Hyperbilirubinemia

Sappipigmentti bilirubiinin pitoisuuden noususta veressä johtuva kliininen tila määritellään hyperbilirubinemiaksi, joka on yleensä merkki taustalla olevasta sairaudesta tai patologiasta.

ICD-10-luokituksessa aikuisten hyperbilirubinemialla on koodi E80.7 - määrittelemätön bilirubiiniaineenvaihdunnan häiriö (osiossa Aineenvaihduntahäiriöt); imeväisillä - kohdassa Tietyt perinataalikaudella ilmenevät tilat (koodi P59.0 - vastasyntyneen keltatauti). Ja hyperbilirubinemia ilman keltaisuuden mainintaa luokitellaan verikokeessa havaituksi poikkeamaksi normaalista (koodi R17.9).

Epidemiologia

Joidenkin kliinisten tutkimusten mukaan keltaisuuden synonyymisen hyperbilirubinemian esiintyvyyden arvioidaan olevan noin 4–12 % väestöstä.

46 %:ssa tapauksista se liittyy virushepatiittiin; 30 %:ssa tapauksista alkoholiperäiseen maksasairauteen; 2 %:ssa tapauksista hemolyyttiseen anemiaan ja 2 %:ssa tapauksista Gilbertin oireyhtymään.

Viruksen aiheuttamaa bilirubiinipitoisuuden nousua veressä havaitaan yleensä nuorilla potilailla ja maksakirroosissa ja maksasyövässä iäkkäillä potilailla.

Elämän ensimmäisinä päivinä noin 60–80 prosentilla kaikista terveistä, täysiaikaisina syntyneistä vastasyntyneistä kehittyy jonkinasteinen hyperbilirubinemia, ja kahdella kolmasosalla tapauksista – fysiologisista syistä.

Ja lähes 10 prosentilla rintaruokituista vauvoista esiintyy jatkuvaa keltaisuutta (Lucy-Driscollin oireyhtymä) ensimmäisten viikkojen aikana syntymän jälkeen.

Syyt hyperbilirubinemia

"Vanhentuneiden" punasolujen luonnollisen aineenvaihdunnan hajoamisen – fysiologisen hemolyysin – aikana tuhoutuu myös happea kuljettava veren pigmentti hemoglobiini, joka koostuu proteiinista ja hemistä (rautaa sisältävä ei-proteiinikomponentti). Hemin hajoamisen aikana muodostuu ensin sappipigmentti biliverdiini, ja sitten mononukleaarisen fagosyyttijärjestelmän makrofagien entsyymien avulla maksassa muodostuu bilirubiinia. Se pääsee sappeen ja sen mukana suolistoon; vereen pääsee vain merkityksetön osa, jossa sen pitoisuus ei normaalisti ylitä 1–1,2 mg/dl (17 μmol/litra).

Mutta tietyissä sairauksissa ja patologioissa tämä indikaattori voi olla epänormaalin korkea. Eli kohonnut bilirubiinipitoisuus veressä ei ole sairaus, vaan merkki patologisesta prosessista - bilirubiinin aineenvaihdunnan rikkomisesta.

Sen syyt jaetaan yleensä ekstrahepaattisiin ja intrahepaattisiin. Intrahepaattisia syitä ovat:

• virusperäinen (A, B, C, D, E, HSV), alkoholiperäinen, autoimmuuni- tai lääkkeiden aiheuttama hepatiitti;
• intrahepaattinen kolestaasi - sappinesteen pysähtyminen;
• alkoholiperäinen maksasairaus;
• dystrofiset muutokset maksassa ja sen toimintahäiriöt, erityisesti rasvamaksassa, sekä maksakirroosissa ja kasvaimissa;
• sarkoidoosi ja maksa-amyloidoosi.

Asiantuntijat pitävät seuraavia hyperbilirubinemian ekstrahepaattisia syitä:

• sappitiehyiden tulehdus, joka johtaa niiden ahtaumaan;
• sappikivitauti – sappikivitauti;
• sappitiehyiden kivet (choledochus);
• ekstrahepaattinen sappinesteen staasi, joka johtuu yhteisen sappitiehyen tai haiman kystasta sekä sappiteiden sulkijalihasten toimintahäiriöistä;
• haiman akuutti ja krooninen tulehdus – haimatulehdus;
• sappirakon, sappitiehyiden tai haiman pahanlaatuiset kasvaimet;
• hemolyyttinen anemia (liittyy lisääntyneeseen punasolujen tuhoutumiseen);
• lääkkeiden aiheuttama hemolyyttinen anemia.

Raskauden aikainen hyperbilirubinemia, josta kaksi kolmasosaa esiintyy kolmannella kolmanneksella, voi johtua sekä sappirakon kivien esiintymisestä että hitaasta sappinesteen ulosvirtauksesta - raskauden intrahepaattisesta kolestaasista - ja punasolujen kiihtyneestä hemolyysistä HELLP-oireyhtymässä - pre-eklampsian komplikaatiossa.

Lue myös:

• Lisääntyneen bilirubiinin syyt veressä
• Keltataudin syyt

Riskitekijät

Bilirubiinin aineenvaihdunnan häiriöiden riskiä, johon liittyy sen tason nousu systeemisessä verenkierrossa, lisäävät:

• tulehdusprosessit loistautien aiheuttamassa maksassa (kissanmadon, echinococcuksen, fasciolan, leishmanian, skistosomien jne. aiheuttaman infektion yhteydessä);
• alkoholin väärinkäyttö;
• sappirakon tai maksan pahanlaatuiset kasvaimet sekä leukemia;
• perinnöllinen hemolyyttinen anemia, autoimmuuni hemolyyttinen anemia ja sirppisoluanemia;
• happo-emästasapainon rikkominen kehossa - metabolinen asidoosi;
• maksan syntetisoiman albumiinin määrän lasku veressä – hypoalbuminemia;
• hemolyyttinen verensiirtoreaktio;
• sepsis;
• hylkimisoireyhtymä maksansiirrossa.

Lapsilla tällaisia tekijöitä voivat olla: synnynnäinen hepatiitti B; synnynnäinen maksafibroosi; Carolin oireyhtymä tai sairaus (synnynnäinen intrahepaattisten sappitiehyiden lumenin laajentuminen); aineenvaihduntasairaudet; tehoton erytropoieesi ja luuytimen hyperplastisuus (esimerkiksi myelodysplastisessa oireyhtymässä).

Synnyssä

Hyperbilirubinemian kehittyminen perustuu bilirubiiniaineenvaihdunnan häiriintymiseen, ja tämän kliinisen tilan patogeneesi johtuu joko kyvyttömyydestä muuntaa punasolujen hajoamistuotetta kunnolla, tai ongelmista sen poistamisessa elimistöstä (sappitiehyiden tukkeutumisen tai maksasolujen vaurioitumisen vuoksi) tai punasolujen nopeutuneesta tuhoutumisesta (lisääntynyt hemolyysi).

Veren kokonaisbilirubiinia edustaa epäsuora (vapaa, sitoutumaton tai konjugoimaton) ja suora (sitoutunut tai konjugoitunut) bilirubiini. Ja riippuen siitä, kumpi näistä on epänormaalin korkea veressä, tätä kliinistä tilaa on erityyppisiä:

• epäsuora hyperbilirubinemia tai konjugoimaton hyperbilirubinemia (vapaan bilirubiinin pitoisuus yli 85%);
• suora hyperbilirubinemia tai konjugoitu hyperbilirubinemia.

Mikä on bilirubiinin konjugaatio? Aikuinen tuottaa keskimäärin 4 mg bilirubiinia painokiloa kohden. Maksasoluissa UDP-glukuronyylitransferaasientsyymin (uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasi tai UDPGT) vaikutuksesta fysiologisiin nesteisiin liukenematon, mutta rasvaliukoinen vapaa eli epäsuora bilirubiini sitoutuu eli konjugoituu (latinasta conjugatio - yhteys) glukuronihappoon (beeta-D-glukuronihappoon). Tätä prosessia kutsutaan glukuronidaatioksi eli glukuronikonjugaatioksi, jossa ei käy läpi pelkästään bilirubiinia: yhdistymällä tähän happoon (joka muodostaa liukoisia glukuronideja) elimistöstä poistuu sekä eksogeenisen että endogeenisen alkuperän haitallisia aineita sekä lääkeaineiden metaboliitteja.

Näin ollen vapaasta tilasta peräisin oleva bilirubiini siirtyy sitoutuneeseen muotoon: bilirubiinin konjugoitu muoto - veressä oleva suora bilirubiini (bilirubiinidiglukuronidi) on vesiliukoinen ja vähemmän myrkyllinen elimistölle. MRP2-proteiinin (monilääkeresistenssi) avulla se kuljetetaan maksasolujen plasmakalvojen läpi ja pääsee sappinesteen kapillaareihin. Täältä konjugoitu bilirubiini erittyy sapen kanssa ohutsuoleen, jossa merkityksetön osa siitä imeytyy takaisin maksaan, ja suurin osa suodattuu munuaisten kautta ja erittyy elimistöstä virtsaan. Osa konjugoimattomasta bilirubiinista sapen mukana pääsee suolistoon, jossa suoliston mikrobiston entsyymien vaikutuksesta se muuttuu sterkobiliiniksi (joka erittyy ulosteeseen) ja urobiliiniksi, joka poistuu virtsaan.

Gilbertin ja Crigler-Najjarin oireyhtymissä esiintyvän konjugoimattoman hyperbilirubinemian patogeneesi liittyy juuri bilirubiinin konjugaation rikkomiseen UDFGT-entsyymin puutteen vuoksi.

Hepatiitti, eri syistä johtuva maksatulehdus, intrahepaattinen ja ekstrahepaattinen sappirakon staas, yhteisen sappitiehyen tai sappitiehyiden ahtauma, konjugoidun bilirubiinin poisto-ongelmia, mikä johtaa konjugoituun (suoraan) hyperbilirubinemiaan. Lisäksi näissä patologioissa aktivoituu lysosomaalinen entsyymi beeta-glukuronidaasi, mikä johtaa bilirubiglukuronidien dekonjugaatioon ja vapaan bilirubiinin määrän nousuun veressä.

Dubin-Johnsonin ja Rotorin oireyhtymien kohonneiden bilirubiinipitoisuuksien patofysiologinen mekanismi selittyy myös elimistön bilirubiinin erittymiskyvyn heikkenemisellä, ja ajoittainen tai krooninen hyperbilirubinemia näissä poikkeavuuksissa olevilla potilailla on konjugoitu. Ja kaikki nämä oireyhtymät ovat perinnöllisiä tai synnynnäisiä hyperbilirubinemiaa.

Kaikissa oireyhtymissä, joissa on geneettisesti määrätty maksaentsyymin UDFGT-puutos ja mutaatiot kuljetusproteiinien geeneissä, kehittyy krooninen hyperbilirubinemia.

Samoissa oireyhtymissä esiintyvä konjugoimaton ei-hemolyyttinen hyperbilirubinemia määritellään toiminnalliseksi hyperbilirubinemiaksi tai hyvänlaatuiseksi hyperbilirubinemiaksi. Veren bilirubiinipitoisuuden nousuun liittyy kohtalainen transaminaasien ja alkalisen fosfataasin pitoisuuksien nousu kroonisen tai ohimenevän keltaisuuden kanssa ilman maksan rakenteellisia muutoksia ja toimintahäiriöitä, sekä ilman sappinesteen staasia ja lisääntynyttä punasolujen hajoamista.

Hemolyyttinen hyperbilirubinemia viittaa epäsuoraan hyperbilirubinemiaan, johon liittyy lisääntynyt bilirubiinin muodostuminen punasolujen kiihtyneen tai lisääntyneen hajoamisen aikana (mukaan lukien edellä mainittujen punasoluentsyymien - G6PD:n ja pyruvaattikinaasin - riittämättömän synteesin vuoksi). Kuten hemolyyttisen anemian tapauksissa, maksa ei yksinkertaisesti pysty selviytymään suuren bilirubiinimäärän glukuronikonjugaatiosta ja transformaatiosta, ja tämä johtaa konjugoimattoman bilirubiinin tason nousuun.

Oireet hyperbilirubinemia

Kohonnut veren bilirubiinipitoisuus (yli 2 mg/dl tai 34 μmol/litra) ilmenee keltataudina, jonka ensimmäisiä oireita ovat ihon, limakalvojen ja silmänvalkuaisten keltaisuus (konjugoimattoman bilirubiinin kertymisen vuoksi) sekä tumma virtsa, värjäytyneet ulosteet ja kutiseva iho. Kaikki tiedot julkaisussa - Keltataudin oireet.

Konjugoimaton hyperbilirubinemia ilmenee suprahepaattisena (hemolyyttisenä) keltaisuutena, kun taas konjugoidulle hyperbilirubinemialle on ominaista sekä maksan (parenkymaalisen) keltaisuuden esiintyminen, johon liittyy maksan vajaatoiminta, että subhepaattisen (mekaanisen) keltaisuuden esiintyminen, johon liittyy rasvaa ulosteessa (steatorrhea), vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu ja painon lasku.

Hyperbilirubinemian asteet määräytyvät veren seerumin kokonaisbilirubiinin huippupitoisuuden perusteella:

• ensimmäisessä vaiheessa kokonaisbilirubiinin taso on välillä 12-15 mg/dl;
• toisella asteella – 15–20 mg/dl;
• kolmannella asteella – 20–30 mg/dl;
• neljännellä asteella seerumin kokonaisbilirubiinin taso on ˃ 30 mg/dl.

Silmien kovakalvon keltaisuuden kliininen kuva on parasta arvioida, kun seerumin bilirubiinipitoisuus on >2,5–3 mg/dl.

Komplikaatiot ja seuraukset

Jotkut keltatautia sairastavat potilaat eivät koe pitkäaikaisia seurauksia ja toipuvat kokonaan; toisilla hyperbilirubinemia ja keltaisuuden ilmaantuminen voivat olla ensimmäinen merkki hengenvaarallisesta tilasta.

Komplikaation tyyppi ja seurausten vakavuus vaihtelevat keltaisuutta aiheuttaneen veren bilirubiinipitoisuuden nousun taustalla olevan syyn mukaan.

Mahdollisia komplikaatioita aikuisilla ovat: anemia, krooninen hepatiitti, elektrolyyttitasapainon häiriöt, verenvuoto, maksan toimintahäiriö ja munuaisten vajaatoiminta.

Raskauden aikaisen hyperbilirubinemian mahdollisiin komplikaatioihin asiantuntijat sisällyttävät ennenaikaisen synnytyksen; K-vitamiinin puutoksen, johon liittyy vakavan verenvuodon riski synnytyksen aikana veren hyytymisen vähenemisen vuoksi; sikiöajan ahdingon; mekoniumin pääsyn lapsiveteen; vastasyntyneen hengitysvaikeudet.

Vastasyntyneillä vakavin komplikaatio on aivojen toiminnan heikkeneminen. Konjugoimaton bilirubiini on neurotoksinen, ja kun sen pitoisuus systeemisessä verenkierrossa nousee merkittävästi (˃ 20–25 mg/dl), se tunkeutuu veri-aivoesteen läpi aivoihin ja kertyy aivojen tyvi- ja subkortikaalisiin tumakkeisiin aiheuttaen vaurioita keskushermostolle. Vastasyntyneillä tätä komplikaatiota kutsutaan ydinkeltataudeiksi, ja useimmat eloonjääneet kokevat CP-vamman sekä kuulo- ja näköheikkenemisen.

Diagnostiikka hyperbilirubinemia

Hyperbilirubinemian diagnoosiin kuuluvat anamneesi (mukaan lukien sukututkimus) ja fyysinen tutkimus sekä laboratoriokokeet: verikokeet (yleinen, hemoglobiini- ja albumiinitasot, veren kokonaisbilirubiini); verikokeet maksan toimintakokeita varten (pääasiallisten maksaentsyymien aktiivisuuden määrittäminen), alkalinen fosfataasi, UDP-glukuronyylitransferaasi (UDP-glukuronyylitransferaasi), hepatiittivirusantigeenit, alfa-1-antitrypsiini, Coombsin antiglobuliinitestit.

Käytetään instrumentaalista diagnostiikkaa: maksan ja sappitiehyiden röntgenkuvaus, koleskintigrafia, ultraäänikolekystografia, radioisotooppimaksabiliaarinen skintigrafia, vatsaontelon ultraääni (TT tai MRI).

Differentiaalinen diagnoosi

Hyperbilirubinemian erotusdiagnoosiin tulisi sisältyä synnynnäiset ja hankitut bilirubiiniaineenvaihdunnan häiriöt, sen intrahepaattiset ja ekstrahepaattiset syyt, hemoglobinuria ja muut hemoglobinopatiat, lääkkeiden aiheuttama keltaisuus jne.

Lisätietoja on kohdassa – Keltataudin diagnosointi

Hoito hyperbilirubinemia

Aikuisilla hyperbilirubinemia itsessään ei vaadi hoitoa, ja sen ilmenemismuotona oleva keltatauti hoidetaan. Ja keltataudin hoito riippuu pitkälti taustalla olevasta syystä.

Virushepatiittiin käytetään antiviraalisia ja immunomodulatorisia lääkkeitä (Pegintron, Ribavirin jne.), Ademetioniinia tai Heptralia; rasvamaksaan - Hepa-Merziä; loismaksaan - loislääkkeitä ( Mebendatsoli jne.); sappirakkikirroosiin - Hepalex, Essentiale Forte N, Silymariini jne.

Sappitaudin tapauksessa kolestaasia hoidetaankolereettisten lääkkeiden määräämisellä.

Fenobarbitaalia voidaan käyttää lasten veren epäsuoran bilirubiinin vähentämiseen (kahdesti päivässä viikon ajan, 1,5–2,0 mg/kg). Päävaikutuksensa (kouristuksia estävä, rauhoittava ja hypnoottinen) lisäksi tämä lääke voi stimuloida maksan mikrosomaalista entsyymijärjestelmää, indusoida maksaentsyymejä ja kiihdyttää bilirubiinin glukuronikonjugaatiota.

Myös vastasyntyneen keltaisuuden hoidossa, joka kestää enintään viisi päivää (kokonaisvuorokausiannos 10 mg/kg), voidaan käyttää Zixorinia, maksan suojaavaa ainetta, joka aktivoi glukuronikonjugaation maksassa. Sen sivuvaikutuksiin kuuluu pahoinvointi.

Vaikeissa tapauksissa immunoglobuliinia annetaan laskimoon, suoritetaan plasmafereesi ja/tai verenvaihto.

Hyperbilirubinemian valohoito on vastasyntyneen keltaisuuden fysioterapeuttinen hoitomuoto, jossa käytetään sinistä valoa, jonka aallonpituus on 450–470 nm. Kun ihoa säteilytetään, ihonalaisessa kerroksessa oleva konjugoimaton bilirubiini absorboi valoaaltoja, mikä johtaa sen fotohapettumiseen vesiliukoisen isomeerin muodostuessa, joka pääsee verenkiertoon ja erittyy sappeen ja virtsaan.

Punasolujen hemolyysistä johtuvan anemian yhteydessä voidaan tarvita verensiirtoa. Kirurgista hoitoa voidaan tarvita sappitiehyiden kivien poistamiseksi, niiden laajentamiseksi, yhteisen sappitiehyen tai haiman kystan poistamiseksi sekä sappinesteen virtausta estävien kasvainten poistamiseksi.

Suositellaan myös ruokavaliota korkean bilirubiinin hoitoon

Ennaltaehkäisy

Onko mahdollista ehkäistä hyperbilirubinemiaa ja keltaisuutta aikuisilla? Rokotus voi auttaa ehkäisemään hepatiitti A:ta ja B:tä. Sappikivien muodostumisen estämiseksi sappirakossa on välttämätöntä normalisoida veren kolesterolitaso ja laihtua, välttää rasvaisia ja paistettuja ruokia sekä liikkua enemmän. Jos et käytä alkoholia väärin, ei ole uhkaa sairastua alkoholiperäiseen hepatiittiin tai alkoholiperäiseen maksasairauteen.

Lisäksi lääkkeitä tulee ottaa lääkärin määräämällä tavalla ja vain ohjeiden mukaisesti mahdollisten maksavaurioiden välttämiseksi.

Noudattamalla hygieniasääntöjä on helpompi välttää maksaan vaikuttavia loistauteja.

Ja estääkseen hyperbilirubinemian ja keltaisuuden vastasyntyneillä, joilla on negatiivinen Rh-tekijä, äiti läpikäy Rh-isoimmunisaation tiettyinä aikoina anti-Rhesus-immunoglobuliinin käyttöönoton myötä.

Ennuste

Hyperbilirubinemiaa ja keltaisuutta sairastavien potilaiden ennuste riippuu veren bilirubiinipitoisuuden nousun taustalla olevasta syystä: jos syy voidaan poistaa, ennuste on suotuisa. Mutta tilan vakavuudella, komplikaatioiden kehittymisellä ja muiden sairauksien esiintymisellä voi olla ratkaiseva rooli yksilöllisen ennusteen määrittämisessä.

Imetysoireyhtymän (Lucy-Driscollin oireyhtymä) ennuste on suotuisa, koska keltaisuus häviää itsestään lapsen ollessa 2,5–3 kuukauden ikäinen.

Vastasyntyneen fysiologisessa keltaisuudessa vauvat myös toipuvat, vaikka noin 10 prosentilla imeväisistä on jatkuvasti korkea bilirubiinitaso, mikä voi johtaa vakaviin komplikaatioihin.