Sekamuotoinen kryoglobulinemia ja munuaisvaurio

Sekamuotoinen kryoglobulinemia on erityinen systeemisen pienten verisuonten vaskuliitin tyyppi, jolle on ominaista kryoglobuliinien kertyminen verisuonen seinämään ja joka ilmenee useimmiten ihovaurioina purppurana ja munuaisglomerulusten muodossa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Syyt sekamuotoinen kryoglobulinemia

Tällä hetkellä termiä "essentiaalinen kryoglobulinemia" tulisi pitää ehdollisena, koska sekamuotoisen kryoglobulinemian syy on selvästi selvitetty - nämä ovat virusinfektioita. Valtaosassa tapauksista kryoglobulinemia liittyy HCV:hen, ja muiden virusten (Epstein-Barrin, hepatiitti A ja B) rooli on vähemmän merkittävä. HCV-tartunnan saaneilla potilailla kryoglobulinemian havaitsemistiheys vaihtelee 34:stä 54:ään. Sekamuotoisessa kryoglobulinemiassa HCV-infektion markkereita havaitaan veressä 63-76 %:ssa tapauksista ja kryoprecipitaateissa 75-99 %:ssa tapauksista.

HCV:n uskotaan stimuloivan spesifisen B-lymfosyyttikloonin lisääntymistä, joka tuottaa polyklonaalista (IgM) tai monoklonaalista (IgMic) reumatekijää. Jälkimmäisen sitoutuminen veressä tai in situ IgG:hen (HCV-infektiossa IgG:llä on HCV-vasta-aineiden ominaisuudet) johtaa tyypin II kryoglobuliinien muodostumiseen, joiden kerrostuminen pienten verisuonten, mukaan lukien glomerulaaristen kapillaarien, seinämään johtaa komplementtikomponenttien kulutukseen, mikä aiheuttaa verisuonten seinämän vaurioita ja tulehduksen kehittymistä.

Kävi ilmi, että sekakryoglobuliinien monoklonaalisella IgMic-reumatekijällä on kyky sitoutua glomerulusten mesangiaalimatriisin fibronektiiniin, mikä selittää tyypin II kryoglobuliinien korkean nefritogeenisuuden. Munuaisvaurioita havaitaan molemmissa sekakryoglobulinemioissa, mutta tyypissä II - kolme kertaa useammin.

Toisin kuin tyyppi III, jossa munuaisoireet ovat epäspesifisiä, tyyppi II, jossa on monoklonaalinen IgMic, kehittää glomerulonefriittiä, jolla on erityisiä morfologisia piirteitä, minkä ansiosta sitä voidaan pitää erillisenä glomerulonefriitin varianttina - kryoglobulinemisena.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Synnyssä

Morfologisesti kryoglobulineminen glomerulonefriitti on mesangiokapillaarisen glomerulonefriitin variantti, joka liittyy lähes yksinomaan tyypin II sekamuotoiseen kryoglobulinemiaan ja jolle on ominaista piirteet, jotka erottavat sen sekä idiopaattisesta mesangiokapillaarisesta glomerulonefriitistä tyypistä I että diffuusista proliferatiivisesta lupusnefriitistä. Näitä piirteitä ovat:

• Leukosyyttien, pääasiassa monosyyttien/makrofagien, massiivinen tunkeutuminen glomeruluksiin, mikä aiheuttaa voimakasta endokapillaarista proliferaatiota.
• Niin sanottujen "intraluminaalisten" trombien esiintyminen glomerulaarisissa kapillaareissa - amorfisia eosinofiilisiä PAS-positiivisia kerrostumia, jotka ovat erikokoisia ja sijaitsevat kapillaarin seinämän sisäpinnan vieressä ja usein tukkivat kapillaarien luumenin kokonaan. Immunofluoresenssimenetelmä paljasti näiden kapillaarien sisäisten kerrostumien koostumuksessa kryoglobuliinien kanssa identtisiä kryoglobuliinien läsnäolon. Elektronimikroskopia paljastaa näiden kerrostumien fibrillaarisen tai mikrotubulaarisen rakenteen, joka on identtinen samasta potilaasta in vitro saadun kryoprecipitaatin kanssa.
• Kaksoisseinäinen glomerulaarinen tyvikalvo, joka johtuu monosyyttien/makrofagien sijoittumisesta glomerulaarisen tyvikalvon ja endoteelisolujen tai vasta muodostuneen kalvomaisen materiaalin väliin. Kaksoisseinäinen glomerulaarinen tyvikalvo on selvempi kryoglobulineemisessa glomerulonefriitissä kuin mesangiokapillaarisessa glomerulonefriitissä, jossa se johtuu mesangiaalisolujen väliin asettumisesta. Noin 30 %:lla kryoglobulineemista glomerulonefriittiä sairastavista potilaista on pienten ja keskisuurten valtimoiden vaskuliitin piirteitä, joille on ominaista fibrinoidinekroosi ja monosyyttinen infiltraatio verisuonen seinämään. Munuaisvaskuliitti voi ilmetä ilman glomerulaarista osallisuutta ja korreloi usein suolilievevaltimoiden purppura- tai vaskuliitin vaikeusasteen kanssa.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Oireet sekamuotoinen kryoglobulinemia

Sekamuotoisen kryoglobulinemian oireisiin kuuluu kryoglobulinemisen vaskuliitin kehittyminen, jota havaitaan keskimäärin 50–67 %:lla potilaista 15 vuoden HCV-infektion jälkeen. Kryoglobulineminen vaskuliitti kehittyy useimmiten naisilla, useimmissa tapauksissa 40–50 vuoden iässä. Kryoglobulinemisen vaskuliitin oireille on ominaista merkittävä polymorfismi. Yleisimpiä ovat alaraajojen iholla tuntuva purppura, johon joskus liittyy haavaumia, nivelkipua, Raynaud'n oireyhtymää ja perifeeristä polyneuropatiaa. Vatsakipuoireyhtymä (joka joissakin tapauksissa johtaa kirurgisiin toimenpiteisiin) ja hepatosplenomegalia ovat myös tyypillisiä. Sjögrenin oireyhtymää ja lymfadenopatiaa havaitaan harvemmin.

Munuaisvaurio sekakryoglobulinemiassa

Glomerulonefriitti on yleisin viskeriitti, jota esiintyy 35–50 %:lla sekamuotoista kryoglobulinemiaa sairastavista potilaista. Sekamuotoisen kryoglobulinemian ja munuaisvaurion oireet ilmenevät yleensä useita kuukausia tai vuosia taudin ensimmäisten oireiden (purppura, nivelkipu) jälkeen, mutta joillakin potilailla glomerulonefriittiin liittyy munuaisten ulkopuolisia oireita jo kryoglobulinemian alkaessa. Harvinaisissa tapauksissa glomerulonefriitin kehittyminen edeltää muita sekamuotoisen kryoglobulinemian ilmenemismuotoja (nefriittinen maski). Munuaisprosessi ilmenee akuuttina nefriittisenä oireyhtymänä noin neljänneksellä potilaista, nefroottisena oireyhtymänä 20 %:lla ja yli 50 %:lla on kohtalainen virtsatieoireyhtymä, joka ilmenee proteinuriana ja erytrosyturiana. Alle 5 %:lla potilaista glomerulonefriitti etenee alusta alkaen nopeasti tai alkaa oligurisena akuuttina munuaisten vajaatoimintana. Kryoglobulineemista glomerulonefriittiä sairastavilla potilailla ilmenee varhainen ja useimmissa tapauksissa vaikea valtimoverenpainetauti, jonka komplikaatiot (akuutti sydäninfarkti, aivohalvaus) voivat aiheuttaa potilaiden kuoleman.

Sekamuotoisen kryoglobulinemian glomerulonefriitin kulku on vaihteleva. Lähes kolmannes potilaista, erityisesti akuutin nefriittisen oireyhtymän yhteydessä, saavuttaa munuaisprosessin remission useiden päivien tai useiden viikkojen kuluessa. Useimmissa tapauksissa havaitaan vakaa nefriitin kulku, johon liittyy minimaalinen virtsatieoireyhtymä ja normaali munuaisten toiminta. 20 %:lla potilaista glomerulonefriitti saa aaltomaisen kurssin, jossa akuutti nefriittinen oireyhtymä uusiutuu usein, ja yleensä samaan aikaan vaskuliitin pahenemisen ja ekstrarenalisten oireiden uusiutumisen kanssa. Kryoglobulinemisen glomerulonefriitin etenemistä terminaalisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymisen kanssa havaitaan harvoin (10 % tapauksista) yleensä potilailla, joilla on jatkuvasti korkea tai lisääntyvä kryoglobulinemia. Uskotaan, että munuaisvaurion vakavuus kryoglobulinemisessa vaskuliitissa ei yleensä korreloi kryoglobulinemian tason kanssa, mutta NA-tutkimuksessa se on havaittavissa. Mukhina, LV Kozlovskaya, havaitsi nopeasti etenevän glomerulonefriitin ja nefroottisen oireyhtymän korkean esiintyvyyden, johon liittyi korkea tyypin II kryoglobuliinipitoisuus (yli 1 mg/ml).

Lomakkeet

Kryoglobuliinit ovat seerumin immunoglobuliineja, joilla on palautuva kylmäsaostuma. Koostumuksesta riippuen kryoglobuliineja on kolmea tyyppiä.

• Tyypin I kryoglobuliinit ovat monoklonaalisia immunoglobuliineja, pääasiassa IgM-luokkaa; tämäntyyppinen kryoglobuliini, jota esiintyy multippelissa myeloomassa tai Waldenströmin taudissa, aiheuttaa harvoin munuaisvaurioita.
• Tyypin II ja III kryoglobuliinit ovat sekoitettuja, koska ne koostuvat vähintään kahdesta immunoglobuliinista, joista toinen (polyklonaalinen IgG) toimii antigeeninä ja toinen, joka on vasta-aine, on siihen sitoutunut immunoglobuliini (anti-IgG), yleensä IgM-luokkaa, jolla on reumatoidisen tekijän aktiivisuutta. Tyypin II kryoglobuliinien koostumus sisältää monoklonaalisen IgM:n (sisältää pääasiassa yhden tyyppisiä kevyitä ketjuja - k), tyypin III - polyklonaalisen (sisältää k- ja X-kevyitä ketjuja).

Sekalaiset kryoglobulinemiat tyypit II ja III voivat kehittyä useissa tartunta- ja autoimmuunisairauksissa, ja tässä tapauksessa sitä kutsutaan sekundaariseksi sekaiseksi kryoglobulinemiaksi. Vielä äskettäin noin 30 %:lla potilaista ei voitu osoittaa yhteyttä kryoglobulinemian ja jonkin muun sairauden välillä, mikä johti termin "essentiaalinen kryoglobulinemia" syntymiseen. M. Meltzer kuvasi essentiaalisen kryoglobulinemian vuonna 1966 oireyhtymäksi, johon kuuluu yleinen heikkous, purppura ja nivelkipu (Meltzerin triadi) yhdistettynä tyypin II kryoglobulinemiaan.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostiikka sekamuotoinen kryoglobulinemia

Sekalaisen kryoglobulinemian laboratoriodiagnostiikka

Sekamuotoisen kryoglobulinemian diagnosointiin kuuluu kryoglobuliinien havaitseminen veriseerumista (kryokriittitaso yli 1%). IgM-reumaattista tekijää havaitaan usein korkeina pitoisuuksina. Kryoglobulineemiselle vaskuliitille on ominaista komplementin CH50-, C4- ja Clq-komponenttien kokonaishemolyyttisen aktiivisuuden väheneminen normaalin C3-pitoisuuden ollessa, mikä on tyypillistä ei-kryoglobulineemiselle mesangiokapillaariselle glomerulonefriitille.

Suuri diagnostinen arvo on hepatiitti C -merkkiaineiden havaitseminen veriseerumissa: HCV-vasta-aineet ja HCV-RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Hoito sekamuotoinen kryoglobulinemia

Aktiivisen kryoglobulinemisen glomerulonefriitin (akuutti nefriittinen ja/tai nefroottinen oireyhtymä, johon liittyy nopeasti kehittyvä munuaisten vajaatoiminta) hoitoon tulee määrätä immunosuppressiivista hoitoa (glukokortikoidien ja sytostaattien yhdistelmä) ja plasmafereesiä (kryofereesi).

• Sekamuotoisen kryoglobulinemian hoito glukokortikoideilla aloitetaan antamalla erittäin suuria annoksia (1 g metyyliprednisolonia) laskimoon 3 päivän ajan, minkä jälkeen siirrytään prednisolonin suun kautta otettavaan antoon annoksella 1 mg/kg ruumiinpainoa päivässä 4 viikon ajan, minkä jälkeen lääkeannosta pienennetään vähitellen ylläpitoannokseen, jota ylläpidetään useita kuukausia. Syklofosfamidia määrätään annoksella 2 mg/kg ruumiinpainoa päivässä vähintään 4 kuukauden ajan tai pulssihoitona 800–1000 mg laskimoon 3–4 viikon välein, kunnes akuutit nefriittiset tai nefroottiset oireyhtymät lievittyvät. Syklofosfamidin annos riippuu munuaisten toiminnan tilasta: jos veren kreatiniinipitoisuus on yli 450 μmol/l, sitä pienennetään 50 %.
• Plasmafereesi tai kryoafereesi suoritetaan 3 kertaa viikossa 2-3 viikon ajan vain yhdessä aktiivisen immunosuppressiivisen hoidon kanssa, mikä auttaa välttämään rebound-oireyhtymän kehittymistä, joka on mahdollista toimenpiteiden lopettamisen jälkeen kryokriittiarvon nousun vuoksi.

Tällä hetkellä kryoglobulinemisen vaskuliitin, mukaan lukien glomerulonefriitin, hoitomenetelmä on muuttunut, mitä on helpottanut kryoglobulinemian ja HCV-infektion välisen yhteyden tunnistaminen. Uskotaan, että sekoitetun kryoglobulinemian etiotrooppinen hoito, jonka tavoitteena on viruksen hävittäminen, johtaa kryoglobulinemian ja sen aiheuttaman vaskuliitin kliinisten oireiden häviämiseen. Tätä varten on suositeltavaa määrätä alfa-interferonilääkkeitä monoterapiana tai yhdistelmänä ribaviriinin kanssa. Mieluiten pitkäaikainen (12 kuukauden) hoito alfa-interferonilääkkeillä annoksella 5 miljoonaa IU päivässä yhdessä ribaviriinin kanssa (1000–1200 mg/vrk).

Useat tutkimukset viruslääkkeiden tehokkuudesta HCV:hen liittyvässä kryoglobulinemisessa vaskuliitissa ovat osoittaneet, että ne parantavat ihoprosessin kulkua, johtavat HCV-merkkiaineiden eliminoitumiseen, kryokriittitason laskuun ja CH-50:n nousuun, mutta eivät vaikuta glomerulonefriitin aktiivisuuteen eivätkä estä sen etenemistä.

Lisäksi positiivinen vaikutus oli lyhytaikainen. Hoidon lopettaminen johti viremian uusiutumiseen ja siihen liittyi kryoglobulineemisen vaskuliitin pahenemisvaiheiden suuri esiintymistiheys seuraavien 3–6 kuukauden aikana. Tässä suhteessa antiviraalista hoitoa suositellaan potilaille, joilla on HCV:hen liittyvä kryoglobulineminen nefriitti, jolla on vaikea virtsatieoireyhtymä ilman munuaisten toimintahäiriötä tai munuaisten vajaatoiminnan alkuvaiheen merkkejä. Potilaille, joilla on aktiivinen HCV:hen liittyvä kryoglobulineminen nefriitti, joka ilmenee akuutteina nefriittisinä tai nefroottisina oireyhtyminä ja nopeasti pahenevana munuaisten vajaatoimintana, on aiheellista käyttää glukokortikoideja ja sytostaattisia lääkkeitä yhdessä plasmafereesin kanssa.

Ennuste

Hepatiitti C -virukseen liittyvän kryoglobulinemisen glomerulonefriitin prognostiset kriteerit voidaan jakaa kahteen ryhmään: kliinisiin ja morfologisiin.

• Sekamuotoisen kryoglobulinemian epäsuotuisan ennusteen kliinisiä tekijöitä ovat yli 50 vuoden ikä, miespuolinen sukupuoli, HBV- ja HCV-infektion yhdistelmä, viruksen replikaation merkit, maksakirroosi, toistuva ihopurppura, valtimoverenpainetauti, veren kreatiniinipitoisuus yli 130 μmol/l taudin alkaessa, hypokomplementemia ja yli 10 %:n kryokriittitaso.
• Nefriitin morfologiset oireet, kuten kapillaarien sisäiset trombit, glomerulien vaikea monosyyttinen infiltraatio ja munuaisvaltimoiden akuutti vaskuliitti, liittyvät epäsuotuisaan sekoitetun kryoglobulinemian ennusteeseen.

[ 30 ], [ 31 ]