B-hepatiitti

Viruksen aiheuttama hepatiitti B on infektio, joka on yleisin akuuttien ja kroonisten maksasairauksien, kirroosin ja maksasolusyövän aiheuttaja. Lisäksi HBV aiheuttaa useimmat sappitiehäiriöt. Viruksen suurin vaara on, että WHO:n asiantuntijoiden mukaan maailmassa on tällä hetkellä noin 300 000 000 diagnosoitua tartunnan kantajaa, ja on loogista olettaa, että tutkimattomia viruksen kantajia on paljon enemmän.

Hepatiitti B:n epidemiologia

Vielä vähän aikaa sitten hepatiitti B:llä oli useita nimivariantteja – seerumi, ruisku ja parenteraalinen. Nämä määritelmät todella selittävät viruksen pääasiallisen tartuntareitin vereen: infektio pääsee elimistöön vaurioituneiden limakalvojen ja ihon mikrovaurioiden kautta. HBV-merkkiaine eristettiin ensimmäisen kerran puoli vuosisataa sitten, vuonna 1963. Koska antigeenia löydettiin Australian alkuperäiskansojen verestä, jotka kärsivät hepatiitista massana, sitä kutsuttiin "australialaiseksi". Seitsemän vuotta myöhemmin tunnistettiin täysimittainen virus, joka tasoitti tietä uuden nosologisen muodon – hepatiitti B -viruksen (HBV) – ilmestymiselle infektioiden luokitteluun.

Hepatiitti B:n epidemiologialle on ominaista yhtenäinen tartuntalähde ja -reitti. HBV voi tarttua tartunnan saaneesta henkilöstä vain parenteraalisesti (vaurioituneiden sisäisten limakalvojen tai ulkoisen ihon kautta); viruksen tunkeutumiseen on useita mahdollisia reittejä: 1.

Luonnollinen tapa:

• Kosketus, kun virus tunkeutuu verenkiertoon mikrotraumojen, ihon halkeamien ja limakalvojen kautta. Tämä tapahtuu, kun jaetaan henkilökohtaiseen käyttöön tarkoitettuja hygieniatuotteita - partahöylää, hammasharjaa, saksia. Viruksen kantajalle kuuluva esine on mahdollinen uhka muille.
• Vertikaalinen tartunta – sikiön kohdunsisäinen tartunta tartunnan saaneelta äidiltä, lapsen tartunta synnytyskanavan läpi kulkemisen aikana tai tartunta hoidon aikana (vauvan ruoan pureskelu, läheinen fyysinen kontakti tartunnan saaneen äidin kanssa jne.). Virus ei tartu rintamaidon kautta.
• Seksuaalinen tartunta, sekä hetero- että homoseksuaalisten yhdyntöjen aikana.

Keinotekoinen tartuntareitti:

• Lääketieteelliset toimenpiteet – injektiot, tiputusinfuusiot, verensiirrot.
• Luovuttajien elinten ja kudosten siirrot.
• Huumeriippuvuus (pistokset).

Virus vaatii levitäkseen tietyn ympäristön – verta, siemennestettä, sylkeä, virtsaa, emätinvuotoa, joten HBV:n leviämisreitti on lähes identtinen HIV-infektion varianttien kanssa. Hepatiitti B:n epidemiologia on yksi hälyttävimmistä ongelmista maailmanlaajuisessa terveydenhuoltojärjestelmässä. Sen kokonaisesiintyvyys on laskenut jonkin verran viimeisten viiden vuoden aikana rokotussääntöjen käyttöönoton ansiosta, mutta viruksen pääasialliset lähteet ja kantajat ovat edelleen suonensisäisiä huumeita käyttävät ja seksuaalisesti vapaamieliset ihmiset. Näitä kahta vaivaa vastaan ei ole vielä keksitty rokotteita, joten hepatiitti B vaatii edelleen yli 2 000 000 ihmistä vuosittain.

Hepatiitti B -infektion riskiryhmiin kuuluvat seuraavat ihmisryhmät:

• Suonensisäisten huumeiden käyttäjät.
• Ihmiset, jotka suosivat ei-perinteistä seksuaalista suuntautumista.
• Ihmiset, jotka elävät siveetöntä seksuaalista elämäntapaa (suojaamatonta seksiä).
• Ihmispiiri, jolla on jatkuva läheinen kontakti HBV-potilaaseen tai -viruksen kantajaan.
• Potilaat, jotka tarvitsevat injektiohoitoa tai verensiirtoa (lääkkeen tiputus laskimoon), hemotransfuusiota (verensiirto), elinsiirtoa, hemodialyysiä.
• Vastasyntyneet, joiden äidit ovat infektion kantajia tai joilla on akuutti tai krooninen hepatiitti B.
• Lääkintähenkilöstö, joka on jatkuvasti tekemisissä veren kanssa (kirurgit, hammaslääkärit, manipulaatiohoitajat, laboratorioteknikot).

Hepatiitti B - epidemiologia

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hepatiitti B:n syy

Hepatiitti B:n etiologia (syy) on taudin aiheuttaja, Hepadnaviridae-ryhmään kuuluva hepatiitti B -virus (HBV), jonka DNA:n halkaisija on jopa 45 nanometriä, ja jolla on lipoproteiinikalvo ja monimutkainen, kaksoisantigeenirakenne. Tästä johtuen HBV-virus on erittäin vastustuskykyinen ympäristön vaikutuksille lämpötilan tai desinfioinnin suhteen. Hepatiitti B:n aiheuttaja voi säilyä elinkelpoisena noin 10 vuotta huoneenlämmössä, ja se on aktiivinen verenkierrossa useita vuosia, joskus osoittamatta mitään merkkejä itsestään. Virusta voi löytää käsittelemättömistä injektioneuloista, hammaslääketieteellisistä instrumenteista ja jopa tartunnan saaneen veren elementtejä sisältävistä vuodevaatteista. Hepatiittiantigeeni voidaan tuhota autoklaavilla, jos tartunnan saaneita esineitä käsitellään siinä 45 minuuttia korkeassa lämpötilassa - jopa 120 asteessa. Tunnin kestävä kuiva sterilointimenetelmä tehoaa myös virukseen. Lisäksi HBV-virusta inaktivoivia desinfiointiaineita ovat formaliini, vetyperoksidi, fenoli tai kloramiini. Huolimatta olemassa olevista antigeenin neutralointimenetelmistä, virus mutatoituu jatkuvasti. Uudet mutanttikannat ovat vastustuskykyisiä monille tavanomaisille desinfiointimenetelmille.

Hepatiitti B:n syynä on viruksen tunkeutuminen vereen ihon ja limakalvojen mikrotraumojen kautta. Taudinaiheuttaja pääsee maksasoluihin verenkierron kautta ja alkaa vähitellen lisääntyä maksasoluissa ilman, että sillä on niihin ilmeistä patologista vaikutusta. Maksasyytit tuhoutuvat ei itse viruksen, vaan immuunijärjestelmän "taistelun" seurauksena taudinaiheuttajaa vastaan. Sytolyysi (patologisen vaurion taso) liittyy suoraan immuunijärjestelmän aktiivisuuteen ja itse viruksen, sen variantin, rakenteeseen. Taudin vakavuus ja sen kehittymisnopeus määräytyvät T-lymfosyyttien aktiivisuuden perusteella viruksella infektoiduissa maksasoluissa. Maksassa kehittyy vähitellen nekrobioottinen prosessi, johon kuukausien, ja useammin vuosien, kuluessa liittyy koko kehon sappitiehyet - sappitiet, sappirakko ja perna.

Hepatiitti B - Syyt

Hepatiitti B:n oireet

B-hepatiitin kliiniset ilmentymät riippuvat taudin muodosta – kroonisesta tai akuutista. HBV:n akuutin muodon uskotaan olevan yleisempi, jolle on ominaista keltaisuuden oireet ja voimakas sytolyysi.

Akuutilla infektiomuodolla on klassisia vaiheita, jotka ovat tyypillisiä kaikille hepatiittityypeille:

• Inkubaatio.
• Preikterian ajanjakso.
• Keltatauti.
• Toipumisaika on toipumisaika.
• Hepatiitti B - akuutti muoto.

Akuutin hepatiitti B:n itämisvaihe kestää 1,5 kuukaudesta kuuteen kuukauteen. Preikterinen vaihe kestää noin viikon, ja sille on ominaista kehon myrkytysoireet - dyspepsia ja heikkous. Potilas on jatkuvasti unelias, hänellä on huimausta, nivelet särkevät ja särkevät. Ruumiinlämpö ei yleensä ole koholla tai nousee hieman aiheuttamatta kuumetta. Preikterisen vaiheen aikana perna ja maksa alkavat kasvaa, virtsa saa tyypillisen tumman sävyn ja uloste depigmentoituu. Jos henkilölle tehdään lääkärintarkastus tai hänet tutkitaan erityisesti hepatiitin varalta, laboratoriokokeet osoittavat tässä vaiheessa urobilinogeenin läsnäolon virtsassa, sappipigmenttejä ja veren seerumissa HBsAg-antigeenin sekä lisääntyneen ALAT:n (alaniiniaminotransferaasi) aktiivisuuden.

Ikterisen vaiheen aikana on mahdotonta olla huomaamatta hepatiitti B:n oireita. Ikterisen vaiheen kesto vaihtelee 14–40 päivästä. Tämä on taudin huippu, johon liittyy ihon, silmien kovakalvon, kovan kitalaen ja suun limakalvon kellastuminen. Kehittyvä myrkytys ilmenee voimakkaana heikkoutena, päänsärkynä, unettomuudena, pahoinvointina ja ruokahaluttomuudena. Ylävatsan oikea puoli voi särkeä, ja tässä vaiheessa taudille on ominaista kipu oikealla hypokondriumissa jokaisen aterian jälkeen. Ihon kutinaa, sydänoireita - systolinen sivuääni, bradykardiaa - ilmenee. Huolimatta siitä, että maksan koko pienenee patologisen suurenemisen jälkeen, sen toimintahäiriö ja vajaatoiminta kehittyvät solunekroosin ja elinten tiivistymisen vuoksi.

Hepatiitti B:n oireet tässä vaiheessa voivat ilmetä aalloissa - joskus heikkenevät, joskus toistuvat, mikä osoittaa, että tauti on muuttumassa krooniseksi.

Toipumisvaihe kestää vähintään vuoden, vaikka hepatiitin pääoireet voivat kadota kahden tai kolmen kuukauden kuluttua. Astenovegetatiivinen tila, johon liittyy ajoittaista kipua hypokondriumin oikealla puolella, kestää pisimpään.

On huomattava, että HBV:llä on myös piileviä, anikterisiä muotoja, jotka ovat tyypillisiä patologisen prosessin krooniselle kululle.

Vakavimpia hepatiitti B:n oireita ovat akuutti maksan vajaatoiminta ja maksaenkefalopatia. Näille oireyhtymille on ominaista voimakkaat neurologiset oireet, ihon kutina ja ihottumat, verenpaineen lasku, takykardia ja tyypillinen "maksan" haju suusta.

Vaarallisin on maksan enkefalopatia, joka kehittyy vaiheittain:

1. Alkuvaiheen prekooma – deliiriumia, unettomuutta, huimausta, kognitiivisia häiriöitä, raajojen vapinaa, hallitsematonta oksentelua, ihon kutinaa ja ihottumia. Kaikki nämä hepatiitti B:n oireet kehittyvät keltataudin taustalla.
2. Toisen vaiheen prekooma – liikkeiden koordinaation heikkeneminen, sekavuus, psykomotorinen agitaatio, joka vuorottelee adynamian ja heikkouden kanssa. Vapinaa on havaittavissa paitsi raajoissa, myös huulissa ja kielessä. Takykardia kehittyy, valtimopaine vaihtelee jyrkästi alhaisesta merkittävästi korkeaan, aina hypertensiivisiin kriiseihin asti. Maksa on tässä vaiheessa kooltaan pienentynyt.
3. Kooma on tajunnan menetys, jossa perusrefleksit (hengitys, nieleminen) ja reaktiot voimakkaisiin ärsykkeisiin ovat säilyneet. Virtsaamis- ja ulostamisrefleksit ovat heikentyneet. Kehittyy tyhjän oikean hypokondrion oireyhtymä, kun maksaa ei voida määrittää tunnustelemalla.
4. Syvä kooma - tietoisuus on täysin menetetty kaikkien reaktioiden ja refleksien ohella.

Maksakooma on useimmiten hepatiitti B:n monimutkaisen muodon – fulminantin – pääasiallinen seuraus. Yleensä potilas kuolee 2–3 viikon kuluessa.

Hepatiitti B - Oireet

Hepatiitti B - krooninen muoto

Kroonisen hepatiitti B:n oireet ovat hidas, vuosia kestävä tulehdusprosessi maksassa. Tämä sairaus ilmenee kliinisesti huonosti, ainoa hepatiittiin viittaava merkki voi olla hepatomegalia - maksan koon kasvu, myös perna suurenee.

Taudin eteneminen on mahdollista laukaisevien tekijöiden - samanaikaisten tulehduksellisten infektioiden - yhteydessä. Tässä tapauksessa hepatiitti B ilmenee ohimenevänä ihon kutinana, hämähäkkisuonten ilmestymisenä iholle, kämmenten eryteemana (punaiset kämmenet) ja nenäverenvuodonä. Keltaisuus voi olla näkyvissä vasta taudin lievän pahenemisvaiheen vaiheessa, myös dyspepsia ja lievä ruumiinlämmön nousu ovat mahdollisia. Tällainen hidas taudin kulku on vaarallinen, koska patologinen prosessi kestää useita vuosia, tuhoaa maksasoluja ja provosoi kirroosin kehittymistä.

Krooninen hepatiitti B

Hepatiitti B:n diagnoosi

Hepatiitti B diagnosoidaan useimmiten ihmisillä, jotka ovat olleet suorassa kontaktissa jo tartunnan saaneiden henkilöiden kanssa, sekä niillä, joilla on tartuntavaara. Hepatiitti B:lle ei kuitenkaan tehdä lääkärintarkastusta, joten potilaita ja viruksen kantajia tutkitaan harvoin yksinään, joten hepatiitti B diagnosoidaan sairaalassa taudin edetessä.

HBV-indikaattoreita ovat HBs-antigeeni, veren bilirubiinitaso ja transaminaasitaso. Diagnostisissa testeissä on seuraavat merkkiaineet, joiden taso määrittää HBV:n:

• Antigeeni HbsAg (pinta-antigeeni).
• HBeAg-antigeeni (antigeeni, joka replikoituu maksasolun tumassa).
• ALT.
• HBV-DNA.
• Vasta-aineet antigeeneille.

Markkerit määritetään PCR-menetelmällä – polymeraasiketjureaktiolla. Kliinisesti ilmenevien oireiden omaavan hepatiitti B:n diagnoosi tehdään nopeasti, ja diagnostisten toimenpiteiden päätehtävänä on erottaa virus ja sen kannat toisistaan. Myös anamnestiset tiedot ovat erittäin tärkeitä, sillä ne auttavat selvittämään taudin puhkeamisen ja tartuntareitin.

Hepatiitti B - Diagnoosi

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Hepatiitti B:n hoito

Lievää virushepatiitti B:tä hoidetaan pääasiassa noudattamalla hellävaraista ruokavaliota (taulukko nro 5 Pevznerin mukaan), rajoittamalla fyysistä ja motorista aktiivisuutta sekä ottamalla maksansuojaimia ja vitamiineja.

Hepatiitti B:n, joka on vakavampi, hoitoon kuuluu vieroitushoito, enterosorbenttien ottaminen, ravintovalmisteiden infuusio, vesi-suola-fysiologiset liuokset, mukaan lukien Hemodez, Ringerin liuos, glukoosi. Aineenvaihduntaa ja korjaavaa hoitoa suositellaan vieroituksen ja pääoireiden neutraloinnin jälkeen, ja se sisältää maksansuojaimia, entsyymejä, vitamiineja ja hivenaineita. Lisäksi tarvitaan hellävaraista ruokavaliota ja runsaasti nesteitä.

Vaikeaa sairautta hoidetaan lisäämällä vieroituslääkkeiden määrää, niitä annetaan jopa 3 litraan päivässä. Myös prednisolonia tai muita glukokortikosteroideja, kouristuslääkkeitä, diureetteja ja harvemmin antibiootteja samanaikaisen infektion läsnä ollessa määrätään.

Hepatiitti B:n hoito esikoomassa tilassa (akuutti maksan vajaatoiminta, enkefalopatia) sisältää intensiivisen hoidon ja joskus elvytyksen kompleksin.

Tärkein lääke monien hepatiittityyppien hoidossa, samoin kuin hepatiitti B:n hoidossa, on alfa-interferoni. Sen antiviraalinen ja immunomoduloiva vaikutus mahdollistaa hyvien tulosten saavuttamisen, edellyttäen että hoito aloitetaan ajoissa.

Jos virushepatiitti on lievä eikä vaadi sairaalahoitoa, hoito suoritetaan kotona ja noudattaa seuraavia suosituksia:

• Juo runsaasti nesteitä säännöllisesti nopeuttaaksesi vieroitusoireita ja estääksesi nestehukan.
• Pevznerin nro 5 mukainen ruokavalio, jota on noudatettava vähintään kuusi kuukautta.
• Itsehoito ja lääkkeiden määrääminen on kielletty. Et voi kokeilla antibioottien ja jopa maksansuojainten ottamista, jotta taudin kulku ei pahene. Lääkehoitoa määrää vain lääkäri.
• Alkoholin, mukaan lukien oluen ja vähäalkoholisten juomien, kategorinen kieltäytyminen.
• Fyysisen ja motorisen aktiivisuuden rajoittaminen. Hellävaraisen ohjelman tulisi kestää vähintään 2–3 kuukautta.

On huomattava, että hepatiitti B:n hoito vakavissa olosuhteissa, kroonisen muodon terminaalivaiheessa, voi sisältää myös kirurgisia toimenpiteitä. Uskotaan, että maksasolukarsinooma ei sovellu lääkehoitoon ja vaatii luovuttajan maksansiirron.

Hepatiitti B - Hoito

Hepatiitti B:n ehkäisy

Tiedetään, että hepatiitti B -viruksen pääasiallinen leviämisreitti on parenteraalinen. Siksi steriilien olosuhteiden varmistaminen lääkkeiden parenteraaliselle antamiselle pitäisi neutraloida viruksen leviäminen. Itse asiassa hepatiitti B:n ehkäisyyn liittyvät toimenpiteet ovat osittain lääkintähenkilöstön hallinnassa. Ongelman toinen puoli vaatii kuitenkin yleistä keskustelua, valtion ohjelmia ja kokonaisvaltaista taistelua maailmanlaajuista systeemistä epidemiaa – huumeriippuvuutta – vastaan.

Lääketieteellinen maailma on 30 vuoden ajan ryhtynyt kaikkiin tarvittaviin toimenpiteisiin hepatiitti B -infektion iatrogeenisten tekijöiden estämiseksi:

• Yhteyshenkilöiden apteekkitarkastukset.
• Luovuttajaveren tiukka valvonta ja testaus.
• Kertakäyttöisten ruiskujen, instrumenttien ja käsineiden laaja käyttö.
• Tiukka valvonta uudelleenkäytettävien instrumenttien ja laitteiden oikea-aikaisessa steriloinnissa sekä kotitaloustavaroiden ja liinavaatteiden käsittelyssä sairaaloissa.

Systeemisempää hepatiitti B:n ehkäisyä on rokotus, johon käytetään erilaisia HBV-virusta vastaan suunnattuja rokotteita. Rokotus suoritetaan kolmessa vaiheessa, ja perusrokotus annetaan vastasyntyneille 10–12 tunnin kuluessa syntymästä. Immuunisuoja on taattu 5 vuodeksi, mutta useimmiten se kestää 10 vuotta tai kauemmin. Passiivinen rokotus suoritetaan aikuisten epäillyissä infektioissa. Hepatiitti B:tä vastaan suojaavan immunoglobuliinin (Neohepatect tai analogi) käyttöönotto on tehokasta viimeistään kahden päivän kuluttua mahdollisesta infektiosta, ja sen jälkeen rokotus suoritetaan vakio-ohjeen mukaisesti.

Myös hepatiitti B:n ehkäisy edellyttää yksinkertaisten sääntöjen noudattamista. Näitä suosituksia noudattamalla tartuntariskiä voidaan vähentää 90 prosentilla.

• Suojattu yhdyntä – kondomien ja muiden tartuntojen, mukaan lukien sukupuolitautien, ehkäisymenetelmien käyttö.
• Kertakäyttöisten steriilien instrumenttien, ruiskujen käyttö injektioihin ja muihin lääketieteellisiin toimenpiteisiin.
• Vastuullinen ja harkittu lähestymistapa tatuoinnin ottamiseen, myös kosmeettisiin.
• Henkilökohtaisten, yksilöllisten työkalujen käyttö kynsien hoitoon, parranajoon.
• Raskautta suunniteltaessa lääkärintarkastus on pakollinen: sinun on tehtävä testi hepatiitti B -viruksen esiintymisestä tai puuttumisesta.

Hepatiitti B:n ehkäisy

Hepatiitti B -rokotus

Tärkein luotettava ehkäisymenetelmä, joka takaa pitkäaikaisen suojan virusta vastaan, on rokotus hepatiitti B:tä vastaan. Monissa kehittyneissä maissa on käynnissä valtion ohjelma HBV-epidemian torjumiseksi. Rokotus hepatiitti B:tä (HBV) vastaan on pakollinen kaikille vastasyntyneille sekä niille, jotka ovat läheisessä kontaktissa tartunnan saaneiden henkilöiden kanssa. HBV-rokote sisältyy maassamme pakolliseen lapsuusiän rokotusten luetteloon. Tämä johtuu siitä, että imeväisillä ei ole vielä kehittynyt immuniteettia ja riski taudin kehittymiselle krooniseen muotoon primaaritartunnan myötä on 100 %. Lisäksi ensimmäisten tuntien aikana syntymän jälkeen annettu rokote takaa vauvalle vakaan suojan HBV:ltä monien vuosien ajan. Kaikkien sääntöjen mukaisesti annettu hepatiitti B -rokote luo luotettavan immuunivasteen virusta vastaan 10–15 vuodeksi.

On huomattava, että rokotusohjelma otettiin käyttöön vasta äskettäin, joten aikuisväestö ei ollut rokotusten piirissä. Siksi WHO suosittelee voimakkaasti rokottamista seuraaville ihmisryhmille:

• Kroonisia sairauksia sairastavat potilaat, jotka tarvitsevat säännöllistä lääkehoitoa injektioilla.
• Potilaille, jotka tarvitsevat verensiirtoa.
• Hemodialyysipotilaille.
• Terveydenhuollon työntekijöille, jotka ovat jatkuvasti tekemisissä tartunnan saaneiden potilaiden tai verituotteiden kanssa.
• Esikoululaisille.
• Kaikki henkilöt, jotka ovat jokapäiväisessä elämässä tekemisissä tartunnan saaneiden ihmisten kanssa.
• Aktiivista seksielämää eläville, myös ei-perinteisen suuntautumisen omaaville.
• Ihmisille, jotka matkustavat alueille, joilla on korkea epidemiologinen kynnys.
• Potilaille, jotka kärsivät sappitiesairauksien kroonisista sairauksista.

Rokotus hepatiitti B:tä vastaan annetaan pistämällä lääke alle 3-vuotiaiden lasten reiteen, ja vanhemmille lapsille ja aikuisille rokote annetaan olkapäähän. Ainoa vasta-aihe on harvinainen leivinhiiva-allergia, eikä rokotetta anneta keskosille, joiden paino on alle 2 kilogrammaa.

Hepatiitti B:n ennuste

Monet HBV-viruksella infektoituneet potilaat kohtaavat kysymyksen siitä, kuinka huolestuttava hepatiitti B:n ennuste on. Kliininen käytäntö osoittaa, että oikea-aikaisella diagnoosilla ja hoidolla puolet potilaista toipuu, varsinkin jos tauti on akuutti. Vakavin tulos on mahdollinen hepatiitti B:n fulminantin kurssin yhteydessä, kun kuolemaan johtavia tuloksia on noin 85–90 % HBV-tartunnan saaneiden kokonaismäärästä.

Kroonisen hepatiitti B:n ennustetta pidetään myös epäsuotuisana. Krooninen hepatiitti päättyy useimmiten maksakirroosiin - jopa 20% ja 5-7% - maksasyöpään.

Hepatiitti B:n ennuste oireettomille tartuntakantajille on suotuisa, tällaisten ihmisten on suoritettava rutiininomaisia lääkärintarkastuksia, seurattava terveyttään ja noudatettava kaikkia suosituksia viruksen leviämisen estämiseksi.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]