Parat-hormoni veressä

Lisäkilpirauhashormonin viitepitoisuus (normaali) aikuisen veriseerumissa on 8–24 ng/l (RIA, N-terminaalinen PTH); ehjän PTH-molekyylin pitoisuus on 10–65 ng/l.

Lisäkilpirauhashormoni on 84 aminohappotähteestä koostuva polypeptidi, jonka lisäkilpirauhaset muodostavat ja erittävät suurimolekyylisenä prohormonina. Soluista poistuttuaan prohormoni käy läpi proteolyysin muodostaen lisäkilpirauhashormonia. Lisäkilpirauhashormonin tuotantoa, eritystä ja hydrolyyttistä hajoamista säätelee veren kalsiumpitoisuus. Sen väheneminen johtaa hormonin synteesin ja vapautumisen stimulaatioon, ja väheneminen aiheuttaa päinvastaisen vaikutuksen. Lisäkilpirauhashormoni lisää kalsiumin ja fosfaattien pitoisuutta veressä. Lisäkilpirauhashormoni vaikuttaa osteoblasteihin, mikä lisää luukudoksen demineralisaatiota. Aktiivinen ei ole vain itse hormoni, vaan myös sen aminoterminaalinen peptidi (1-34 aminohappoa). Sitä muodostuu lisäkilpirauhashormonin hydrolyysin aikana maksasoluissa ja munuaisissa, ja mitä suurempia määriä sitä pienempi on kalsiumpitoisuus veressä. Osteoklasteissa aktivoituvat luun välituotetta tuhoavat entsyymit, ja munuaisten proksimaalisten tubulusten soluissa fosfaattien käänteinen reabsorptio estyy. Suolistossa kalsiumin imeytyminen tehostuu.

Kalsium on yksi nisäkkäiden elämän välttämättömistä alkuaineista. Se osallistuu useisiin tärkeisiin solunulkoisiin ja solunsisäisiin toimintoihin.

Solunulkoisen ja solunsisäisen kalsiumin pitoisuutta säädellään tarkasti kohdennetulla kuljetuksella solukalvon ja solunsisäisten organellien kalvon läpi. Tällainen selektiivinen kuljetus johtaa valtavaan eroon solunulkoisen ja solunsisäisen kalsiumin pitoisuuksissa (yli 1000-kertainen). Tällainen merkittävä ero tekee kalsiumista kätevän solunsisäisen sanansaattajan. Siten luustolihaksissa kalsiumin sytosolisen pitoisuuden tilapäinen nousu johtaa sen vuorovaikutukseen kalsiumia sitovien proteiinien - troponiini C:n ja kalmoduliinin - kanssa, mikä käynnistää lihasten supistumisen. Myös sydänlihassolujen ja sileiden lihasten viritys- ja supistumisprosessi on kalsiumista riippuvainen. Lisäksi kalsiumin solunsisäinen pitoisuus säätelee useita muita soluprosesseja aktivoimalla proteiinikinaaseja ja fosforyloimalla entsyymejä. Kalsium osallistuu muiden solusanaviestimien - syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) ja inositoli-1,4,5-trifosfaatin - toimintaan ja välittää siten soluvastetta monille hormoneille, mukaan lukien adrenaliini, glukagoni, vasopressiini ja kolekystokiniini.

Ihmiskehossa on yhteensä noin 27 000 mmol (noin 1 kg) kalsiumia hydroksiapatiitin muodossa luissa ja vain 70 mmol solunsisäisessä ja solunulkoisessa nesteessä. Solunulkoinen kalsium esiintyy kolmessa muodossa: ionisoitumattomana (tai proteiineihin, pääasiassa albumiiniin sitoutuneena) – noin 45–50 %, ionisoituneena (kaksiarvoiset kationit) – noin 45 % ja kalsium-anionikomplekseissa – noin 5 %. Siksi veren albumiinipitoisuus vaikuttaa merkittävästi kalsiumin kokonaispitoisuuteen (kalsiumin kokonaispitoisuutta määritettäessä on aina suositeltavaa säätää tätä indikaattoria seerumin albumiinipitoisuuden mukaan). Kalsiumin fysiologiset vaikutukset johtuvat ionisoituneesta kalsiumista (Ca++).

Veren ionisoituneen kalsiumin pitoisuus pysyy hyvin kapealla alueella - 1,0–1,3 mmol/l - säätelemällä kalsiumin virtausta luustoon ja luustosta ulos sekä munuaistiehyiden epiteelin ja suoliston kautta. Lisäksi, kuten kaaviosta voidaan nähdä, tällainen vakaa kalsiumpitoisuus solunulkoisessa nesteessä voidaan ylläpitää huolimatta merkittävistä kalsiummääristä, jotka tulevat ruoan mukana, mobilisoituvat luista ja suodattuvat munuaisten kautta (esimerkiksi 10 grammasta kalsiumia munuaisten primaarisessa suodoksessa 9,8 grammaa imeytyy takaisin vereen).

Kalsiumin homeostaasi on hyvin monimutkainen, tasapainoinen ja monikomponenttinen mekanismi, jonka pääasialliset lenkit ovat solukalvojen kalsiumreseptorit, jotka tunnistavat kalsiumtasojen minimaaliset vaihtelut ja käynnistävät solujen säätelymekanismeja (esimerkiksi kalsiumin lasku johtaa lisäkilpirauhashormonin erityksen lisääntymiseen ja kalsitoniinin erityksen vähenemiseen ), sekä efektorielimet ja -kudokset (luut, munuaiset, suolet), jotka reagoivat kalsiumtrooppisiin hormoneihin muuttamalla vastaavasti Ca++:n kuljetusta.

Kalsiumin aineenvaihdunta on läheisesti kytköksissä fosforin aineenvaihduntaan (pääasiassa fosfaatti - PO4), ja niiden pitoisuudet veressä ovat käänteisesti verrannollisia. Tämä suhde on erityisen tärkeä epäorgaanisille kalsiumfosfaattiyhdisteille, jotka aiheuttavat suoran vaaran elimistölle, koska ne eivät liukene vereen. Näin ollen veren kokonaiskalsiumin ja kokonaisfosfaatin pitoisuuksien tulo pysyy hyvin tiukalla alueella, eikä se ylitä normaaliarvoa 4 (mitattuna mmol/l), koska kun tämä luku on yli 5, kalsiumfosfaattisuolojen aktiivinen saostuminen alkaa, mikä aiheuttaa verisuonivaurioita (ja ateroskleroosin nopeaa kehittymistä ), pehmytkudosten kalkkeutumista ja pienten valtimoiden tukkeutumista.

Kalsiumin homeostaasin tärkeimmät hormonaaliset välittäjäaineet ovat lisäkilpirauhashormoni, D-vitamiini ja kalsitoniini.

Lisäkilpirauhasten erittävien solujen tuottama lisäkilpirauhashormoni on keskeisessä roolissa kalsiumin homeostaasissa. Sen koordinoidut vaikutukset luustoon, munuaisiin ja suolistoon johtavat lisääntyneeseen kalsiumin kulkeutumiseen solunulkoiseen nesteeseen ja kohonneisiin veren kalsiumpitoisuuksiin.

Lisäkilpirauhashormoni on 84 aminohapon proteiini, joka painaa 9500 Da. Sitä koodaa kromosomin 11 lyhyessä haarassa sijaitseva geeni. Se muodostuu 115 aminohapon pre-pro-lisäkilpirauhashormonina, joka endoplasmiseen retikulumiin saapuessaan menettää 25 aminohapon alueen. Välivaiheen pro-lisäkilpirauhashormoni kuljetetaan Golgin laitteeseen, jossa heksapeptidin N-terminaalinen fragmentti irtoaa ja lopullinen hormonimolekyyli muodostuu. Lisäkilpirauhashormonin puoliintumisaika verenkierrossa on erittäin lyhyt (2–3 min), minkä seurauksena se jakautuu C- ja N-terminaalisiin fragmentteihin. Vain N-terminaalinen fragmentti (1–34 aminohappotähtettä) säilyttää fysiologisen aktiivisuutensa. Lisäkilpirauhashormonin synteesin ja erityksen suora säätelijä on veren Ca++-pitoisuus. Lisäkilpirauhashormoni sitoutuu spesifisiin reseptoreihin kohdesoluissa: munuais- ja luusoluissa, fibroblasteissa, kondrosyyteissä, verisuonten lihassoluissa, rasvasoluissa ja istukan trofoblasteissa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Lisäkilpirauhashormonin vaikutus munuaisiin

Distaalinen nefroni sisältää sekä lisäkilpirauhashormonireseptoreita että kalsiumreseptoreita, mikä mahdollistaa solunulkoisen Ca++:n vaikuttaa kalsiumin homeostaasin munuaiskomponenttiin paitsi suoraan (kalsiumreseptorien kautta) myös epäsuorasti (veren lisäkilpirauhashormonipitoisuuksien moduloinnin kautta). Lisäkilpirauhashormonin vaikutuksen solunsisäinen välittäjä on cAMP, jonka erittyminen virtsaan on lisäkilpirauhasen toiminnan biokemiallinen merkki. Lisäkilpirauhashormonin munuaisvaikutuksia ovat:

1. lisääntynyt Ca++:n reabsorptio distaalisissa tubuluksissa (samanaikaisesti lisäkilpirauhashormonin liiallisen erityksen myötä Ca++:n erittyminen virtsaan lisääntyy hyperkalsemian aiheuttaman lisääntyneen kalsiumsuodatuksen vuoksi);
2. lisääntynyt fosfaatin erittyminen (vaikuttaen proksimaalisiin ja distaalisiin tubuluksiin, lisäkilpirauhashormoni estää Na-riippuvaista fosfaatin kuljetusta);
3. lisääntynyt bikarbonaatin erittyminen johtuen sen reabsorption estämisestä proksimaalisissa tubuluksissa, mikä johtaa virtsan alkaloitumiseen (ja lisäkilpirauhashormonin liiallisen erityksen myötä - tietynlaiseen tubulaariseen asidoosiin johtuen alkalisen anionin intensiivisestä poistumisesta tubuluksista);
4. vapaan veden puhdistuman ja siten virtsan määrän lisääminen;
5. D-vitamiini-1a-hydroksylaasin aktiivisuuden lisääntyminen, joka syntetisoi D3-vitamiinin aktiivista muotoa, joka katalysoi kalsiumin imeytymismekanismia suolistossa ja vaikuttaa siten kalsiumin aineenvaihdunnan ruoansulatuskomponenttiin.

Edellä esitetyn mukaan primaarisessa hyperparatyreoosissa lisäkilpirauhashormonin liiallisen vaikutuksen vuoksi sen munuaisvaikutukset ilmenevät hyperkalsiuriana, hypofosfatemiana, hyperkloreemisen asidoosin, polyuriana, polydipsiana ja cAMP:n nefrogeenisen fraktion lisääntyneenä erittymisenä.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Lisäkilpirauhashormonin vaikutus luihin

Lisäkilpirauhashormonilla on sekä anabolisia että katabolisia vaikutuksia luukudokseen. Nämä voidaan erottaa varhaiseen vaikutusvaiheeseen (Ca++:n mobilisointi luusta tasapainon nopeaksi palauttamiseksi solunulkoisen nesteen kanssa) ja myöhäiseen vaiheeseen, jonka aikana luuentsyymien (kuten lysosomaalisten entsyymien) synteesi stimuloituu, mikä edistää luun resorptiota ja uudelleenmuodostusta. Lisäkilpirauhashormonin ensisijainen vaikutuskohta luussa on osteoblastit, koska osteoklasteilla ei ilmeisesti ole lisäkilpirauhashormonireseptoreita. Lisäkilpirauhashormonin vaikutuksesta osteoblastit tuottavat erilaisia välittäjäaineita, joista erityisen paikan omistavat tulehdusta edistävä sytokiini interleukiini-6 ja osteoklastien erilaistumistekijä, joilla on voimakas stimuloiva vaikutus osteoklastien erilaistumiseen ja proliferaatioon. Osteoblastit voivat myös estää osteoklastien toimintaa tuottamalla osteoprotegeriiniä. Siten osteoklastien luun resorptiota stimuloidaan epäsuorasti osteoblastien kautta. Tämä lisää alkalisen fosfataasin vapautumista ja hydroksiproliinin erittymistä virtsaan, joka on luumatriisin tuhoutumisen markkeri.

Lisäkilpirauhashormonin ainutlaatuinen kaksoisvaikutus luukudokseen löydettiin jo 1930-luvulla, jolloin voitiin todeta paitsi sen resorptiivinen, myös anabolinen vaikutus luukudokseen. Kuitenkin vasta 50 vuotta myöhemmin, rekombinanttisella lisäkilpirauhashormonilla tehtyjen kokeellisten tutkimusten perusteella, tiedettiin, että lisäkilpirauhashormonin liiallisen pitkäaikainen jatkuva vaikutus on osteoresorptiivinen ja sen pulssimainen jaksottainen pääsy vereen stimuloi luukudoksen uudelleenmuodostusta [87]. Tähän mennessä vain synteettisellä lisäkilpirauhashormonivalmisteella (teriparatidilla) on terapeuttinen vaikutus osteoporoosiin (eikä se vain pysäytä sen etenemistä) niistä, jotka Yhdysvaltain FDA on hyväksynyt käytettäväksi.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Lisäkilpirauhashormonin vaikutus suolistoon

PTH:lla ei ole suoraa vaikutusta kalsiumin imeytymiseen ruoansulatuskanavasta. Nämä vaikutukset välittyvät munuaisissa tapahtuvan aktiivisen (l,25(OH)2D3) D-vitamiinin synteesin säätelyn kautta.

Lisäkilpirauhashormonin muut vaikutukset

In vitro -kokeet ovat paljastaneet myös muita lisäkilpirauhashormonin vaikutuksia, joiden fysiologista roolia ei vielä täysin ymmärretä. Näin ollen on osoitettu, että se voi muuttaa verenkiertoa suoliston verisuonissa, lisätä lipolyysiä adiposyyteissä ja lisätä glukoneogeneesiä maksassa ja munuaisissa.

Edellä jo mainittu D3-vitamiini on kalsiumin homeostaasin säätelyjärjestelmän toinen vahva humoraalinen aine. Sen voimakas yksisuuntainen vaikutus, joka lisää kalsiumin imeytymistä suolistossa ja lisää veren Ca++-pitoisuutta, oikeuttaa tämän tekijän toisen nimen - hormoni D. D-vitamiinin biosynteesi on monimutkainen, monivaiheinen prosessi. Ihmisen veressä voi olla samanaikaisesti noin 30 hormonin aktiivisimman 1,25(OH)2-dihydroksyloidun muodon metaboliittia, johdannaista tai esiastetta. Synteesin ensimmäinen vaihe on D-vitamiinin styreenirenkaan hiiliatomin 25-asemassa tapahtuva hydroksylaatio, joka joko tulee ruoan mukana (ergokalsiferoli) tai muodostuu ihossa ultraviolettisäteiden vaikutuksesta (kolekalsiferoli). Toisessa vaiheessa molekyylin toistuva hydroksylaatio asemassa 1a tapahtuu proksimaalisen munuaistiehyen spesifisen entsyymin - D-vitamiini-1a-hydroksylaasin - avulla. D-vitamiinin monista johdannaisista ja isoformeista vain kolmella on voimakas metabolinen aktiivisuus – 24,25(OH)2D3:lla, l,24,25(OH)3D3:lla ja l,25(OH)2D3:lla – mutta vain jälkimmäinen toimii yksisuuntaisesti ja on 100 kertaa voimakkaampi kuin muut vitamiinivariantit. Vaikuttamalla enterosyyttituman spesifisiin reseptoreihin Dg-vitamiini stimuloi kuljetusproteiinin synteesiä, joka kuljettaa kalsiumia ja fosfaattia solukalvojen läpi vereen. Negatiivinen takaisinkytkentä 1,25(OH)2-Dg-vitamiinin pitoisuuden ja lα-hydroksylaasin aktiivisuuden välillä varmistaa autoregulaation estäen aktiivisen D4-vitamiinin liikatuotannon.

D-vitamiinilla on myös kohtalainen osteoresorptiivinen vaikutus, joka ilmenee yksinomaan lisäkilpirauhashormonin läsnä ollessa. Dg-vitamiinilla on myös annoksesta riippuva, palautuva estävä vaikutus lisäkilpirauhasten lisäkilpirauhasten lisäkilpirauhasten synteesiin.

Kalsitoniini on kolmas kalsiumaineenvaihdunnan hormonaalisen säätelyn pääkomponentti, mutta sen vaikutus on paljon heikompi kuin kahdella edellisellä aineella. Kalsitoniini on 32 aminohapon proteiini, jota kilpirauhasen parafollikulaariset C-solut erittävät vastauksena solunulkoisen Ca++-pitoisuuden nousuun. Sen hypokalseeminen vaikutus toteutuu osteoklastien aktiivisuuden estämisen ja kalsiumin erittymisen lisääntymisen kautta virtsaan. Kalsitoniinin fysiologista roolia ihmisillä ei ole vielä täysin selvitetty, koska sen vaikutus kalsiumaineenvaihduntaan on merkityksetön ja päällekkäinen muiden mekanismien kanssa. Kalsitoniinin täydellinen puuttuminen kilpirauhasen poiston jälkeen ei liity fysiologisiin poikkeavuuksiin eikä vaadi korvaushoitoa. Tämän hormonin merkittävä ylimäärä esimerkiksi medullaarista kilpirauhassyöpää sairastavilla potilailla ei johda merkittäviin kalsiumin homeostaasin häiriöihin.

Lisäkilpirauhashormonin erityksen säätely on normaalia

Lisäkilpirauhashormonin erityksen nopeuden pääasiallinen säätelijä on solunulkoinen kalsium. Jopa pieni Ca++-pitoisuuden lasku veressä aiheuttaa välittömän lisäkilpirauhashormonin erityksen lisääntymisen. Tämä prosessi riippuu hypokalkemian vakavuudesta ja kestosta. Aluksi lyhytaikainen Ca++-pitoisuuden lasku johtaa eritysrakeisiin kertyneen lisäkilpirauhashormonin vapautumiseen ensimmäisten sekuntien aikana. 15–30 minuutin hypokalemian jälkeen myös varsinainen lisäkilpirauhashormonin synteesi lisääntyy. Jos ärsyke jatkaa vaikutustaan, havaitaan ensimmäisten 3–12 tunnin aikana (rotilla) kohtalainen lisäkilpirauhashormonin geenimatriisi-RNA:n pitoisuuden nousu. Pitkäaikainen hypokalsemia stimuloi lisäkilpirauhassolujen hypertrofiaa ja lisääntymistä, joka havaitaan useiden päivien tai viikkojen kuluttua.

Kalsium vaikuttaa lisäkilpirauhasiin (ja muihin efektorielimiin) spesifisten kalsiumreseptorien kautta. Tällaisten rakenteiden olemassaolon ehdotti ensimmäisenä Brown vuonna 1991, ja reseptori eristettiin ja kloonattiin myöhemmin ja sen toimintaa ja jakautumista tutkittiin. Se on ensimmäinen ihmisellä löydetty reseptori, joka tunnistaa ionin suoraan orgaanisen molekyylin sijaan.

Ihmisen Ca++-reseptoria koodaa kromosomissa 3ql3-21 sijaitseva geeni, ja se koostuu 1078 aminohaposta. Reseptoriproteiinimolekyyli koostuu suuresta N-terminaalisesta solunulkoisesta segmentistä, keskeisestä (kalvo)ytimestä ja lyhyestä C-terminaalisesta sytoplasmisesta hännästä.

Reseptorin löytäminen on mahdollistanut familiaalisen hypokalsiumisen hyperkalkemian alkuperän selittämisen (yli 30 erilaista reseptorigeenin mutaatiota on jo löydetty tämän taudin kantajilta). Äskettäin on myös tunnistettu mutaatioita, jotka aktivoivat Ca++-reseptorin ja johtavat familiaaliseen hypoparatyreoosiin.

Ca++-reseptoria esiintyy laajalti elimistössä, ei vain kalsiumaineenvaihduntaan osallistuvissa elimissä (lisäkilpirauhaset, munuaiset, kilpirauhasen C-solut, luusolut), vaan myös muissa elimissä (aivolisäke, istukka, keratinosyytit, rintarauhaset, gastriinia erittävät solut).

Äskettäin on löydetty toinen kalvokalsiumreseptori, joka sijaitsee lisäkilpirauhassoluissa, istukassa ja proksimaalisissa munuaistiehyissä, ja jonka rooli vaatii vielä lisätutkimuksia kalsiumreseptorista.

Muiden lisäkilpirauhashormonin eritystä säätelevien aineiden joukossa on huomattava magnesium. Ionisoituneella magnesiumilla on samanlainen vaikutus lisäkilpirauhashormonin eritykseen kuin kalsiumilla, mutta paljon lievempi vaikutus. Korkeat Mg++-pitoisuudet veressä (voi esiintyä munuaisten vajaatoiminnassa) johtavat lisäkilpirauhashormonin erityksen estymiseen. Samanaikaisesti hypomagnesemia ei aiheuta lisäkilpirauhashormonin erityksen lisääntymistä, kuten voisi olettaa, vaan paradoksaalisen vähenemisen, joka ilmeisesti liittyy lisäkilpirauhashormonin synteesin solunsisäiseen estymiseen magnesiumionien puutteen vuoksi.

Kuten jo mainittiin, D-vitamiini vaikuttaa myös suoraan lisäkilpirauhashormonin synteesiin geneettisten transkriptiomekanismien kautta. Lisäksi 1,25-(OH)2D vähentää lisäkilpirauhashormonin eritystä alhaisella seerumin kalsiumpitoisuudella ja lisää sen molekyylin solunsisäistä hajoamista.

Muilla ihmisen hormoneilla on tietty moduloiva vaikutus lisäkilpirauhashormonin synteesiin ja eritykseen. Siten katekoliamiinit, jotka vaikuttavat pääasiassa 6-adrenergisten reseptorien kautta, lisäävät lisäkilpirauhashormonin eritystä. Tämä on erityisen voimakasta hypokalsemiassa. 6-adrenergisten reseptorien antagonistit normaalisti vähentävät lisäkilpirauhashormonin pitoisuutta veressä, mutta hyperparatyreoosissa tämä vaikutus on minimaalinen lisäkilpirauhassolujen herkkyyden muutosten vuoksi.

Glukokortikoidit, estrogeenit ja progesteroni stimuloivat lisäkilpirauhashormonin eritystä. Lisäksi estrogeenit voivat moduloida lisäkilpirauhasten herkkyyttä kalsiumille ja niillä voi olla stimuloiva vaikutus lisäkilpirauhashormonigeenin transkriptioon ja sen synteesiin.

Lisäkilpirauhashormonin eritystä säätelee myös sen verenkiertoon vapautumisen rytmi. Näin ollen vakaan toonisen erityksen lisäksi on vakiintunut sykkivä eritys, joka vie yhteensä 25 % kokonaistilavuudesta. Akuutissa hypokalsemiassa tai hyperkalsemiassa erityksen sykkivä komponentti reagoi ensimmäisenä, ja sitten ensimmäisten 30 minuutin kuluttua myös tooninen erite reagoi.