Perinnöllinen sferosytoosi (Minkowski-Schoffarin tauti)

Perinnöllinen sferosytoosi (Minkowski-Chauffardin tauti) on hemolyyttinen anemia, joka perustuu solunsisäisen hemolyysin yhteydessä esiintyvään solukalvoproteiinien rakenteellisiin tai toiminnallisiin häiriöihin.

Saksalainen terapeutti O. Minkowski (1900) kuvasi ensimmäisenä familiaalisen hemolyyttisen anemian; ranskalainen terapeutti M. A. Chauffard (1907) havaitsi potilailla punasolujen resistenssin vähenemisen ja siihen liittyvän hemolyysin lisääntymisen.

Tauti on laajalle levinnyt, ja sen esiintyvyys väestössä on 1:5 000. Se tarttuu autosomaalisesti dominanttisti; noin 25 % tapauksista on satunnaisia, jotka johtuvat uuden mutaation ilmaantumisesta.

Se on yleisempää Pohjois-Euroopan asukkailla, missä taudin esiintyvyys on yksi 5000 asukkaasta.

Autosomaalisesti dominantti periytyy noin 75 %:ssa tapauksista. Anemian vaikeusaste ja sferosytoosin aste voivat vaihdella perheenjäsenten välillä. 25 %:ssa tapauksista ei ole suvussa esiintyvää anemian historiaa. Joillakin potilailla laboratorioarvojen muutokset ovat minimaalisia, mikä viittaa autosomaalisesti peittyvään periytymismalliin, kun taas toiset tapaukset ovat seurausta spontaaneista mutaatioista.

Miten Minkowski-Chauffardin tauti kehittyy?

Liittyy perinnölliseen punasolukalvon vikaan, joka ilmenee tiettyjen rakenneproteiinien (spektriinit, ankyriinit, aktiinit) puutoksena. Nämä proteiinit ylläpitävät punasolujen kaksoiskoveraa muotoa ja samalla mahdollistavat niiden muodonmuutoksen kulkiessaan kapeiden kapillaarien läpi. Spektriinin osittainen puutos esiintyy yksittäisenä, spektriinin ja ankyriinin yhdistettynä puutoksena (30–60 % tapauksista), kaistan 3 proteiinin osittainen puutos (15–40 % tapauksista), proteiinin 4.2 ja muiden, vähemmän merkittävien proteiinien puutos. Näiden proteiinien puutos johtaa punasolukalvon lipidirakenteen horjumiseen ja kalvon natrium-kaliumpumpun toiminta häiriintyy. Punasolun läpäisevyys natriumioneille kasvaa. Soluun tunkeutuessaan natrium vetää mukanaan vettä. Turvotessaan punasolu saa pallomaisen muodon – energeettisesti edullisimman. Tässä tapauksessa sen halkaisija pienenee, mutta paksuus kasvaa. Tällainen punasolu ei kalvon muuttuneen rakenteen vuoksi kykene muuttumaan kulkiessaan pernan pienten intersinusoidaalisten tilojen läpi, joissa glukoosin ja kolesterolin pitoisuus laskee, mikä edistää punasolun entistä suurempaa turvotusta. Tähän kulkuun liittyy lipidirakenteiden irtoaminen. Punasolusta tulee yhä viallisempi ja pienempi. Pernan makrofagit havaitsevat tällaisen punasolun vieraana, vangitsevat sen ja tuhoutuvat. Näin ollen tapahtuu solunsisäinen hemolyysi. Punasolujen elinikä lyhenee jyrkästi (12–14 päivään) niiden voimakkaan kulumisen vuoksi, koska natriumionien poistamiseen solusta tarvitaan enemmän energiaa, ja niitä pääsee soluun liikaa. Kompensoiva erytroyeesi luuytimessä lisääntyy. Hemolyysin seurauksena epäsuoran bilirubiinin määrä veressä kasvaa, mutta jyrkkää nousua ei tapahdu, koska maksan toiminnallinen aktiivisuus lisääntyy merkittävästi: se lisää suoran bilirubiinin muodostumista, minkä seurauksena sen pitoisuus sapessa ja sappitiehyiden sisältö kasvavat. Tässä tapauksessa sappirakkoon ja -tiehyisiin muodostuu usein bilirubiinikiviä – kehittyy sappikivitauti. Tämän seurauksena voi ilmetä mekaanista keltaisuutta: sterkobilinogeenin määrä ja urobiliinin pitoisuus lisääntyvät. 10 vuoden iän jälkeen sappikiviä esiintyy puolella potilaista, joille ei ole tehty splenektomiaa.

Perinnöllisen sferosytoosin patogeneesi (Minkowski-Chauffardin tauti)

Minkowski-Chauffardin taudin oireet

Kliinisen kuvan vakavuus ja monimuotoisuus määräytyvät punasolukalvosta puuttuvan rakenneproteiinin tyypin mukaan (spektriinin α-ketjun puutos periytyy autosomaalisesti dominanttisti ja on lievä, kun taas beeta-ketjun puutos aiheuttaa vakavan, autosomaalisesti peittyvästi periytyvän sairauden). Puolet tapauksista perinnöllinen sferosytoosi ilmenee jo vastasyntyneellä ja muistuttaa vastasyntyneen hemolyyttistä sairautta tai pitkittynyttä konjugaatiohyperbilirubinemiaa. Hemolyyttisen kriisin kliininen kuva koostuu oireiden kolmikosta: kalpeus, keltaisuus ja splenomegalia. Kriisejä voivat laukaista tartuntataudit tai useiden lääkkeiden käyttö, mutta ne voivat olla myös spontaaneja. Kriisien välisenä aikana potilaat eivät valita, mutta heidän suurentunut pernansa on aina käsin kosketeltavissa. Mitä vakavampi sairaus on, sitä voimakkaampia ovat tietyt fendtyypilliset piirteet, nimittäin: tornikallo, goottilainen kitalaki, leveä nenänselkä ja suuret hammasvälit. Nämä luukudoksen muutokset liittyvät luuytimen kompensatoriseen hyperplasiaan (erytroidinen alkio) ja sen seurauksena litteiden luiden osteoporoosiin. Perinnöllisen sferosytoosin vakavuudesta riippuen kliinisten oireiden ilmenemisaste voi vaihdella. Joskus keltatauti voi olla ainoa oire, jonka vuoksi potilas hakeutuu lääkäriin. Näihin henkilöihin pätee M. A. Chauffardin kuuluisa sanonta: "He ovat enemmän keltatautisia kuin sairaita." Tyypillisten klassisten oireiden lisäksi on olemassa perinnöllisen sferosytoosin muotoja, joissa hemolyyttinen anemia voidaan kompensoida niin hyvin, että potilas saa tietää sairaudesta vasta asianmukaisen tutkimuksen jälkeen.

Perinnöllisen sferosytoosin oireet (Minkowski-Chauffardin tauti)

Minkowski-Chauffardin taudin komplikaatiot

Perinnöllisen sferosytoosin yleisin komplikaatio on sappikivitaudin kehittyminen bilirubiiniaineenvaihdunnan häiriön vuoksi. Usein sappikivitaudin yhteydessä kehittyvää mekaanista keltaisuutta luullaan virheellisesti hemolyyttiseksi kriisiksi. Jos sappirakossa on kiviä, sappirakon poisto on aiheellista yhdessä pernan poiston kanssa. Pelkän sappirakon poiston suorittaminen ei ole tarkoituksenmukaista, koska jatkuva hemolyysi johtaa ennemmin tai myöhemmin kivien muodostumiseen sappitiehyisiin.

Troofisten haavaumien muodostuminen on melko harvinainen komplikaatio lapsilla. Haavaumat syntyvät punasolujen tuhoutumisen seurauksena, mikä johtaa verisuonten tromboosiin ja iskemian kehittymiseen.

Hyvin harvoin esiintyy niin sanottuja aregeneratiivisia tai aplastisia kriisejä, joissa lisääntyneeseen hemolyysiin ei liity lisääntynyttä erytropoieesia useiden päivien ajan. Tämän seurauksena retikulosyytit katoavat verestä, anemia lisääntyy nopeasti ja epäsuoran bilirubiinin taso laskee. Tällä hetkellä johtava etiologinen rooli tässä komplikaatiossa annetaan parvovirukselle (B 19).

[ 1 ]

Miten tunnistaa perinnöllinen sferosytoosi?

Tämän taudin diagnoosi on melko yksinkertainen. Seuraavat merkit tekevät perinnöllisen sferosytoosin diagnoosista varman: keltaisuus, kasvojen kallon muodonmuutos, suurentunut perna, punasolujen sferosytoosi, niiden alentunut osmoottinen resistenssi, korkea retikulosytoosi. Huolellinen anamneesin kerääminen on erittäin tärkeää oikean diagnoosin tekemisessä. Yleensä samanlaisia oireita voi esiintyä jommallakummalla potilaan vanhemmista, vaikka niiden vaikeusaste voi vaihdella (esimerkiksi kovakalvon ajoittainen keltaisuus). Harvinaisissa tapauksissa vanhemmat ovat täysin terveitä. Diagnostiset vaikeudet johtuvat usein sappikivitaudista, joka yleensä liittyy perinnölliseen mikrosferosytoosiin (johtuen bilirubiinikivien muodostumisesta tiehyissä ja sappirakossa). Hemolyysille ominainen epäsuora bilirubinemia korvautuu sappikivitaudeissa suoralla bilirubinemialla - esiintyy mekaanista keltaisuutta. Kipu sappirakon alueella ja maksan jonkinasteinen suureneminen ovat yleisiä oireita perinnöllisessä mikrosferosytoosissa. Usein potilaita pidetään virheellisesti vuosien ajan sappiteiden tai maksan sairautena. Yksi syy väärään diagnoosiin tässä tapauksessa on retikulosyyttejä koskevan tiedon puute.

Laboratoriodiagnostiikkaan kuuluu useita tutkimuksia.

Kliininen verikoe - normokrominen hyperregeneratiivinen anemia, punasolujen mikrosferosytoosi määritetään. Kriisin aikana voi esiintyä neutrofiilistä leukosytoosia, jossa on siirtymä vasemmalle. ESR:n nousu on tyypillistä.

Veren biokemiallinen analyysi paljastaa epäsuoran bilirubiinin, seerumin raudan ja LDH:n lisääntymisen.

On tarpeen tutkia punasolujen osmoottista resistenssiä eri pitoisuuksisissa natriumkloridiliuoksissa. Perinnöllisessä sferosytoosissa havaitaan minimaalisen osmoottisen resistenssin lasku, kun vähiten resistenttien punasolujen hemolyysi alkaa jo 0,6–0,7 %:n natriumkloridipitoisuudella (normaaliarvo on 0,44–0,48 %). Maksimaalista resistenssiä voidaan lisätä (normaaliarvo on 0,28–0,3 %). Perinnöllistä sferosytoosia sairastavien potilaiden joukossa on henkilöitä, joilla punasolujen morfologian ilmeisistä muutoksista huolimatta normaaleissa olosuhteissa on normaali punasolujen osmoottinen resistenssi. Näissä tapauksissa on tarpeen tutkia sitä punasolujen alustavan 24 tunnin inkuboinnin jälkeen.

Perinnöllisen sferosytoosin punasolujen morfologisiin piirteisiin kuuluvat pallomainen muoto (sferosyytit), halkaisijan pieneneminen (punasolun keskimääräinen halkaisija on <6,4 μm) ja paksuuden kasvu (2,5–3 μm, normaaliarvo 1,9–2,1 μm) punasolujen keskimääräisen tilavuuden ollessa yleensä normaali. Tässä suhteessa useimmissa soluissa ei ole näkyvissä keskirakoa, koska punasolu muuttuu kaksoiskoverasta pallomaiseksi.

Erytrosyyttien hemoglobiinipitoisuus pysyy fysiologisen normin rajoissa tai hieman korkeampana. Väri-indeksi on lähellä 1,0:aa. Price-Jonesin erytrosytometrinen käyrä on venytetty ja siirtynyt vasemmalle.

Luuydinpunktio ei ole pakollinen. Se tehdään vain epäselvissä tapauksissa. Myelografiassa tulee näkyä erytroidisen hematopoieettisen linjan kompensatorinen ärsytys.

Immuunihemolyyttisten anemioiden erotusdiagnostiikassa on tarpeen suorittaa Coombsin testi. Perinnöllisessä sferosytoosissa se on negatiivinen.

Erytrosyyttikalvoproteiinien elektroforeesi yhdistettynä proteiinien kvantitatiiviseen määritykseen mahdollistaa perinnöllisen sferosytoosin diagnoosin lopullisen ja luotettavan vahvistuksen.

Erotusdiagnoosi

Myös punasolujen sferosytoosia ja muita hemolyysin merkkejä (keltaisuus, suurentunut perna, retikulosytoosi) esiintyy autoimmuunihemolyyttisissä anemiaissa. Toisin kuin perinnöllisessä mikrosferosytoosissa, jälkimmäisissä ei kuitenkaan ole muutoksia kallon luissa tai perinnöllisen mikrosferosytoosin merkkejä kummallakaan vanhemmalla; autoimmuunihemolyysin ensimmäisissä kliinisissä ilmenemismuodoissa ei ole merkittävää pernan suurenemista tai kipua sappirakossa, mutta punasolujen anisosytoosi ja poikilosytoosi ovat voimakkaampia kuin mikrosferosytoosissa. Epäselvissä tapauksissa on tarpeen tehdä Coombsin testi, joka on positiivinen (suora testi) useimmissa autoimmuunihemolyyttisen anemian tapauksissa ja negatiivinen perinnöllisessä mikrosferosytoosissa.

Perinnöllisen sferosytoosin (Minkowski-Chauffardin taudin) diagnoosi

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Minkowski-Chauffardin taudin hoito

Hemolyyttisen kriisin hoito koostuu punasolujen korvaushoidosta, kun hemoglobiini laskee alle 70 g/l. Joissakin tapauksissa vieroitushoitoon tarvitaan infuusiohoitoa. Korkeiden bilirubiiniarvojen yhteydessä on aiheellista hoitaa albumiinilla. Ei-kriisivaiheessa on hoidettava kolereettisilla lääkkeillä. Jos tauti on vaikeassa vaiheessa ja fyysisessä kehityksessä on viivästymistä, johon liittyy toistuvia kriisejä, jotka vaativat jatkuvaa korvaushoitoa, on aiheellista tehdä pernan poisto. Lisäksi pernan poiston aiheena on hypersplenismin kehittyminen. Pernan poisto ei paranna tätä sairautta, mutta pernan poiston jälkeen punasolujen tuhoutumisen pääasiallinen alusta katoaa ja niiden elinikä pidentyy. Yleensä hemolyyttiset kriisit eivät uusiudu lapsilla, joilta perna on poistettu. Pernan poistolla on myös kielteisiä puolia. Pernan poistolla on negatiivinen vaikutus lapsen elimistön immunologiseen reaktiivisuuteen, leukosyyttien fagosyyttinen aktiivisuus vähenee ja alttius lois-, sieni- ja virusinfektioille lisääntyy. Uskotaan, että pernan poisto johtaa hyposplenismin oireyhtymän kehittymiseen, joka ilmenee elinvoiman laskuna, henkisenä labiiliutena ja työkyvyn heikkenemisenä. Splenektomiaa mahdollisesti aiheuttavia riskitekijöitä ovat tekniset vaikeudet leikkauksen aikana potilailla, joilla on suurikokoiset elimet, verenvuodon kehittyminen leikkauksen aikana ja sen jälkeen sekä infektio- ja septiset komplikaatiot. Lapsilla, joille tehtiin splenektomia alle 5-vuotiailla, on esiintynyt kuolemaan johtaneita bakteeri-infektioita leikkauksen jälkeisen loppuvaiheen aikana. Siksi splenektomiaa alle 5-vuotiailla ei suositella. Splenektomiaa edeltävään valmisteluun kuuluu pneumokokki- ja meningokokkirokotteiden antaminen 2 viikkoa ennen leikkausta, glukokortikoidien ja IVIG:n antaminen. Seuraavien kahden vuoden aikana on aiheellista antaa bisilliini-5:tä kuukausittain. Viime vuosina on tehty laajalti laparoskooppista splenektomiaa, jolla on huomattavasti vähemmän leikkaus- ja leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita, se jättää minimaalisen kosmeettisen virheen ja vähentää potilaan sairaalahoitoaikaa. Vaihtoehtona splenektomialle voidaan pitää pernan endovaskulaarista tukkeumaa - aineiden syöttämistä pernan valtimoon, jotka aiheuttavat sen kouristuksia ja johtavat myöhemmin pernan infarktin kehittymiseen. Elimen tukkeuman jälkeen 2-5 % kudoksesta säilyttää verenkierron sivusuonten ansiosta. Tämä ylläpitää elimistön immunologista reaktiivisuutta, mikä on tärkeää lastenlääketieteessä. Tällä leikkauksella on minimaalinen määrä komplikaatioita. Ulkomailla pernan proksimaalista embolisaatiota käytetään useimmiten muutamaa päivää ennen splenektomiaa leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden riskin vähentämiseksi.

Miten perinnöllistä sferosytoosia (Minkowski-Chauffardin tauti) hoidetaan?

Exodus

Lievissä taudin tapauksissa sekä oikea-aikaisen splenektomian tapauksessa tulos on suotuisa. Perinnöllisen sferosytoosin kulku on aaltoileva. Kriisin kehittymisen jälkeen kliiniset ja laboratorioarvot paranevat ja tapahtuu remissio, joka voi kestää useista viikoista useisiin vuosiin.