:lla.

• Syklofosfamidi tai klooributiini, kestosta riippumatta (2–3–18 kuukautta), aiheuttaa remission alle 20 %:lla steroidiresistenteistä potilaista. Havaintojemme mukaan remissio kehittyi 25 %:lla heistä 8–12 syklofosfamidipulssihoitojakson jälkeen.
• Syklosporiini, erityisesti yhdistettynä pieniin prednisoloniannoksiin, aiheuttaa remissioita lähes samalla taajuudella (25 %:lla potilaista); jos remissiota ei saavuteta 4–6 kuukauden kuluessa, fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin jatkohoito siklosporiinilla on turhaa. Havaintojemme mukaan siklosporiini aiheutti remission 7:llä 10:stä fokaalista segmentaalista glomeruloskleroosia ja steroidiriippuvaista tai resistenttiä nefroottista oireyhtymää sairastavasta potilaasta.

S. Ponticelli ym. (1993) raportoivat 50 %:n remissioista (21 % täydellisiä ja 29 % osittaisia) siklosporiinihoidossa steroidiresistenteillä aikuisilla, joilla oli nefroottinen oireyhtymä ja fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi. Kirjoittajat määrittelivät steroidiresistenssin kuitenkin vasteen puuttumiseksi 6 viikon prednisolonihoidon jälkeen annoksella 1 mg / (kg x vrk), mikä ei täytä nykyaikaisia kriteerejä (4 kuukautta fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin epäonnistunutta hoitoa). Lääkkeen lopettamisen jälkeen uusiutumisprosentti oli korkea, mutta terminaalisen munuaisten vajaatoiminnan tapausten määrä oli 3 kertaa pienempi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Joillakin potilailla, joilla siklosporiini ylläpiti remissiota pitkään (vähintään vuoden), lääkkeen hoidon asteittainen lopettaminen ilman uusiutumista oli mahdollista.

Näin ollen, vaikka mikään lähestymistavoista ei ole riittävän tehokas steroidiresistenssillä potilailla, siklosporiinilla näyttää olevan jonkin verran etua sytostaatteihin verrattuna.

Siklosporiinia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi ja ennestään munuaisten vajaatoiminta ja tubulointerstitiaalisia muutoksia. Potilailla, jotka tarvitsevat jatkuvaa siklosporiinihoitoa yli 12 kuukauden ajan, on tarpeen toistaa munuaisbiopsia nefrotoksisuuden asteen (interstitiaalisen skleroosin vaikeusasteen) arvioimiseksi.

Ei-immuunihoidot fokaaliseen segmentaaliseen glomeruloskleroosiin

Fokusaalisessa segmentaalisessa glomeruloskleroosissa ACE-estäjät ovat tehokkaimpia; jonkin verran menestystä voidaan saavuttaa myös lipidipitoisuutta alentavalla hoidolla.

Näin ollen fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin hoidossa on noudatettava seuraavia säännöksiä:

• Päätelmä steroidiresistenssistä fokaalista segmentaalista glomeruloskleroosia ja nefroottista oireyhtymää sairastavilla potilailla voidaan tehdä vasta 3–4 kuukauden kortikosteroidihoidon jälkeen;
• sytostaatit ja siklosporiini A ovat tehokkaampia potilailla, joilla on steroidiherkkä nefroottinen oireyhtymä (aiheutettu usein toistuviin relapseihin tai steroidiriippuvuuteen), mutta ne voivat johtaa remissioon 20–25 %:ssa steroidiresistenteistä tapauksista;
• Jos immunosuppressiivinen hoito on tehotonta tai mahdotonta, on määrätty ACE:n estäjiä ja lipidilääkkeitä.

Ennuste

Fokusaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin ennustetta pahentavat seuraavat tekijät:

• nefroottisen oireyhtymän esiintyminen;
• vaikea hematuria;
• valtimoverenpainetauti;
• vaikea hyperkolesterolemia;
• hoitovasteen puute.

Nefroottiseen oireyhtymään (91) liittyvien fokaalista segmentaalista glomeruloskleroosia sairastavien potilaiden 10 vuoden eloonjäämisaste oli 50 % ja ilman nefroottista oireyhtymää (44) 90 %. Kirjallisuuden mukaan terminaalinen munuaisten vajaatoiminta kehittyy 5 vuoden kuluttua 55 %:lla potilaista, jotka eivät reagoineet hoitoon ensimmäisellä sairaalahoidolla, ja vain 3 %:lla niistä, jotka reagoivat hoitoon. Huonon ennusteen morfologisia oireita ovat skleroosin kehittyminen glomerulusten kahvan alueella, vakavat muutokset tubuluksissa, interstitiumissa ja verisuonissa sekä glomerulusten hypertrofia. Glomerulien koko on hyvä ennustaja munuaisten eloonjäämiselle ja steroidivasteelle.

Erotetaan myös erityinen fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin morfologinen muoto, jolla on erittäin epäsuotuisa ennuste - romahtava glomerulopatia, jossa havaitaan glomerulaaristen kapillaarien romahtaminen sekä epiteelisolujen voimakas hypertrofia ja hyperplasia, tubulusten mikrokystat, tubulaariepiteelin dystrofia ja interstitiaalinen turvotus. Sama kuva on kuvattu HIV-infektiossa ja heroiinin väärinkäytössä. Kliiniselle kuvalle on ominaista vaikea nefroottinen oireyhtymä ja seerumin kreatiniinin varhainen nousu.

Joskus havaitaan pahoinvointia ja kuumetta, mikä johtaa keskusteluun viruksen aiheuttaman etiologian mahdollisuudesta.

Fokusaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi uusiutuu melko usein elinsiirrossa - noin 1/4 potilaista, useammin lapsilla. On kuvattu familiaalisia fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin tapauksia, joille on ominaista etenevä kulku, resistenssi steroidihoidolle ja fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin uusiutuminen elinsiirron jälkeen.

Fokusaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin ongelmaa monimutkaistaa se, että samat morfologiset muutokset ovat mahdollisia muissa patologisissa tiloissa - refluksinefropatiassa, munuaisparenkyymin massan vähenemisessä (esimerkiksi jäännösmunuaisessa - kokeessa 5/6 toimivan parenkyymin poistamisen jälkeen), patologisessa lihavuudessa, geneettisissä, metabolisissa (lipidit, glukoosi) häiriöissä, hemodynaamisten tekijöiden vaikutuksessa (valtimoverenpainetauti, iskemia, hyperfiltraatio) jne.

[ 17 ], [ 18 ]